Linezolid Plus Bedaquiliinin ja Pretomanidin eri annosten ja hoidon kestojen turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on keuhko-, XDR-TB, pre-XDR-TB tai ei-responsiivinen/intolerantti MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit seulontajakson aikana, jotta heidät satunnaistetaan.

1. Anna kirjallinen, tietoinen suostumus ennen kaikkia kokeeseen liittyviä toimenpiteitä (mukaan lukien mahdollinen ylimääräinen suostumus, jota vaaditaan alaikäisiksi katsotuilta osallistujilta sovellettavan sääntelyviranomaisen tai eettisen toimikunnan mukaan).
2. Halu ja kyky osallistua ajoitetuille seurantakäynneille ja opiskeluarvioinneille.
3. HIV-testaus (jos HIV-testi tehtiin kuukauden sisällä ennen seulontaa, sitä ei tule toistaa niin kauan kuin dokumentoitu tulos voidaan toimittaa [ELISA ja/tai Western Blot ja/tai elektrokemiluminesenssi]. Jos HIV-status on varmistettu tunnettu positiivinen, toista HIV-testiä ei tarvita, jos ELISA- ja/tai Western Blot- ja/tai elektrokemiluminesenssidokumentaatio on saatavilla HIV-infektion esiintymisestä.

4. Mies tai nainen, vähintään 14-vuotias. (Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias Moldovassa tai Venäjällä).

   Sairauden ominaisuudet:

5. Osallistujat, joilla on jokin seuraavista keuhkotuberkuloositiloista:

   a. XDR-TB ja i. Dokumentoitu viljelypositiivinen tai molekyylitestipositiivinen (MTB) yskösnäytteestä, joka on kerätty 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai MTB:ssä varmistettu ysköksessä molekyylitestin perusteella kolmen kuukauden sisällä ennen seulontaan tai sen aikana ja: ii. dokumentoitu resistenssi rifamysiineille, fluorokinolonille JA ruiskeena nykyisen tuberkuloosidiagnoosin/sairauden aikana milloin tahansa ennen seulontajaksoa tai sen aikana (voi olla herkkä tai resistentti isoniatsidille);

   b. Pre-XDR-TB i. dokumentoitu viljelypositiivinen tai molekyylitestipositiivinen (MTB) yskösnäytteestä, joka on kerätty 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai MTB vahvistettu ysköspohjaisessa molekyylitestissä 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sen aikana; ii. dokumentoitu resistenssi rifamysiineille ja fluorokinolonille TAI ruiskeena nykyisen tuberkuloosidiagnoosin/sairauden aikana milloin tahansa ennen seulontajaksoa tai sen aikana (voi olla herkkä tai resistentti isoniatsidille);

   c. MDR-TB i. dokumentoitu viljelypositiivisella tai molekyylitestillä positiivisella (MTB:lle) yskösnäytteestä, joka on kerätty 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai MTB vahvistettu ysköksessä molekyylitestin perusteella kolmen kuukauden aikana ennen seulontaan tai sen aikana, ja ii. dokumentoitu resistenssi rifamysiineille ja fluorokinolonille TAI ruiskeena nykyisen tuberkuloosidiagnoosin/sairauden aikana milloin tahansa ennen seulontajaksoa tai sen aikana (voi olla herkkä tai resistentti isoniatsidille) ja; iii. joilla ei ole dokumentoitua vastetta parhaalla käytettävissä olevalla hoito-ohjelmalla annettuun hoitoon vähintään 6 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista ja jotka ovat tutkijan näkemyksen mukaan noudattaneet hoitoa ja tulevat noudattamaan tutkimusohjelmaa.

   d. MDR-TB i. dokumentoitu viljelmäpositiivisella tai molekyylitestipositiivisella (MTB:lle) yskösnäytteestä, joka on kerätty 3 kuukauden aikana ennen seulontaa, tai MTB-testissä, joka on vahvistettu ysköksessä molekyylitestin perusteella kolmen kuukauden aikana ennen seulontaa tai sen aikana, ja: ii. dokumentoitu resistenssi rifamysiineille nykyisen tuberkuloosidiagnoosin/-sairauden aikana milloin tahansa ennen seulontajaksoa tai sen aikana (voi olla herkkä tai resistentti isoniatsidille) ja; iii. jotka eivät voi jatkaa toisen linjan lääkehoitoa dokumentoidun intoleranssin vuoksi:

   1. PAS, etionamidi, aminoglykosidit tai fluorokinolonit tai;
   2. Nykyinen hoito, jota ei ole lueteltu yllä ja joka tekee osallistujasta kelvollisen tutkimukseen tutkijan mielestä.

6. Rintakehän röntgenkuva 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sen aikana, jonka tutkija tai valtuutettu on hankkinut ja lukenut paikallisesti. Tulokset ovat tutkijan mielestä yhdenmukaisia ​​keuhkotuberkuloosin kanssa.

   Ehkäisy:

7. olla ei-hedelmöittyvä tai käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten alla on määritelty:

Ei-hedelmöityspotentiaali:

1. Osallistuja - ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tai harjoittaa seksuaalista pidättymistä; tai
2. Naispuolinen osallistuja tai miespuolinen osallistuja naispuoliseen/seksuaaliseen kumppaniin - molemminpuolinen munanjohdinpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio ja/tai kohdunpoisto tai hän on ollut postmenopausaalisella kuukautiskierrolla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan; tai
3. Miesosallistujan tai naispuolisen osallistujan mies-/seksuaalikumppani - vasektomia tai jolle on tehty molemminpuolinen orkideanpoisto vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa.

Tehokkaat ehkäisymenetelmät:

1. Kaksoisestemenetelmä, johon voi kuulua: mieskondomi, kalvo, kohdunkaulan korkki tai naisten kondomi; tai
2. Naispuolinen osallistuja: Estemenetelmä yhdistettynä hormonipohjaisiin ehkäisyvälineisiin tai kohdunsisäiseen välineeseen naispuoliselle osallistujalle;
3. Miesosallistujan naispuolinen seksikumppani: Kaksoisestemenetelmä tai hormonipohjainen ehkäisyväline tai naispuoliselle kumppanille kohdunsisäinen laite.

Ja ovat valmiita jatkamaan ehkäisymenetelmien harjoittamista koko hoidon ajan ja 6 kuukautta (naispuoliset osallistujat) ja 12 viikkoa (miesosallistujat) viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois osallistumisesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä seulontajakson aikana:

Lääketieteellinen historia ja samanaikaiset sairaudet

1. Mikä tahansa tutkijan mielestä epävakaa sairaus, kuten hallitsematon diabetes tai kardiomyopatia, keuhkojen ulkopuolinen tuberkuloosi, joka vaatii pidempää hoitoa, syöpä, joka voi vaikuttaa eloonjäämiseen tutkimussuunnitelmassa määritellyn seurantajakson aikana), jossa tutkimukseen osallistuminen vaarantaisi osallistujan hyvinvointi tai estää, rajoittaa tai sekoittaa protokollan määrittämiä arviointeja.
2. Alkoholin tai laittomien huumeiden väärinkäyttö, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi osallistujien turvallisuuden tai kyvyn selviytyä kaikista protokollakohtaisista rajoituksista, vierailuista ja arvioinneista.
3. Tutkijan arvion mukaan potilaan ei odoteta selviävän hengissä yli 6 kuukautta.
4. Karnofskyn pistemäärä < 60 näytöksessä.
5. Aiempi allergia tai tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai vastaaville aineille.
6. Painoindeksi (BMI) < 17 kg/m2
7. TB-infektio historiallisilla DST- tai MIC-tuloksilla, joiden arvot viittaavat todennäköiseen resistenssiin pretomanidille, delamanidille, linetsolidille tai bedakiliinille. Sponsor Medical Monitoria on kuultava mahdollisten käytettävissä olevien historiallisten tulosten tulkinnassa.
8. Osallistujat, joiden keuhkosairauden arvioinnin perusteella odotetaan tarvitsevan kirurgista toimenpidettä.
9. Hän on osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkimusaineiden annostelulla 8 viikon aikana ennen seulontaa tai tällä hetkellä mukana tutkimustutkimuksessa, joka sisältää hoitoa lääkeaineilla. Osallistujia, jotka osallistuvat havainnointitutkimuksiin tai jotka ovat lääkehoitoa sisältävän tutkimuksen seurantajaksossa, voidaan harkita mukaan ottamista.

10. Osallistujat, joilla on jokin seuraavista seulonnassa:

    • QTcF-väli EKG:ssä >500 ms. Osallistujista, joiden QTcF > 450, on keskusteltava Sponsor Medical Monitorin kanssa ja heidän on hyväksyttävä se ennen ilmoittautumista. (Mittausten ja seulonnan keskus-EKG:n lukeman mukaan.)
    • Sydämen vajaatoiminta
    • Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt synnynnäinen QT-ajan pidentyminen
    • Aiempi tai tunnettu, hoitamaton, jatkuva kilpirauhasen vajaatoiminta
    • Aiempi tai jatkuva bradyarytmia
    • Torsade de Pointen historia

11. (Vain Venäjä) Osallistujat, joilla on jokin seuraavista tiloista, joissa linetsolidin käyttö on vasta-aiheista:

    • Tyreotoksikoosihistoria
    • Aiempi hallitsematon valtimotauti
    • Feokromosytooman historia
    • Karsinoidioireyhtymän historia
    • Kaksisuuntaisen mielialahäiriön historia
    • Aiempi skitsoaffektiivinen häiriö
12. Naiset, joiden raskaustesti on positiivinen seulonnassa tai joiden tiedetään jo olevan raskaana, imettävät tai suunnittelevat lapsen raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta. Miehet, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta.
13. Asteen 3 tai 4 perifeerinen neuropatia DMID:n mukaan. Tai osallistujat, joilla on 1. tai 2. asteen neuropatia, joka tutkijan mielestä todennäköisesti etenee/pahenee tutkimuksen aikana.

14. (Vain Venäjä) Osallistujat, joilla on laktoosi-intoleranssi, laktaasin puutos ja/tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

    Edellinen ja samanaikainen hoito

15. Tunnettu (seulonnan aikana) vaatimus tulevaisuudessa. Samanaikainen (hoidon aikana) kohdassa 5.3 mainittujen kiellettyjen ja/tai vältettyjen lääkkeiden käyttö.
16. Monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI) käyttö 2 viikon sisällä satunnaistamisesta.
17. Serotonergisten masennuslääkkeiden aikaisempi käyttö 3 päivän sisällä satunnaistamisen jälkeen, jos tutkija ennakoi mahdollisia riskejä serotoniinioireyhtymälle, kun niitä käytetään yhdessä linetsolidin kanssa.
18. Osallistujat, jotka ovat saaneet yli 2 viikkoa bedakiliinia, linetsolidia tai delamanidia ennen ensimmäistä IMP-annosta.
19. Osallistujat, joilla on äskettäin diagnosoitu tuberkuloosi ja HIV, jotka vaativat asianmukaisen HIV-hoidon aloittamista ennen kuin osallistuja on saanut vähintään 2 viikkoa tuberkuloosin vastaista hoitoa.

20. HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on suunniteltu jatkuvaa tsidovudiinin, stavudiinin tai didanosiinin käyttöä. Antiretroviraalista tehostekobisistaattia (ART) ei tule käyttää.

    Diagnostiset ja laboratoriohäiriöt

21. Osallistujat, joilla on jokin seuraavista myrkyllisyydestä seulonnassa (laboratoriot voidaan toistaa seulontajakson aikana), kuten on määritelty parannetun mikrobiologian ja tartuntatautiosaston (DMID) aikuisten toksisuustaulukossa (marraskuu 2007):

    1. Viruskuorma > 1000 kopiota/ml (ellei äskettäin diagnosoitu HIV ja jotka eivät ole vielä saaneet ART:ta, jotka muutoin kelpaavat osallistumaan);
    2. CD4+-määrä < 100 solua/µl (HIV-positiiviset osallistujat);
    3. Seerumin kaliumpitoisuus pienempi kuin laboratorion normaalin alaraja;
    4. Hemoglobiini < 9,0 g/dl tai 90 g/l;
    5. Verihiutaleet
    6. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1500/mm3 tai < 1,5 x 10^9/l;

    7. Aspartaattiaminotransferaasi (AST)

       • Aste 3 tai suurempi (> 3,0 x ULN) jätetään pois;
       • Tulokset välillä 1,5 x ULN ja 3 x ULN on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa ja hyväksyttävä

    8. Alaniiniaminotransferaasi

       • Aste 3 tai suurempi (> 3,0 x ULN) jätetään pois;
       • Tulokset välillä 1,5 x ULN ja 3 x ULN on keskusteltava sponsorin lääketieteellisen monitorin kanssa ja hyväksyttävä ne.

    9. Kokonaisbilirubiini

       • yli 1,5 x ULN jätettävä pois;
       • 1–1,5 x ULN on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa ja sen on hyväksyttävä

    10. Suora bilirubiini

        • Yli ULN jätettävä pois

    11. Seerumin kreatiniinitaso on yli 1,5 kertaa normaalin yläraja
    12. Albumiini

Kaikkien sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien on täytettävä. Jos mikään yksittäinen muuttuja/arvo ei ole hyväksyttävyysrajojen ulkopuolella, mutta kun useat arvot ovat lähellä rajoja ja/tai kun tutkijalla on syytä epäillä, että kyseessä voi olla jokin terveysongelma (muu kuin tuberkuloosi), rekisteröinti tulee tehdä vain harkitaan sen jälkeen, kun tapauksesta on keskusteltu sponsorin lääketieteellisen monitorin kanssa.