Innocuité et efficacité de diverses doses et durées de traitement du linézolide plus bédaquiline et du prétomanide chez les participants atteints de tuberculose pulmonaire, ultrarésistante, pré-ultrarésistante ou de tuberculose multirésistante non réactive/intolérante (ZeNix) (ZeNix)

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pendant la période de sélection afin d'être randomisés.

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai (y compris tout consentement supplémentaire requis pour les participants considérés comme mineurs par l'autorité de réglementation ou le comité d'éthique applicable).
2. Volonté et capacité d'assister aux visites de suivi prévues et de se soumettre aux évaluations de l'étude.
3. Test VIH (si un test VIH a été effectué dans le mois précédant le dépistage, il ne doit pas être répété tant qu'un résultat documenté peut être fourni [ELISA et/ou Western Blot et/ou Electro-Chemiluminescence]. Si le statut VIH est un test positif connu confirmé, un test VIH répété n'est pas nécessaire si la documentation ELISA et/ou Western Blot et/ou Electro-Chemiluminescence de la présence de l'infection par le VIH est disponible.

4. Homme ou femme, âgé de 14 ans ou plus. (Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus en Moldavie ou en Russie).

   Caractéristiques de la maladie :

5. Participants atteints de l'une des conditions de tuberculose pulmonaire suivantes :

   une. XDR-TB avec i. Une culture documentée positive ou un test moléculaire positif (pour MTB) à partir d'un échantillon d'expectoration prélevé dans les 3 mois précédant le dépistage ou MTB confirmé dans les crachats sur la base d'un test moléculaire dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage et : ii. résistance documentée aux rifamycines, à une fluoroquinolone ET à un injectable pendant le diagnostic actuel de la tuberculose/l'évolution de la maladie à tout moment avant ou pendant la période de dépistage (peut être sensible ou résistant à l'isoniazide) ;

   b. Pré-XDR-TB avec i. Une culture documentée positive ou un test moléculaire positif (pour MTB) à partir d'un échantillon d'expectoration prélevé dans les 3 mois précédant le dépistage ou MTB confirmé dans un test moléculaire basé sur les expectorations dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage et ; ii. résistance documentée aux rifamycines et à une fluoroquinolone OU un injectable pendant le diagnostic actuel de la tuberculose/l'évolution de la maladie à tout moment avant ou pendant la période de dépistage (peut être sensible ou résistant à l'isoniazide) ;

   c. MDR-TB avec i. documenté par une culture positive ou un test moléculaire positif (pour MTB) à partir d'un échantillon d'expectoration recueilli dans les 3 mois précédant le dépistage ou MTB confirmé dans les expectorations sur la base d'un test moléculaire dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage et ; ii. résistance documentée aux rifamycines et à une fluoroquinolone OU un injectable pendant le diagnostic actuel de la tuberculose/l'évolution de la maladie à tout moment avant ou pendant la période de dépistage (peut être sensible ou résistant à l'isoniazide) et ; iii. avec une non-réponse documentée au traitement avec le meilleur régime disponible pendant 6 mois ou plus avant l'inscription qui, de l'avis de l'investigateur, ont suivi le traitement et suivront le régime de l'étude.

   ré. MDR-TB avec i. documenté par une culture positive ou un test moléculaire positif (pour MTB) à partir d'un échantillon d'expectoration prélevé dans les 3 mois précédant le dépistage ou MTB confirmé dans les crachats sur la base d'un test moléculaire dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage et : ii. résistance documentée aux rifamycines pendant le diagnostic actuel de la tuberculose/l'évolution de la maladie à tout moment avant ou pendant la période de dépistage (peut être sensible ou résistant à l'isoniazide) et ; iii. qui ne sont pas en mesure de poursuivre le traitement médicamenteux de deuxième ligne en raison d'une intolérance documentée à :

   1. PAS, éthionamide, aminoglycosides ou fluoroquinolones ou ;
   2. Traitement actuel non répertorié ci-dessus qui rend le participant éligible pour l'étude de l'avis de l'investigateur.

6. Radiographie pulmonaire dans les 6 mois précédant ou lors du dépistage, obtenue et lue localement par l'investigateur ou la personne désignée avec des résultats compatibles avec la tuberculose pulmonaire de l'avis de l'investigateur.

   La contraception:

7. Être en âge de procréer ou utiliser des méthodes efficaces de contraception, telles que définies ci-dessous :

Potentiel non procréateur :

1. Participant - pas hétérosexuellement actif ou pratique l'abstinence sexuelle ; ou alors
2. Participant féminin ou partenaire féminin / sexuel du participant masculin - ovariectomie bilatérale, ligature bilatérale des trompes et / ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents d'absence de règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; ou alors
3. Participant masculin ou partenaire masculin / sexuel de la participante - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage.

Méthodes efficaces de contrôle des naissances :

1. Méthode à double barrière qui peut inclure : un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin ; ou alors
2. Participante : Méthode barrière associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour la participante ;
3. Partenaire sexuel féminin du participant masculin : méthode à double barrière ou contraceptifs à base d'hormones ou dispositif intra-utérin pour la partenaire féminine.

Et sont disposés à continuer à pratiquer les méthodes de contraception tout au long du traitement et pendant 6 mois (participantes) et 12 semaines (participants masculins) après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les participants seront exclus de la participation s'ils répondent à l'un des critères suivants pendant la période de sélection :

Antécédents médicaux et affections concomitantes

1. Toute condition de l'avis de l'investigateur (c. bien-être du participant ou empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
2. Abus d'alcool ou de drogues illégales qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettrait la sécurité ou la capacité des participants à respecter toutes les restrictions, visites et évaluations spécifiées dans le protocole.
3. De l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas survivre plus de 6 mois.
4. Score de Karnofsky < 60 au dépistage.
5. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité connue à l'un des médicaments expérimentaux de l'essai ou à des substances apparentées.
6. Indice de masse corporelle (IMC) < 17 kg/m2
7. Infection tuberculeuse avec des résultats historiques de DST ou de CMI avec des valeurs suggérant une résistance probable au prétomanide, au delamanide, au linézolide ou à la bédaquiline ; le moniteur médical du sponsor doit être consulté pour aider à interpréter les résultats historiques disponibles.
8. Les participants qui, après évaluation de leur maladie pulmonaire, devraient nécessiter une intervention chirurgicale.
9. Avoir participé à d'autres études cliniques avec dosage d'agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le dépistage ou actuellement inscrit à une étude expérimentale qui comprend un traitement avec des agents médicinaux. Les participants qui participent à des études observationnelles ou qui sont dans une période de suivi d'un essai incluant un traitement médicamenteux peuvent être considérés pour inclusion.

10. Participants présentant l'un des éléments suivants lors de la présélection :

    • Intervalle QTcF sur ECG > 500 msec. Les participants avec QTcF> 450 doivent être discutés avec et approuvés par le moniteur médical du sponsor avant l'inscription. (Selon les mesures et la lecture effectuées à partir de l'ECG central de dépistage.)
    • Arrêt cardiaque
    • Un antécédent personnel ou familial d'allongement congénital de l'intervalle QT
    • Antécédents d'hypothyroïdie en cours ou connue, non traitée
    • Antécédents ou bradyarythmie en cours
    • Une histoire de Torsade de Pointe

11. (Russie uniquement) Participants présentant l'une des conditions suivantes pour lesquelles l'utilisation du linézolide est contre-indiquée :

    • Une histoire de thyrotoxicose
    • Antécédents d'hypertension artérielle non contrôlée
    • Une histoire de phéochromocytome
    • Une histoire de syndrome carcinoïde
    • Une histoire de trouble bipolaire
    • Une histoire de trouble schizo-affectif
12. Femmes qui ont un test de grossesse positif lors du dépistage ou déjà connues pour être enceintes, allaitantes ou prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Hommes prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
13. Une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, selon le DMID. Ou, les participants atteints d'une neuropathie de grade 1 ou 2 qui est susceptible de progresser/s'aggraver au cours de l'étude, de l'avis de l'investigateur.

14. (Russie uniquement) Participants présentant une intolérance au lactose, un déficit en lactase et/ou une malabsorption du glucose-galactose.

    Thérapie antérieure et concomitante

15. Exigence connue (pendant le dépistage) pour l'utilisation future concomitante (pendant le traitement) de tout médicament interdit et/ou évité indiqué dans la section 5.3.
16. Utilisation antérieure d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les 2 semaines suivant la randomisation.
17. Utilisation antérieure d'antidépresseurs sérotoninergiques dans les 3 jours suivant la randomisation si l'investigateur prévoit des risques potentiels de syndrome sérotoninergique lorsqu'il est associé au linézolide.
18. Participants ayant reçu plus de 2 semaines de bédaquiline, de linézolide ou de délamanide avant la première dose d'IMP.
19. Participants atteints de tuberculose et de VIH nouvellement diagnostiqués qui nécessitent l'initiation d'un traitement anti-VIH approprié avant que le participant ait reçu au moins 2 semaines d'un régime antituberculeux.

20. Participants infectés par le VIH avec utilisation continue prévue de la zidovudine, de la stavudine ou de la didanosine. Le cobicistat de rappel de la thérapie antirétrovirale (ART) ne doit pas être utilisé.

    Anomalies diagnostiques et de laboratoire

21. Participants présentant l'une des toxicités suivantes lors du dépistage (les laboratoires peuvent être répétés pendant la période de dépistage) tels que définis par le tableau amélioré de toxicité pour les adultes de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) (novembre 2007) :

    1. Charge virale> 1000 copies / ml (sauf si le VIH vient d'être diagnostiqué et n'est pas encore sous TAR et qui est autrement admissible à la participation);
    2. Nombre de CD4+ < 100 cellules/µL (participants séropositifs) ;
    3. Potassium sérique inférieur à la limite inférieure de la normale pour le laboratoire ;
    4. Hémoglobine < 9,0 g/dL ou 90 g/L ;
    5. Plaquettes
    6. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500/mm3 ou < 1,5 x 10^9/L ;

    7. Aspartate aminotransférase (AST)

       • Grade 3 ou supérieur (> 3,0 x LSN) à exclure ;
       • Les résultats entre 1,5 x LSN et 3 x LSN doivent être discutés avec et approuvés par le moniteur médical sponsor

    8. Alanine aminotransférase

       • Grade 3 ou supérieur (> 3,0 x LSN) à exclure ;
       • Les résultats entre 1,5 x LSN et 3 x LSN doivent être discutés avec et approuvés par le moniteur médical du sponsor ;

    9. Bilirubine totale

       • supérieur à 1,5 x LSN à exclure ;
       • 1-1,5 x LSN doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical du sponsor

    10. Bilirubine directe

        • Supérieur à LSN à exclure

    11. Taux de créatinine sérique supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale
    12. Albumine

Tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion doivent être remplis. Si aucune variable/valeur n'est en dehors des plages d'acceptabilité, mais lorsque plusieurs valeurs sont proches des limites et/ou chaque fois que l'investigateur a des raisons de soupçonner qu'il pourrait y avoir un problème de santé (autre que la tuberculose), l'inscription ne doit être envisagée après discussion du dossier avec le moniteur médical du parrain.