Безопасность и эффективность различных доз и продолжительности лечения линезолидом плюс бедаквилином и претоманидом у участников с легочным, ШЛУ-ТБ, пре-ШЛУ-ТБ или нечувствительным/непереносимым МЛУ-ТБ (ZeNix) (ZeNix)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям включения в течение периода скрининга, чтобы быть рандомизированными.

1. Предоставлять письменное информированное согласие до проведения всех процедур, связанных с исследованием (включая любое дополнительное согласие, требуемое для участников, считающихся несовершеннолетними в соответствии с применимым регулирующим органом или комитетом по этике).
2. Готовность и способность посещать запланированные последующие визиты и проходить оценку исследования.
3. Тестирование на ВИЧ (если тест на ВИЧ был проведен в течение 1 месяца до скрининга, его не следует повторять до тех пор, пока может быть предоставлен документально подтвержденный результат [ИФА и/или вестерн-блоттинг и/или электрохемилюминесценция]. Если ВИЧ-статус является подтвержденным известным положительным результатом, повторное тестирование на ВИЧ не требуется, если имеются данные ИФА и/или вестерн-блоттинга и/или электрохемилюминесценции, подтверждающие наличие ВИЧ-инфекции.

4. Мужчина или женщина в возрасте от 14 лет и старше. (мужчина или женщина, в возрасте 18 лет и старше в Молдове или России).

   Характеристики болезни:

5. Участники с одним из следующих состояний легочного туберкулеза:

   а. ШЛУ-ТБ с i. Задокументированный положительный результат посева или положительный результат молекулярного теста (на MTB) из образца мокроты, собранного в течение 3 месяцев до скрининга, или MTB, подтвержденный в мокроте на основе молекулярного теста в течение 3 месяцев до или во время скрининга и: ii. документально подтвержденная устойчивость к рифамицинам, фторхинолонам И инъекционным препаратам во время текущего диагноза/ течения заболевания ТБ в любое время до или во время периода скрининга (может быть чувствительным или устойчивым к изониазиду);

   б. Пре-ШЛУ-ТБ с i. Задокументированный положительный результат посева или положительный результат молекулярного теста (на MTB) из образца мокроты, собранного в течение 3 месяцев до скрининга, или MTB, подтвержденный молекулярным тестом на основе мокроты в течение 3 месяцев до или во время скрининга; II. задокументированная устойчивость к рифамицинам и фторхинолонам ИЛИ инъекционным препаратам во время текущего диагноза ТБ/ течения заболевания в любое время до или во время периода скрининга (может быть чувствительным или устойчивым к изониазиду);

   в. МЛУ-ТБ с i. подтвержденный положительным посевом или положительным молекулярным тестом (для MTB) из образца мокроты, собранным в течение 3 месяцев до скрининга, или MTB, подтвержденным в мокроте на основе молекулярного теста в течение 3 месяцев до или во время скрининга и; II. документально подтвержденная устойчивость к рифамицинам и фторхинолонам ИЛИ инъекционным препаратам во время текущего диагноза ТБ/курса заболевания в любое время до или во время периода скрининга (может быть чувствительным или устойчивым к изониазиду) и; III. с задокументированным отсутствием ответа на лечение по наилучшей доступной схеме в течение 6 месяцев или более до включения в исследование, которые, по мнению исследователя, придерживались лечения и будут придерживаться схемы исследования.

   д. МЛУ-ТБ с i. подтвержденный положительным посевом или положительным молекулярным тестом (для MTB) из образца мокроты, собранного в течение 3 месяцев до скрининга, или MTB, подтвержденным в мокроте на основе молекулярного теста в течение 3 месяцев до или во время скрининга, и: ii. задокументированная устойчивость к рифамицинам во время текущего диагноза ТБ/ течения заболевания в любое время до или во время периода скрининга (может быть чувствительным или устойчивым к изониазиду) и; III. которые не могут продолжать лечение препаратом второго ряда из-за документально подтвержденной непереносимости:

   1. ПАСК, этионамид, аминогликозиды или фторхинолоны или;
   2. Текущее лечение, не указанное выше, которое, по мнению исследователя, дает участнику право на участие в исследовании.

6. Рентген грудной клетки в течение 6 месяцев до или во время скрининга, полученный и прочитанный на месте исследователем или уполномоченным лицом с результатами, соответствующими легочному ТБ, по мнению исследователя.

   Контрацепция:

7. Иметь недетородный потенциал или использовать эффективные методы контроля над рождаемостью, как определено ниже:

Недетородный потенциал:

1. Участник - не ведет гетеросексуальную жизнь или практикует половое воздержание; или же
2. Участница женского пола или женщина/сексуальный партнер участника-мужчины - двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб и/или гистерэктомия или находится в постменопаузе с отсутствием менструаций в анамнезе не менее 12 месяцев подряд; или же
3. Участник мужского пола или мужчина/сексуальный партнер участника женского пола - вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия по крайней мере за три месяца до скрининга.

Эффективные методы контрацепции:

1. Метод двойного барьера, который может включать: мужской презерватив, диафрагму, цервикальный колпачок или женский презерватив; или же
2. Участница женского пола: Барьерный метод в сочетании с контрацептивами на гормональной основе или внутриматочной спиралью для участницы женского пола;
3. Половая партнерша участника-мужчины: метод двойного барьера или противозачаточные средства на основе гормонов или внутриматочная спираль для партнерши.

И готовы продолжать практиковать методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 6 месяцев (участники-женщины) и 12 недель (участники-мужчины) после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Участники будут исключены из участия, если они соответствуют любому из следующих критериев в течение периода отбора:

История болезни и сопутствующие заболевания

1. Любое состояние, по мнению исследователя (т. е. нестабильное заболевание, такое как неконтролируемый диабет или кардиомиопатия, внелегочный туберкулез, требующий длительного лечения, рак, который может повлиять на выживаемость в течение указанного в протоколе периода наблюдения), при котором участие в исследовании может поставить под угрозу благополучие участника или предотвратить, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.
2. Злоупотребление алкоголем или незаконными наркотиками, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участников или их способность соблюдать все указанные в протоколе ограничения, посещения и оценки.
3. По мнению исследователя, ожидается, что пациент не проживет более 6 месяцев.
4. Оценка Карновского < 60 при скрининге.
5. Наличие в анамнезе аллергии или известной гиперчувствительности к любому из исследуемых лекарственных препаратов или родственным веществам.
6. Индекс массы тела (ИМТ) < 17 кг/м2
7. ТБ-инфекция с историческими результатами ТЛЧ или МИК, значения которых указывают на вероятную устойчивость к претоманиду, деламаниду, линезолиду или бедаквилину; необходимо проконсультироваться с медицинским монитором спонсора, чтобы помочь интерпретировать любые доступные исторические результаты.
8. Участники, которым после оценки их легочного заболевания, как ожидается, потребуется хирургическая процедура.
9. Участие в других клинических исследованиях с дозированием исследуемых агентов в течение 8 недель до скрининга или участие в настоящее время в исследовательском исследовании, включающем лечение лекарственными средствами. Участники, участвующие в обсервационных исследованиях или находящиеся в последующем периоде исследования, включавшего медикаментозную терапию, могут быть рассмотрены для включения.

10. Участники с любым из следующих признаков на скрининге:

    • Интервал QTcF на ЭКГ >500 мсек. Участники с QTcF > 450 должны быть согласованы и одобрены Медицинским монитором спонсора перед регистрацией. (По измерениям и показаниям скрининга центральной ЭКГ.)
    • Сердечная недостаточность
    • Личная или семейная история врожденного удлинения интервала QT
    • История или известный, нелеченый, продолжающийся гипотиреоз
    • История или продолжающаяся брадиаритмия
    • История Torsade de Pointe

11. (Только для России) Участники с любым из следующих состояний, при которых использование линезолида противопоказано:

    • Тиреотоксикоз в анамнезе
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия в анамнезе
    • История феохромоцитомы
    • Карциноидный синдром в анамнезе
    • История биполярного расстройства
    • История шизоаффективного расстройства
12. Женщины, которые имеют положительный тест на беременность при скрининге или уже известно, что беременны, кормят грудью или планируют зачать ребенка во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчины, планирующие зачать ребенка во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
13. Периферическая невропатия 3 или 4 степени по DMID. Или участники с невропатией 1 или 2 степени, которая, по мнению исследователя, может прогрессировать/ухудшаться в ходе исследования.

14. (только для России) Участники с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и/или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

    Предшествующая и сопутствующая терапия

15. Известная (во время скрининга) потребность в будущем Одновременное (во время лечения) применение любых запрещенных и/или избегаемых лекарственных средств, указанных в разделе 5.3.
16. Предварительное использование ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) в течение 2 недель после рандомизации.
17. Предварительное использование серотонинергических антидепрессантов в течение 3 дней после рандомизации, если исследователь предвидит потенциальный риск серотонинового синдрома при сочетании с линезолидом.
18. Участники, получавшие бедаквилин, линезолид или деламанид более 2 недель до первой дозы ИМП.
19. Участники с недавно диагностированным туберкулезом и ВИЧ, которым требуется начать соответствующую терапию ВИЧ до того, как участник получит по крайней мере 2 недели противотуберкулезного режима.

20. ВИЧ-инфицированные участники с запланированным продолжительным использованием зидовудина, ставудина или диданозина. Не следует использовать бустер-кобицистат для антиретровирусной терапии (АРТ).

    Диагностические и лабораторные отклонения

21. Участники с любой из следующих токсичностей при скрининге (лаборатории могут быть повторены в течение периода скрининга), как определено в расширенной таблице токсичности для взрослых Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний (DMID) (ноябрь 2007 г.):

    1. Вирусная нагрузка >1000 копий/мл (за исключением случаев недавно диагностированного ВИЧ и еще не получающих АРТ, которые в противном случае имеют право на участие);
    2. Количество CD4+ < 100 клеток/мкл (ВИЧ-положительные участники);
    3. Калий сыворотки меньше нижней границы нормы для лаборатории;
    4. Гемоглобин < 9,0 г/дл или 90 г/л;
    5. Тромбоциты
    6. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1500/мм3 или < 1,5 x 10^9/л;

    7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

       • Степень 3 или выше (> 3,0 x ULN) следует исключить;
       • Результаты между 1,5 х ВГН и 3 х ВГН должны быть обсуждены и одобрены медицинским монитором спонсора.

    8. Аланинаминотрансфераза

       • Степень 3 или выше (> 3,0 x ULN) следует исключить;
       • Результаты между 1,5 х ВГН и 3 х ВГН должны обсуждаться и утверждаться медицинским наблюдателем Спонсора;

    9. Общий билирубин

       • более чем в 1,5 раза выше ВГН следует исключить;
       • 1-1,5 x ULN должно быть обсуждено и одобрено медицинским монитором спонсора.

    10. Прямой билирубин

        • Больше ВГН следует исключить

    11. Уровень креатинина в сыворотке выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза.
    12. Альбумин

Должны быть соблюдены все критерии включения и исключения. Если ни одна переменная/значение не находится за пределами допустимого диапазона, но когда несколько значений близки к пределам и/или всякий раз, когда у исследователя есть основания подозревать, что может быть проблема со здоровьем (кроме туберкулеза), зачисление должно быть только рассматривается после обсуждения случая с медицинским монитором спонсора.