Bezpieczeństwo i skuteczność różnych dawek i czasu trwania leczenia linezolidem plus bedakiliną i pretomanidem u uczestników z gruźlicą płuc, XDR-TB, pre-XDR-TB lub niereagującą/nietolerującą MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełnić wszystkie poniższe kryteria włączenia podczas okresu przesiewowego, aby zostać zrandomizowani.

1. Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem (w tym wszelką dodatkową zgodą wymaganą od uczestników uznanych za nieletnich zgodnie z odpowiednim organem regulacyjnym lub komisją etyczną).
2. Gotowość i zdolność do uczestniczenia w zaplanowanych wizytach kontrolnych i poddawania się ocenom badań.
3. Test na obecność wirusa HIV (jeśli test na obecność wirusa HIV został wykonany w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym, nie należy go powtarzać, dopóki można przedstawić udokumentowany wynik [ELISA i/lub Western Blot i/lub elektro-chemiluminescencja]. Jeśli status HIV jest potwierdzony i znany jako pozytywny, powtórne badanie na obecność wirusa HIV nie jest potrzebne, jeśli dostępna jest dokumentacja ELISA i/lub Western Blot i/lub elektrochemiluminescencyjna obecność zakażenia HIV.

4. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 14 lat lub więcej. (Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat w Mołdawii lub Rosji).

   Charakterystyka choroby:

5. Uczestnicy z jednym z następujących stanów gruźlicy płuc:

   a. XDR-TB z i. Udokumentowany pozytywny wynik hodowli lub dodatni wynik testu molekularnego (dla MTB) z próbki plwociny pobranej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub MTB potwierdzone w plwocinie na podstawie badania molekularnego w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego oraz: ii. udokumentowana oporność na ryfamycyny, fluorochinolony ORAZ preparaty do wstrzykiwań podczas aktualnej diagnozy gruźlicy/przebiegu choroby w dowolnym czasie przed okresem przesiewowym lub w trakcie okresu przesiewowego (może być wrażliwa lub oporna na izoniazyd);

   b. Pre-XDR-TB z i. Udokumentowany pozytywny wynik hodowli lub dodatni wynik testu molekularnego (dla MTB) z próbki plwociny pobranej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub MTB potwierdzone w teście molekularnym opartym na plwocinie w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego oraz; II. udokumentowana oporność na ryfamycyny i fluorochinolony LUB preparat we wstrzyknięciach podczas aktualnej diagnozy gruźlicy/przebiegu choroby w dowolnym momencie przed lub w okresie badań przesiewowych (może być wrażliwa lub oporna na izoniazyd);

   c. MDR-TB z i. udokumentowane pozytywnym wynikiem hodowli lub dodatnim wynikiem testu molekularnego (dla MTB) z próbki plwociny pobranej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub MTB potwierdzonej w plwocinie na podstawie badania molekularnego w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego oraz; II. udokumentowana oporność na ryfamycyny i fluorochinolony LUB preparat we wstrzyknięciach podczas aktualnej diagnozy gruźlicy/przebiegu choroby w dowolnym momencie przed lub w trakcie okresu przesiewowego (może być wrażliwa lub oporna na izoniazyd) oraz; iii. z udokumentowanym brakiem odpowiedzi na leczenie najlepszym dostępnym schematem przez 6 miesięcy lub dłużej przed włączeniem, którzy w opinii badacza stosowali się do leczenia i będą przestrzegać schematu badania.

   d. MDR-TB z i. udokumentowane dodatnim wynikiem hodowli lub dodatnim wynikiem testu molekularnego (dla MTB) z próbki plwociny pobranej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub MTB potwierdzonej w plwocinie na podstawie badania molekularnego w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego oraz: ii. udokumentowana oporność na ryfamycyny podczas aktualnej diagnozy/przebiegu gruźlicy w jakimkolwiek czasie przed lub w trakcie okresu przesiewowego (może być wrażliwa lub oporna na izoniazyd) oraz; iii. którzy nie są w stanie kontynuować leczenia drugiego rzutu z powodu udokumentowanej nietolerancji:

   1. PAS, etionamid, aminoglikozydy lub fluorochinolony lub;
   2. Obecne leczenie niewymienione powyżej, które kwalifikuje uczestnika do badania w opinii badacza.

6. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej wykonane w ciągu 6 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego, wykonane i odczytane lokalnie przez badacza lub osobę wyznaczoną, z wynikami zgodnymi z gruźlicą płuc w opinii badacza.

   Zapobieganie ciąży:

7. Być w wieku rozrodczym lub stosować skuteczne metody kontroli urodzeń, zgodnie z poniższą definicją:

Potencjał nieposiadający potomstwa:

1. Uczestnik - nie jest heteroseksualny lub praktykuje abstynencję seksualną; lub
2. Uczestniczka lub partnerka/partnerka płci męskiej uczestnika - obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów i/lub histerektomia lub była po menopauzie i nie miała miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy; lub
3. Uczestnik płci męskiej lub partner/partner seksualny uczestnika płci żeńskiej — po wazektomii lub obustronnej orchidektomii co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym.

Skuteczne metody antykoncepcji:

1. Metoda podwójnej bariery, która może obejmować: prezerwatywę dla mężczyzn, diafragmę, kapturek naszyjkowy lub prezerwatywę dla kobiet; lub
2. Uczestniczka: metoda barierowa połączona z antykoncepcją hormonalną lub wkładka wewnątrzmaciczna dla uczestniczki;
3. Partnerka seksualna uczestnika płci męskiej: metoda podwójnej bariery lub hormonalne środki antykoncepcyjne lub wkładka wewnątrzmaciczna dla partnerki.

I chcą kontynuować praktykowanie metod kontroli urodzeń przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy (uczestniczki) i 12 tygodni (uczestniczki) po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału, jeśli w okresie selekcji spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

Historia medyczna i współistniejące warunki

1. Każdy stan w opinii badacza (tj. niestabilna choroba, taka jak niekontrolowana cukrzyca lub kardiomiopatia, gruźlica pozapłucna wymagająca przedłużonego leczenia, rak, który może wpływać na przeżycie w okresie obserwacji określonym w protokole), w którym udział w badaniu zagrażałby dobre samopoczucie uczestnika lub zapobiegać, ograniczać lub zakłócać określone w protokole oceny.
2. Nadużywanie alkoholu lub nielegalnych narkotyków, które w opinii Badacza zagrażałoby bezpieczeństwu uczestników lub możliwości przestrzegania wszystkich ograniczeń, wizyt i ocen określonych w protokole.
3. W ocenie badacza oczekuje się, że pacjent nie przeżyje dłużej niż 6 miesięcy.
4. Wynik Karnofsky'ego < 60 podczas badania przesiewowego.
5. Historia alergii lub znanej nadwrażliwości na którykolwiek badany produkt leczniczy lub substancje pokrewne.
6. Wskaźnik masy ciała (BMI) < 17 kg/m2
7. Zakażenie gruźlicą z historycznym wynikiem DST lub MIC z wartościami sugerującymi prawdopodobną oporność na pretomanid, delamanid, linezolid lub bedakilinę.; należy skonsultować się z monitorem medycznym sponsora, aby pomóc w interpretacji wszelkich dostępnych historycznych wyników.
8. Uczestnicy, którzy po ocenie choroby płuc mogą wymagać zabiegu chirurgicznego.
9. Uczestniczyli w innych badaniach klinicznych z dawkowaniem badanych środków w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub są obecnie włączeni do badania badawczego obejmującego leczenie lekami. Można rozważyć włączenie uczestników, którzy biorą udział w badaniach obserwacyjnych lub są w okresie obserwacji badania obejmującego terapię lekową.

10. Uczestnicy, którzy podczas kontroli przesiewowej spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

    • Odstęp QTcF w EKG >500 ms. Uczestnicy z QTcF > 450 muszą zostać omówieni i zatwierdzeni przez Monitora Medycznego Sponsora przed rejestracją. (Według pomiarów i odczytów wykonanych z przesiewowego centralnego EKG.)
    • Niewydolność serca
    • Osobista lub rodzinna historia wrodzonego wydłużenia odstępu QT
    • Historia lub znana, nieleczona, trwająca niedoczynność tarczycy
    • Historia lub trwająca bradyarytmia
    • Historia Torsade de Pointe

11. (Tylko Rosja) Uczestnicy, u których występuje którykolwiek z poniższych stanów, w przypadku których stosowanie linezolidu jest przeciwwskazane:

    • Historia tyreotoksykozy
    • Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego
    • Historia guza chromochłonnego
    • Historia zespołu rakowiaka
    • Historia choroby afektywnej dwubiegunowej
    • Historia zaburzeń schizoafektywnych
12. Kobiety, które podczas badania przesiewowego uzyskały pozytywny wynik testu ciążowego lub już wiadomo, że są w ciąży, karmią piersią lub planują poczęcie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia.
13. Neuropatia obwodowa stopnia 3 lub 4 według DMID. Lub uczestnicy z neuropatią stopnia 1 lub 2, która w opinii badacza prawdopodobnie będzie się rozwijać/pogarszać w trakcie badania.

14. (tylko Rosja) Uczestnicy z nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy i/lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

    Wcześniejsza i współistniejąca terapia

15. Znane (podczas badań przesiewowych) wymagania dotyczące przyszłego Jednoczesne (podczas leczenia) stosowanie jakichkolwiek zabronionych i/lub unikanych leków wymienionych w punkcie 5.3.
16. Wcześniejsze zastosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) w ciągu 2 tygodni od randomizacji.
17. Wcześniejsze zastosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym w ciągu 3 dni od randomizacji, jeśli badacz przewiduje potencjalne ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego w połączeniu z linezolidem.
18. Uczestnicy, którzy otrzymywali bedakilinę, linezolid lub delamanid przez ponad 2 tygodnie przed pierwszą dawką IMP.
19. Uczestnicy z nowo zdiagnozowaną gruźlicą i HIV, którzy wymagają rozpoczęcia odpowiedniej terapii HIV, zanim uczestnik otrzyma co najmniej 2-tygodniowe leczenie przeciwgruźlicze.

20. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV z planowanym dalszym stosowaniem zydowudyny, stawudyny lub didanozyny. Nie należy stosować przypominającego kobicystatu w terapii przeciwretrowirusowej (ART).

    Nieprawidłowości diagnostyczne i laboratoryjne

21. Uczestnicy z którąkolwiek z poniższych toksyczności podczas badań przesiewowych (laboratoria mogą być powtarzane w okresie badań przesiewowych) zgodnie z rozszerzoną tabelą toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID) (listopad 2007):

    1. Obciążenie wirusem >1000 kopii/ml (chyba że nowo zdiagnozowany HIV i jeszcze nie poddawany ART, którzy z innych względów kwalifikują się do udziału);
    2. liczba CD4+ < 100 komórek/µl (uczestnicy HIV-pozytywni);
    3. Stężenie potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy dla laboratorium;
    4. Hemoglobina < 9,0 g/dl lub 90 g/l;
    5. Płytki krwi
    6. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1500/ mm3 lub < 1,5 x 10^9/l;

    7. Aminotransferaza asparaginianowa (AST)

       • stopnia 3. lub wyższego (> 3,0 x GGN) do wykluczenia;
       • Wyniki pomiędzy 1,5 x ULN a 3 x ULN muszą zostać omówione i zatwierdzone przez Sponsora Monitora Medycznego

    8. Aminotransferaza alaninowa

       • stopnia 3. lub wyższego (> 3,0 x GGN) do wykluczenia;
       • Wyniki pomiędzy 1,5 x GGN a 3 x GGN muszą zostać omówione i zatwierdzone przez monitora medycznego Sponsora;

    9. Bilirubina całkowita

       • większe niż 1,5 x GGN należy wykluczyć;
       • 1-1,5 x GGN musi zostać omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora

    10. Bilirubina bezpośrednia

        • Większa niż ULN do wykluczenia

    11. Stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,5-krotność górnej granicy normy
    12. Albumina

Wszystkie kryteria włączenia i braku wykluczenia muszą być spełnione. Jeśli żadna pojedyncza zmienna/wartość nie wykracza poza zakresy akceptowalności, ale gdy wiele wartości jest bliskich limitów i/lub gdy badacz ma powody, by podejrzewać, że może występować problem zdrowotny (inny niż gruźlica), rekrutacja powinna być rozważone po omówieniu przypadku z monitorem medycznym sponsora.