Sicurezza ed efficacia di varie dosi e durate del trattamento di linezolid più bedaquilina e pretomanid nei partecipanti con tubercolosi polmonare, XDR-TB, pre-XDR-TB o MDR-TB non responsiva/intollerante (ZeNix) (ZeNix)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione durante il periodo di screening per essere randomizzati.

1. Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio (incluso qualsiasi consenso aggiuntivo richiesto per i partecipanti considerati minori dall'autorità di regolamentazione applicabile o dal comitato etico).
2. Disponibilità e capacità di partecipare a visite di follow-up programmate e sottoporsi a valutazioni di studio.
3. Test HIV (se è stato eseguito un test HIV entro 1 mese prima dello screening, non deve essere ripetuto a condizione che sia possibile fornire un risultato documentato [ELISA e/o Western Blot e/o elettrochemiluminescenza]. Se lo stato dell'HIV è un positivo noto confermato, non è necessario ripetere il test HIV se è disponibile la documentazione ELISA e/o Western Blot e/o Electro-Chemiluminescence della presenza di infezione da HIV.

4. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 14 anni. (Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni in Moldavia o Russia).

   Caratteristiche della malattia:

5. Partecipanti con una delle seguenti condizioni di tubercolosi polmonare:

   un. XDR-TB con i. Una coltura positiva documentata o un test molecolare positivo (per MTB) da un campione di espettorato raccolto entro 3 mesi prima dello screening o MTB confermato nell'espettorato sulla base del test molecolare entro 3 mesi prima o durante lo screening e: ii. resistenza documentata alle rifamicine, un fluorochinolone E un iniettabile durante l'attuale decorso della diagnosi/malattia della tubercolosi in qualsiasi momento prima o durante il periodo di screening (può essere sensibile o resistente all'isoniazide);

   b. Pre-XDR-TB con i. Una coltura positiva documentata o un test molecolare positivo (per MTB) da un campione di espettorato raccolto entro 3 mesi prima dello screening o MTB confermato nel test molecolare basato sull'espettorato entro 3 mesi prima o durante lo screening e; ii. resistenza documentata alle rifamicine e a un fluorochinolone OPPURE un iniettabile durante l'attuale decorso della diagnosi/malattia della tubercolosi in qualsiasi momento prima o durante il periodo di screening (può essere sensibile o resistente all'isoniazide);

   c. MDR-TB con i. documentato da coltura positiva o da un test molecolare positivo (per MTB) da un campione di espettorato raccolto entro 3 mesi prima dello screening o MTB confermato nell'espettorato sulla base di un test molecolare entro 3 mesi prima o durante lo screening e; ii. resistenza documentata alle rifamicine e a un fluorochinolone OPPURE un iniettabile durante l'attuale decorso della diagnosi/malattia della tubercolosi in qualsiasi momento prima o durante il periodo di screening (può essere sensibile o resistente all'isoniazide) e; iii. con documentata mancata risposta al trattamento con il miglior regime disponibile per 6 mesi o più prima dell'arruolamento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono stati aderenti al trattamento e aderiranno al regime dello studio.

   d. MDR-TB con i. documentato da coltura positiva o da un test molecolare positivo (per MTB) da un campione di espettorato raccolto entro 3 mesi prima dello screening o MTB confermato nell'espettorato sulla base di un test molecolare entro 3 mesi prima o durante lo screening e: ii. resistenza documentata alle rifamicine durante l'attuale decorso della diagnosi/malattia di tubercolosi in qualsiasi momento prima o durante il periodo di screening (può essere sensibile o resistente all'isoniazide) e; iii. che non sono in grado di continuare il regime farmacologico di seconda linea a causa di una documentata intolleranza a:

   1. PAS, etionamide, aminoglicosidi o fluorochinoloni o;
   2. Trattamento attuale non elencato sopra che rende il partecipante idoneo per lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.

6. Radiografia del torace entro 6 mesi prima o durante lo screening, ottenuta e letta localmente dallo sperimentatore o designato con risultati coerenti con la tubercolosi polmonare secondo l'opinione dello sperimentatore.

   Contraccezione:

7. Essere in età non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite, come definito di seguito:

Potenziale non fertile:

1. Partecipante - non eterosessuale attivo o pratica l'astinenza sessuale; o
2. Partner femminile / sessuale del partecipante di sesso femminile o del partecipante di sesso maschile - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e / o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; o
3. Partner maschio / sessuale del partecipante maschio o femmina - vasectomizzato o ha subito un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening.

Metodi contraccettivi efficaci:

1. Metodo a doppia barriera che può includere: preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile; o
2. Partecipante di sesso femminile: metodo di barriera combinato con contraccettivi a base di ormoni o un dispositivo intrauterino per il partecipante di sesso femminile;
3. Partner sessuale femminile del partecipante maschio: metodo della doppia barriera o contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il partner femminile.

E sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite durante il trattamento e per 6 mesi (partecipanti di sesso femminile) e 12 settimane (partecipanti di sesso maschile) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi dalla partecipazione se soddisfano uno dei seguenti criteri durante il periodo di screening:

Storia medica e condizioni concomitanti

1. Qualsiasi condizione secondo l'opinione dello sperimentatore (vale a dire una malattia instabile come diabete non controllato o cardiomiopatia, tubercolosi extrapolmonare che richiede un trattamento prolungato, cancro che potrebbe influire sulla sopravvivenza durante il periodo di follow-up specificato dal protocollo), in cui la partecipazione allo studio comprometterebbe il benessere del partecipante o prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
2. Abuso di alcol o droghe illegali che, secondo l'opinione dell'investigatore, comprometterebbero la sicurezza o la capacità dei partecipanti di seguire tutte le restrizioni, le visite e le valutazioni specificate dal protocollo.
3. A giudizio dello sperimentatore, non si prevede che il paziente sopravviva per più di 6 mesi.
4. Punteggio di Karnofsky <60 allo screening.
5. Storia di allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei medicinali sperimentali sperimentali o sostanze correlate.
6. Indice di massa corporea (BMI) < 17 kg/m2
7. Infezione da tubercolosi con risultati storici di DST o MIC con valori che suggeriscono una probabile resistenza a pretomanid, delamanid, linezolid o bedaquilina.; lo Sponsor Medical Monitor deve essere consultato per aiutare a interpretare qualsiasi risultato storico disponibile.
8. - Partecipanti che, dopo la valutazione della loro malattia polmonare, dovrebbero richiedere una procedura chirurgica.
9. Aver partecipato ad altri studi clinici con somministrazione di agenti sperimentali entro 8 settimane prima dello screening o attualmente arruolato in uno studio sperimentale che include il trattamento con agenti medicinali. I partecipanti che stanno partecipando a studi osservazionali o che sono in un periodo di follow-up di uno studio che includeva la terapia farmacologica possono essere presi in considerazione per l'inclusione.

10. Partecipanti con una delle seguenti caratteristiche allo Screening:

    • Intervallo QTcF all'ECG >500 msec. I partecipanti con QTcF > 450 devono essere discussi e approvati dallo Sponsor Medical Monitor prima dell'arruolamento. (Per misurazioni e letture effettuate dallo screening dell'ECG centrale.)
    • Insufficienza cardiaca
    • Una storia personale o familiare di prolungamento QT congenito
    • Una storia di ipotiroidismo noto, non trattato, in corso
    • Una storia di o bradiaritmia in corso
    • Una storia di Torsade de Pointe

11. (Solo Russia) Partecipanti con una delle seguenti condizioni in cui l'uso di linezolid è controindicato:

    • Una storia di tireotossicosi
    • Una storia di ipertensione arteriosa incontrollata
    • Una storia di feocromocitoma
    • Una storia di sindrome carcinoide
    • Una storia di disturbo bipolare
    • Una storia di disturbo schizoaffettivo
12. - Donne che hanno un test di gravidanza positivo allo Screening o che sono già note per essere incinte, che allattano o che stanno pianificando di concepire un bambino durante lo studio o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento. - Maschi che intendono concepire un bambino durante lo studio o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
13. Una neuropatia periferica di Grado 3 o 4, secondo DMID. Oppure, partecipanti con una neuropatia di grado 1 o 2 che potrebbe progredire/peggiorare nel corso dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.

14. (Solo Russia) Partecipanti con intolleranza al lattosio, deficit di lattasi e/o malassorbimento di glucosio-galattosio.

    Terapia precedente e concomitante

15. Requisito noto (durante lo screening) per il futuro Uso concomitante (durante il trattamento) di qualsiasi farmaco proibito e/o evitato indicato nella sezione 5.3.
16. Precedente uso di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) entro 2 settimane dalla randomizzazione.
17. Precedente uso di antidepressivi serotoninergici entro 3 giorni dalla randomizzazione se lo sperimentatore prevede potenziali rischi per la sindrome serotoninergica quando combinato con linezolid.
18. - Partecipanti che hanno ricevuto più di 2 settimane di bedaquilina, linezolid o delamanid prima della prima dose di IMP.
19. - Partecipanti con tubercolosi e HIV di nuova diagnosi che richiedono l'inizio di un'appropriata terapia per l'HIV prima che il partecipante abbia ricevuto almeno 2 settimane di un regime anti-tubercolosi.

20. Partecipanti con infezione da HIV con uso continuato pianificato di zidovudina, stavudina o didanosina. Il richiamo della terapia antiretrovirale (ART) cobicistat non deve essere utilizzato.

    Anomalie diagnostiche e di laboratorio

21. Partecipanti con una qualsiasi delle seguenti tossicità allo screening (i laboratori possono essere ripetuti durante il periodo di screening) come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):

    1. Carica virale > 1000 copie/mL (a meno che l'HIV non sia stato diagnosticato di recente e non sia ancora in terapia antiretrovirale che altrimenti si qualificherebbe per la partecipazione);
    2. Conta CD4+ < 100 cellule/µL (partecipanti HIV positivi);
    3. Potassio sierico inferiore al limite inferiore della norma per il laboratorio;
    4. Emoglobina < 9,0 g/dL o 90 g/L;
    5. Piastrine
    6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500/mm3 o < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartato aminotransferasi (AST)

       • Grado 3 o superiore (> 3,0 x ULN) da escludere;
       • I risultati tra 1,5 x ULN e 3 x ULN devono essere discussi e approvati dallo Sponsor Medical Monitor

    8. Alanina aminotransferasi

       • Grado 3 o superiore (> 3,0 x ULN) da escludere;
       • I risultati compresi tra 1,5 x ULN e 3 x ULN devono essere discussi e approvati dal monitor medico dello Sponsor;

    9. Bilirubina totale

       • maggiore di 1,5 x ULN da escludere;
       • 1-1,5 x ULN deve essere discusso e approvato dallo Sponsor Medical Monitor

    10. Bilirubina diretta

        • Superiore a ULN da escludere

    11. Livello di creatinina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma
    12. Albumina

Tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione devono essere soddisfatti. Se nessuna singola variabile/valore è al di fuori degli intervalli di accettabilità, ma quando più valori sono vicini ai limiti e/o ogni volta che lo sperimentatore ha motivo di sospettare che potrebbe esserci un problema di salute (diverso dalla tubercolosi), l'arruolamento dovrebbe essere preso in considerazione dopo aver discusso il caso con il monitor medico dello sponsor.