利奈唑胺加贝达喹啉和 Pretomanid 的各种剂量和治疗持续时间在患有肺结核、广泛耐药结核病、广泛耐药结核病前或无反应/不耐受耐多药结核病的参与者中的安全性和有效性 (ZeNix) (ZeNix)
一项评估利奈唑胺加贝达喹啉和普托马尼不同剂量和治疗持续时间在患有广泛耐药结核病 (XDR-TB)、Pre-XDR-TB 或治疗不耐受或无反应的耐多药结核病 (MDR-TB)
研究概览
地位
详细说明
在四个平行治疗组中进行的 3 期、多中心、部分盲法、随机临床试验。 Bedaquiline 和 pretomanid 治疗不会失明。 利奈唑胺治疗剂量和持续时间将是双盲的。
参与者将有长达 14 天的筛选期，并将随机接受 4 个积极治疗组之一。 参与者将以 1:1:1:1 的比例随机分配到四种方案中的一种，使用交互式语音和网络响应系统 (IXRS)，该系统将利用随机化系统，使用带有随机元素的分层将参与者平均分配到按 HIV 状态和结核病类型分类。
每个参与者将接受 26 周的治疗。 如果参与者在第 16 周和第 26 周治疗访视之间的第 16 周痰液样本培养呈阳性，并且他们的临床状况表明他们可能有持续的结核感染，研究者可能会考虑将当前治疗延长至 39 周。 如果第 16 周和第 26 周之间的培养结果被污染、缺失或被认为是没有临床意义的孤立阳性，则应使用可用的培养结果来做出此决定。 所有关于延长治疗的决定都应在实施前与申办者医学监督员协商并获得批准。
参与者将在治疗结束后接受为期 78 周的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Tbilisi、乔治亚州、0101
- National Center for Tuberculosis and Lung Diseases
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Moscow、俄罗斯联邦
- National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases
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Moscow、俄罗斯联邦、107014
- Moscow City Research and Practice Tuberculosis Treatment Centre
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Moscow、俄罗斯联邦、107564
- Central TB Research Institute of the Federal Agency of Scientific Organizations Moscow
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Saint Petersburg、俄罗斯联邦、191036
- FSBI "Saint-Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology"
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Yekaterinburg、俄罗斯联邦、620039
- Ural Research Institute of Phthisiopulmonology
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Durban、南非、4015
- King DinuZulu Hospital Complex
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Johannesburg、南非、2131
- Clinical HIV Research Unit (CHRU) Sizwe Tropical Diseases Hospital
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Eastern Cape
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Port Elizabeth、Eastern Cape、南非
- Empilweni TB Hospital
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North - West
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Klerksdorp、North - West、南非、2574
- Tshepong Hospital
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Chisinau、摩尔多瓦共和国、2025
- Institute of Phthisiopneumology Chiril Draganiuc
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
参与者必须在筛选期间满足以下所有入选标准才能被随机分配。
- 在所有与试验相关的程序之前提供书面知情同意书（包括根据适用的监管机构或伦理委员会被视为未成年人的参与者所需的任何额外同意书）。
- 愿意并有能力参加预定的后续访问并接受研究评估。
- HIV 检测（如果在筛查前 1 个月内进行了 HIV 检测，只要可以提供记录的结果 [ELISA 和/或 Western Blot 和/或电化学发光]，就不应重复检测。 如果 HIV 状态被确认为已知阳性，并且可以使用 ELISA 和/或蛋白质印迹和/或电化学发光文件证明存在 HIV 感染，则无需重复进行 HIV 检测。
男女不限，14岁以上。 （男性或女性，在摩尔多瓦或俄罗斯年满 18 岁）。
疾病特点：
患有以下肺结核疾病之一的参与者：
一种。 XDR-TB with i. 筛查前 3 个月内收集的痰标本的培养阳性或分子检测阳性（针对 MTB），或根据筛查前 3 个月内或筛查时的分子检测证实痰中存在 MTB，并且： ii. 在当前结核病诊断/疾病过程中，在筛查期之前或期间的任何时间记录对利福霉素、氟喹诺酮类和注射剂的耐药性（可能对异烟肼敏感或耐药）；
b.带有 i. 的前 XDR-TB。 筛查前 3 个月内收集的痰标本的培养阳性或分子检测阳性（针对 MTB），或筛查前 3 个月内或筛查时基于痰的分子检测证实的 MTB 以及；二. 在筛选期之前或筛选期间的任何时间（可能对异烟肼敏感或耐药），在当前结核病诊断/病程期间记录了对利福霉素和氟喹诺酮类药物或注射剂的耐药性；
C。耐多药结核病与我。筛选前 3 个月内采集的痰标本培养阳性或分子检测阳性（针对 MTB），或筛选前 3 个月内或筛选时根据分子检测证实痰中存在 MTB；以及；二. 在筛选期之前或筛选期间的任何时间（可能对异烟肼敏感或耐药），在当前 TB 诊断/病程期间记录了对利福霉素和氟喹诺酮类药物或注射剂的耐药性；三. 研究者认为在入组前 6 个月或更长时间对最佳可用方案的治疗无反应，并且研究者将坚持研究方案。
d.耐多药结核病与我。筛选前 3 个月内收集的痰标本培养阳性或分子检测阳性（针对 MTB），或根据筛选前 3 个月内或筛选时的分子检测证实痰中存在 MTB，并且： ii. 在筛选期之前或期间的任何时间，在当前 TB 诊断/疾病过程中记录了对利福霉素的耐药性（可能对异烟肼敏感或耐药）；三. 由于对以下方面有记录的不耐受而无法继续二线药物治疗的患者：
- PAS、乙硫异烟胺、氨基糖苷类或氟喹诺酮类或；
- 研究者认为，以上未列出的当前治疗使参与者有资格参加研究。
在筛选前或筛选时 6 个月内进行的胸部 X 光检查，由调查员或指定人员在当地获取并阅读，调查员认为结果与肺结核一致。
避孕：
- 具有非生育潜力或使用有效的节育方法，定义如下：
非生育潜力：
- 参与者 - 不是异性恋活跃者或实行性禁欲；要么
- 女性参与者或男性参与者的女性/性伴侣-双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术和/或子宫切除术或绝经后至少连续12个月没有月经；要么
- 男性参与者或女性参与者的男性/性伴侣 - 输精管切除术或在筛选前至少三个月进行过双侧睾丸切除术。
有效的避孕方法：
- 双屏障方法包括：男用避孕套、隔膜、宫颈帽或女用避孕套；要么
- 女性参与者：女性参与者采用屏障法联合激素类避孕药或宫内节育器；
- 男性参与者的女性性伴侣：双屏障避孕法或基于激素的避孕药或女性伴侣的宫内节育器。
并且愿意在整个治疗过程中以及最后一剂研究药物治疗后的 6 个月（女性参与者）和 12 周（男性参与者）内继续采用节育方法。
排除标准：
筛选期间符合以下任一条件的参赛者将被排除在外：
病史和并发情况
- 研究者认为的任何情况（即不稳定的疾病，如不受控制的糖尿病或心肌病、需要延长治疗的肺外结核、可能影响通过协议指定的随访期生存的癌症），参与试验将损害参与者的健康或防止、限制或混淆协议指定的评估。
- 调查员认为滥用酒精或非法药物会损害参与者的安全或遵守所有协议规定的限制、访问和评估的能力。
- 根据研究者的判断，患者预计存活时间不会超过 6 个月。
- 筛选时 Karnofsky 评分 < 60。
- 对任何试验研究药品或相关物质过敏或已知过敏史。
- 体重指数 (BMI) < 17 公斤/平方米
- 具有历史 DST 或 MIC 结果的 TB 感染结果表明可能对 pretomanid、delamanid、利奈唑胺或贝达喹啉具有耐药性。必须咨询赞助商医疗监控员以帮助解释任何可用的历史结果。
- 在评估其肺部疾病后预计需要外科手术的参与者。
- 在筛选前 8 周内参加过其他临床研究并服用研究药物，或目前正在参加一项包括药物治疗的研究。 参与观察性研究或处于包括药物治疗的试验随访期的参与者可能会被考虑纳入。
筛选时具有以下任何一项的参与者：
- ECG 上的 QTcF 间期 >500 毫秒。 QTcF > 450 的参与者必须在入组前与赞助商医疗监督员讨论并获得其批准。 （根据筛查中心心电图完成的测量和读数。）
- 心脏衰竭
- 先天性 QT 间期延长的个人或家族史
- 甲状腺功能减退症的病史或已知的、未经治疗的、持续的甲状腺功能减退症
- 有或持续性心动过缓的病史
- 尖端扭转型室性心动过速的历史
（仅限俄罗斯）具有以下任何情况且禁忌使用利奈唑胺的参与者：
- 甲状腺毒症病史
- 有不受控制的高血压病史
- 嗜铬细胞瘤病史
- 类癌综合征病史
- 双相情感障碍史
- 分裂情感障碍史
- 在筛选时妊娠试验呈阳性或已知在研究期间或停止治疗后 6 个月内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性。 计划在研究期间或停止治疗后 6 个月内怀孕的男性。
- 根据 DMID，3 级或 4 级周围神经病变。 或者，根据研究者的意见，患有 1 级或 2 级神经病变的参与者可能会在研究过程中进展/恶化。
（仅限俄罗斯）患有乳糖不耐症、乳糖酶缺乏和/或葡萄糖-半乳糖吸收不良的参与者。
先前和伴随治疗
- 已知（在筛选期间）未来伴随（在治疗期间）使用第 5.3 节中提到的任何禁止和/或避免的药物。
- 随机分组后 2 周内曾使用过单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)。
- 如果研究者预见到与利奈唑胺联合使用时存在 5-羟色胺综合征的潜在风险，则在随机分组后 3 天内曾使用过 5-羟色胺能抗抑郁药。
- 在首次服用 IMP 之前接受超过 2 周的贝达喹啉、利奈唑胺或地拉马尼的参与者。
- 新诊断出结核病和 HIV 的参与者，需要在参与者接受至少 2 周的抗结核治疗之前开始适当的 HIV 治疗。
计划继续使用齐多夫定、司他夫定或去羟肌苷的 HIV 感染参与者。 不应使用抗逆转录病毒疗法 (ART) 加强剂考比司他。
诊断和实验室异常
根据增强的微生物学和传染病科 (DMID) 成人毒性表（2007 年 11 月）的定义，在筛选时具有以下任何毒性的参与者（实验室可能在筛选期间重复）：
- 病毒载量 >1000 拷贝/mL（除非新诊断出 HIV 且尚未接受 ART，否则有资格参与）；
- CD4+ 计数 < 100 个细胞/µL（HIV 阳性参与者）；
- 血清钾低于实验室正常值下限；
- 血红蛋白 < 9.0 g/dL 或 90g/L；
- 血小板
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1500/ mm3 或 < 1.5 x 10^9/L；
天冬氨酸转氨酶 (AST)
- 3 级或更高级别（> 3.0 x ULN）被排除在外；
- 介于 1.5 x ULN 和 3 x ULN 之间的结果必须与赞助商医疗监督员讨论并获得批准
谷丙转氨酶
- 3 级或更高级别（> 3.0 x ULN）被排除在外；
- 介于 1.5 x ULN 和 3 x ULN 之间的结果必须与申办方医疗监督员讨论并获得其批准；
总胆红素
- 大于 1.5 x ULN 被排除在外；
- 1-1.5 x ULN 必须与申办者医疗监督员讨论并获得批准
直接胆红素
• 大于 ULN 被排除
- 血清肌酐水平大于正常上限的 1.5 倍
- 白蛋白
必须满足所有纳入和排除标准。 如果没有单个变量/值超出可接受的范围，但当多个值接近极限和/或每当研究者有理由怀疑可能存在健康问题（结核病除外）时，登记应仅在与赞助商医疗监督员讨论案例后考虑。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1200mg L x 26 周 + Pa + B
2 片利奈唑胺 600 毫克活性药片，每天一次，持续 26 周，加上 1 片安慰剂利奈唑胺 300 毫克半片，每天一次，持续 26 周以上；贝达喹啉 200 毫克，每天一次，持续 8 周，然后 100 毫克，每天一次，持续 18 周以上； pretomanid 200 mg，每日一次，持续 26 周
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200毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
其他名称：
100毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
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实验性的：1200 毫克长 x 9 周 + Pa + B
2 片利奈唑胺 600 mg 活性药片，每日一次，持续 9 周；1 片安慰剂利奈唑胺 300 mg 半片，每日一次，持续 9 周（第 1-9 周）； 2 片安慰剂利奈唑胺 600 毫克片剂，每天一次，持续 17 周，1 片安慰剂利奈唑胺 300 毫克半片，每天一次，持续 17 周（第 10-26 周）；贝达喹啉 200 毫克，每天一次，持续 8 周，然后 100 毫克，每天一次，持续 18 周以上； pretomanid 200 mg，每日一次，持续 26 周
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200毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
其他名称：
100毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
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实验性的：600 毫克长 x 26 周 + Pa + B
1 片利奈唑胺 600 mg 活性药片，每日一次，持续 26 周；1 片安慰剂利奈唑胺 600 mg 片剂，每日一次，持续 26 周；1 片安慰剂利奈唑胺 300 mg 半片，每日一次，持续 26 周以上；贝达喹啉 200 毫克，每天一次，持续 8 周，然后 100 毫克，每天一次，持续 18 周以上； pretomanid 200 mg，每日一次，持续 26 周
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200毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
其他名称：
100毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
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实验性的：600 毫克长 x 9 周 + Pa + B
1 片利奈唑胺 600 mg 活性药片，每日一次，持续 8 周；1 片安慰剂利奈唑胺 600 mg 半片，每日一次，持续 9 周；1 片安慰剂利奈唑胺 300 mg 半片，每日一次，持续 9 周（第 1-9 周）； 2 片安慰剂利奈唑胺 600 毫克片剂，每天一次，持续 17 周，1 片安慰剂利奈唑胺 300 毫克半片，每天一次，持续 17 周（第 10-26 周）；贝达喹啉 200 毫克，每天一次，持续 8 周，然后 100 毫克，每天一次，持续 18 周以上； pretomanid 200 mg，每日一次，持续 26 周
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200毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
其他名称：
100毫克片剂
其他名称：
刻痕 600 毫克片剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗结束后 26 周内随访期间细菌学失败或复发或临床失败（不利）的发生率
大体时间：26周
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不利状态：
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26周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗结束后 78 周内随访期间细菌学失败或复发或临床失败（不利）的发生率。
大体时间：78周
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不利状态：
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78周
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治疗期间痰培养转阴性的时间
大体时间：26周
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培养物转化是一个诊断标准，表明从感染结核病的患者身上采集的样本不能再产生结核细胞培养物。 笔记：
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26周
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基线阳性者在治疗结束时痰培养转为阴性状态
大体时间：治疗结束，26 周
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培养物转化是一个诊断标准，表明从感染结核病的患者身上采集的样本不能再产生结核细胞培养物。
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治疗结束，26 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Francesca Conradie、Isango Lethemba TB Research Unit
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- ZeNix (B-Pa-L) NC-007
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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