Seguridad y eficacia de varias dosis y duraciones de tratamiento de linezolid más bedaquilina y pretomanid en participantes con TB pulmonar, XDR-TB, pre-XDR-TB o MDR-TB que no responde/intolerante (ZeNix) (ZeNix)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión durante el período de selección para ser aleatorizados.

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo (incluido cualquier consentimiento adicional requerido para los participantes considerados menores por la autoridad reguladora aplicable o el comité de ética).
2. Voluntad y capacidad para asistir a las visitas de seguimiento programadas y someterse a las evaluaciones del estudio.
3. Prueba de VIH (si se realizó una prueba de VIH dentro de 1 mes antes de la selección, no debe repetirse siempre que se pueda proporcionar un resultado documentado [ELISA y/o Western Blot y/o Electroquimioluminiscencia]. Si el estado del VIH es positivo confirmado, no es necesario repetir la prueba del VIH si se dispone de documentación ELISA y/o Western Blot y/o electroquimioluminiscencia de la presencia de infección por VIH.

4. Hombre o mujer, de 14 años o más. (Hombre o mujer, mayor de 18 años en Moldavia o Rusia).

   Características de la enfermedad:

5. Participantes con una de las siguientes condiciones de TB pulmonar:

   una. TB-XDR con i. Un cultivo positivo documentado o una prueba molecular positiva (para MTB) de una muestra de esputo recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la selección o MTB confirmada en el esputo en base a una prueba molecular dentro de los 3 meses anteriores o durante la selección y: ii. resistencia documentada a las rifamicinas, una fluoroquinolona Y un inyectable durante el diagnóstico/evolución de la enfermedad actual de TB en cualquier momento antes o durante el período de selección (puede ser sensible o resistente a la isoniazida);

   b. Pre-TB-XDR con i. Un cultivo positivo documentado o una prueba molecular positiva (para MTB) de una muestra de esputo recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la selección o MTB confirmada en una prueba molecular basada en esputo dentro de los 3 meses anteriores o durante la selección y; ii. resistencia documentada a las rifamicinas y a una fluoroquinolona O un inyectable durante el diagnóstico/evolución de la enfermedad actual de TB en cualquier momento antes o durante el período de selección (puede ser sensible o resistente a la isoniazida);

   C. MDR-TB con i. documentado por un cultivo positivo o una prueba molecular positiva (para MTB) de una muestra de esputo recolectada resultados dentro de los 3 meses anteriores a la selección o MTB confirmado en el esputo basado en una prueba molecular dentro de los 3 meses anteriores o durante la selección y; ii. resistencia documentada a las rifamicinas y a una fluoroquinolona O un inyectable durante el diagnóstico/evolución de la enfermedad de TB actual en cualquier momento antes o durante el período de selección (puede ser sensible o resistente a la isoniazida) y; iii. con falta de respuesta documentada al tratamiento con el mejor régimen disponible durante 6 meses o más antes de la inscripción que, en opinión del investigador, se han adherido al tratamiento y seguirán adhiriéndose al régimen del estudio.

   d. MDR-TB con i. documentado por un cultivo positivo o una prueba molecular positiva (para MTB) de una muestra de esputo recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la selección o MTB confirmada en el esputo en base a una prueba molecular dentro de los 3 meses anteriores o durante la selección y: ii. resistencia documentada a las rifamicinas durante el diagnóstico/evolución de la enfermedad de TB actual en cualquier momento antes o durante el período de selección (puede ser sensible o resistente a la isoniazida) y; iii. que no pueden continuar con el régimen de medicamentos de segunda línea debido a una intolerancia documentada a:

   1. PAS, etionamida, aminoglucósidos o fluoroquinolonas o;
   2. Tratamiento actual no mencionado anteriormente que hace que el participante sea elegible para el estudio en opinión del Investigador.

6. Radiografía de tórax dentro de los 6 meses anteriores o durante la selección, obtenida y leída localmente por el investigador o la persona designada con resultados compatibles con TB pulmonar en opinión del investigador.

   Anticoncepción:

7. No estar en edad fértil o usar métodos efectivos de control de la natalidad, como se define a continuación:

Potencial no fértil:

1. Participante - no heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual; o
2. La mujer/pareja sexual de la participante o del participante masculino: ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos; o
3. Participante masculino o pareja masculina/sexual de la participante femenina: vasectomizados o que se hayan sometido a una orquidectomía bilateral al menos tres meses antes de la selección.

Métodos efectivos de control de la natalidad:

1. Método de doble barrera que puede incluir: un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino; o
2. Participante femenina: método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la participante femenina;
3. Pareja sexual femenina del participante masculino: método de doble barrera o anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina.

Y está dispuesto a continuar practicando métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento y durante 6 meses (participantes mujeres) y 12 semanas (participantes hombres) después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes serán excluidos de la participación si cumplen alguno de los siguientes criterios durante el período de selección:

Historia médica y condiciones concurrentes

1. Cualquier condición en opinión del investigador (es decir, una enfermedad inestable como diabetes no controlada o miocardiopatía, TB extrapulmonar que requiere tratamiento prolongado, cáncer que podría afectar la supervivencia durante el período de seguimiento especificado en el protocolo), donde la participación en el ensayo comprometería la bienestar del participante o prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
2. Abuso de alcohol o drogas ilegales que, en opinión del Investigador, comprometerían la seguridad o la capacidad de los participantes para cumplir con todas las restricciones, visitas y evaluaciones especificadas en el protocolo.
3. A juicio del investigador, no se espera que el paciente sobreviva más de 6 meses.
4. Puntuación de Karnofsky < 60 en la selección.
5. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los Medicamentos en investigación del ensayo o sustancias relacionadas.
6. Índice de masa corporal (IMC) < 17 kg/m2
7. Infección de TB con resultados históricos de DST o MIC con valores que sugieren probable resistencia a pretomanid, delamanid, linezolid o bedaquiline; se debe consultar el Monitor médico del patrocinador para ayudar a interpretar los resultados históricos disponibles.
8. Participantes que, tras la evaluación de su enfermedad pulmonar, se espera que requieran un procedimiento quirúrgico.
9. Haber participado en otros estudios clínicos con dosificación de agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o actualmente inscrito en un estudio de investigación que incluye tratamiento con agentes medicinales. Los participantes que participen en estudios observacionales o que se encuentren en un período de seguimiento de un ensayo que incluyó terapia farmacológica pueden ser considerados para su inclusión.

10. Participantes con cualquiera de los siguientes en la selección:

    • Intervalo QTcF en ECG >500 mseg. Los participantes con QTcF > 450 deben ser discutidos y aprobados por el monitor médico del patrocinador antes de la inscripción. (Según las mediciones y lecturas realizadas a partir del ECG central de detección).
    • Insuficiencia cardiaca
    • Antecedentes personales o familiares de prolongación congénita del intervalo QT
    • Antecedentes de hipotiroidismo conocido, no tratado y en curso
    • Antecedentes o bradiarritmia en curso
    • Una historia de Torsade de Pointe

11. (Solo Rusia) Participantes con cualquiera de las siguientes condiciones en las que está contraindicado el uso de linezolid:

    • Una historia de tirotoxicosis
    • Antecedentes de hipertensión arterial no controlada.
    • Una historia de feocromocitoma
    • Una historia de síndrome carcinoide
    • Una historia de trastorno bipolar
    • Una historia de trastorno esquizoafectivo
12. Mujeres que tienen una prueba de embarazo positiva en la selección o que ya se sabe que están embarazadas, amamantando o que planean concebir un hijo durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Hombres que planean concebir un hijo durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
13. Una neuropatía periférica de Grado 3 o 4, según DMID. O bien, participantes con una neuropatía de grado 1 o 2 que es probable que progrese o empeore durante el transcurso del estudio, en opinión del investigador.

14. (Solo Rusia) Participantes con intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa y/o malabsorción de glucosa o galactosa.

    Terapia previa y concomitante

15. Requisito conocido (durante la selección) para el futuro uso concomitante (durante el tratamiento) de cualquier medicamento prohibido y/o evitado indicado en la sección 5.3.
16. Uso previo de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización.
17. Uso previo de antidepresivos serotoninérgicos dentro de los 3 días posteriores a la aleatorización si el investigador prevé riesgos potenciales de síndrome serotoninérgico cuando se combina con linezolid.
18. Participantes que hayan recibido bedaquilina, linezolid o delamanid durante más de 2 semanas antes de la primera dosis de IMP.
19. Participantes con diagnóstico reciente de tuberculosis y VIH que requieren el inicio de una terapia adecuada contra el VIH antes de que el participante haya recibido al menos 2 semanas de un régimen antituberculoso.

20. Participantes infectados por el VIH con uso continuado planificado de zidovudina, estavudina o didanosina. No se debe utilizar cobicistat de refuerzo de la terapia antirretroviral (TAR).

    Anormalidades diagnósticas y de laboratorio

21. Participantes con cualquiera de las siguientes toxicidades en la selección (los análisis de laboratorio pueden repetirse durante el período de selección) según lo define la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID) (noviembre de 2007):

    1. Carga viral >1000 copias/mL (a menos que se le haya diagnosticado VIH recientemente y aún no esté en TAR que de otra manera califiquen para participar);
    2. Recuento de CD4+ < 100 células/µL (participantes VIH positivos);
    3. Potasio sérico por debajo del límite inferior normal para el laboratorio;
    4. Hemoglobina < 9,0 g/dL o 90 g/L;
    5. plaquetas
    6. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500/ mm3 o < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartato aminotransferasa (AST)

       • Grado 3 o superior (> 3,0 x ULN) para ser excluido;
       • Los resultados entre 1.5 x ULN y 3 x ULN deben ser discutidos y aprobados por el Monitor Médico Patrocinador

    8. Alanina aminotransferasa

       • Grado 3 o superior (> 3,0 x ULN) para ser excluido;
       • Los resultados entre 1.5 x ULN y 3 x ULN deben ser discutidos y aprobados por el monitor médico del Patrocinador;

    9. Bilirrubina total

       • superior a 1,5 x ULN para ser excluido;
       • 1-1.5 x ULN debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico Patrocinador

    10. Bilirrubina directa

        • Mayor que ULN para ser excluido

    11. Nivel de creatinina sérica superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal
    12. Albúmina

Se deben cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Si ninguna variable/valor individual está fuera de los rangos de aceptabilidad, pero cuando varios valores están cerca de los límites y/o siempre que el investigador tenga motivos para sospechar que podría haber un problema de salud (que no sea TB), la inscripción solo debe ser considerado después de discutir el caso con el monitor médico del patrocinador.