Bezpečnost a účinnost různých dávek a trvání léčby přípravkem Linezolid Plus Bedaquiline a Pretomanid u pacientů s plicní, XDR-TB, pre-XDR-TB nebo nereagující/netolerantní MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Kritéria pro zařazení:

Aby byli účastníci randomizováni, musí během období screeningu splnit všechna následující kritéria pro zařazení.

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem (včetně jakéhokoli dalšího souhlasu požadovaného pro účastníky považované za nezletilé podle příslušného regulačního úřadu nebo etické komise).
2. Ochota a schopnost navštěvovat plánované následné návštěvy a podstupovat studijní hodnocení.
3. Testování na HIV (pokud byl test na HIV proveden do 1 měsíce před screeningem, neměl by se opakovat, dokud lze poskytnout zdokumentovaný výsledek [ELISA a/nebo Western Blot a/nebo elektrochemiluminiscence]. Pokud je HIV status potvrzen jako známý pozitivní, opakovaný HIV test není potřeba, pokud je k dispozici ELISA a/nebo Western Blot a/nebo elektrochemiluminiscenční dokumentace přítomnosti infekce HIV.

4. Muž nebo žena ve věku 14 let nebo starší. (Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší v Moldavsku nebo Rusku).

   Charakteristika onemocnění:

5. Účastníci s jedním z následujících stavů plicní TBC:

   A. XDR-TB s i. Dokumentovaná pozitivní kultivace nebo pozitivní molekulární test (na MTB) ze vzorku sputa odebraného během 3 měsíců před screeningem nebo MTB potvrzená ve sputu na základě molekulárního testu během 3 měsíců před nebo při screeningu a: ii. dokumentovaná rezistence na rifamyciny, fluorochinolony A injekční přípravky během současné diagnózy/průběhu onemocnění TBC kdykoli před nebo během období screeningu (může být citlivá nebo rezistentní na isoniazid);

   b. Pre-XDR-TB s i. dokumentovaná pozitivní kultivace nebo pozitivní molekulární test (na MTB) ze vzorku sputa odebraného během 3 měsíců před screeningem nebo MTB potvrzená molekulárním testem na sputu během 3 měsíců před nebo při screeningu; ii. dokumentovaná rezistence na rifamyciny a na fluorochinolony NEBO injekčně podávané během současné diagnózy/průběhu onemocnění TBC kdykoli před nebo během období screeningu (může být citlivá nebo rezistentní na isoniazid);

   C. MDR-TB s i. doloženo pozitivní kultivací nebo pozitivním molekulárním testem (na MTB) ze vzorku sputa odebraného do 3 měsíců před screeningem nebo MTB potvrzeným ve sputu na základě molekulárního testu do 3 měsíců před nebo při screeningu a; ii. dokumentovaná rezistence na rifamyciny a na fluorochinolony NEBO injekčně podávané během současné diagnózy/průběhu onemocnění TBC kdykoli před nebo během období screeningu (může být citlivá nebo rezistentní na isoniazid) a; iii. s dokumentovanou nereakcí na léčbu nejlepším dostupným režimem po dobu 6 měsíců nebo déle před zařazením, kteří podle názoru zkoušejícího dodržovali léčbu a budou dodržovat režim studie.

   d. MDR-TB s i. doloženo pozitivní kultivací nebo pozitivním molekulárním testem (na MTB) ze vzorku sputa odebraného během 3 měsíců před screeningem nebo MTB potvrzeným ve sputu na základě molekulárního testu během 3 měsíců před nebo při screeningu a: ii. dokumentovaná rezistence na rifamyciny během současné diagnózy/průběhu onemocnění TBC kdykoli před nebo během období screeningu (může být citlivá nebo rezistentní na isoniazid) a; iii. kteří nejsou schopni pokračovat v léčebném režimu druhé linie kvůli zdokumentované nesnášenlivosti:

   1. PAS, ethionamid, aminoglykosidy nebo fluorochinolony nebo;
   2. Současná léčba neuvedená výše, která podle názoru výzkumníka činí účastníka způsobilým pro studii.

6. Rentgen hrudníku během 6 měsíců před screeningem nebo při screeningu, získaný a přečtený lokálně zkoušejícím nebo pověřenou osobou s výsledky odpovídajícími plicní TBC podle názoru zkoušejícího.

   Antikoncepce:

7. Být neplodný nebo používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:

Neplodný potenciál:

1. Účastník - není heterosexuálně aktivní nebo nevykonává sexuální abstinenci; nebo
2. Účastnice nebo partnerka/sexuální partnerka mužského účastníka - bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byla postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo
3. Mužský účastník nebo mužský/sexuální partner účastnice - vasektomii nebo měl oboustrannou orchidektomii alespoň tři měsíce před screeningem.

Účinné metody antikoncepce:

1. Metoda s dvojitou bariérou, která může zahrnovat: mužský kondom, bránici, cervikální čepici nebo ženský kondom; nebo
2. Účastnice: Bariérová metoda kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro účastnici;
3. Sexuální partnerka mužského účastníka: Metoda dvojité bariéry nebo hormonální antikoncepce nebo nitroděložní tělísko pro partnerku.

A jsou ochotni pokračovat v praktikování antikoncepčních metod během léčby a po dobu 6 měsíců (účastnice) a 12 týdnů (účastnice mužů) po poslední dávce studijního léku.

Kritéria vyloučení:

Účastníci budou z účasti vyloučeni, pokud během období prověřování splní některé z následujících kritérií:

Anamnéza a souběžné stavy

1. Jakýkoli stav podle názoru zkoušejícího (tj. nestabilní onemocnění, jako je nekontrolovaný diabetes nebo kardiomyopatie, mimoplicní tuberkulóza vyžadující prodlouženou léčbu, rakovina, která by mohla ovlivnit přežití během doby sledování stanoveného protokolem), kde by účast ve studii ohrozila pohodu účastníka nebo zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
2. Zneužívání alkoholu nebo nelegálních drog, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozilo bezpečnost účastníků nebo schopnost dodržet všechna protokolem specifikovaná omezení, návštěvy a hodnocení.
3. Podle úsudku zkoušejícího se neočekává, že pacient přežije déle než 6 měsíců.
4. Karnofského skóre < 60 při screeningu.
5. Anamnéza alergie nebo známé přecitlivělosti na kterýkoli ze hodnocených léčivých přípravků nebo příbuzných látek.
6. Index tělesné hmotnosti (BMI) < 17 kg/m2
7. Infekce TBC s historickými výsledky DST nebo MIC s hodnotami naznačujícími pravděpodobnou rezistenci k pretomanidu, delamanidu, linezolidu nebo bedachilinu; musí být konzultován sponzorský lékařský monitor, který pomůže interpretovat jakékoli dostupné historické výsledky.
8. Účastníci, u kterých se po vyhodnocení jejich plicního onemocnění očekává chirurgický zákrok.
9. Účast v jiných klinických studiích s dávkováním hodnocených látek během 8 týdnů před screeningem nebo v současné době zařazena do hodnotící studie, která zahrnuje léčbu léčivými látkami. Účastníky, kteří se účastní observačních studií nebo kteří jsou v následném období studie, která zahrnovala farmakoterapii, lze zvážit zařazení.

10. Účastníci s některou z následujících položek na screeningu:

    • QTcF interval na EKG >500 msec. Účastníci s QTcF > 450 musí být před registrací prodiskutováni a schváleni sponzorským lékařským monitorem. (Podle měření a odečtů provedených ze screeningového centrálního EKG.)
    • Srdeční selhání
    • Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného prodloužení QT intervalu
    • Anamnéza nebo známá, neléčená, pokračující hypotyreóza
    • Anamnéza nebo pokračující bradyarytmie
    • Historie Torsade de Pointe

11. (pouze Rusko) Účastníci s některým z následujících stavů, kde je použití linezolidu kontraindikováno:

    • Anamnéza tyreotoxikózy
    • Anamnéza nekontrolované arteriální hypertenze
    • Anamnéza feochromocytomu
    • Karcinoidní syndrom v anamnéze
    • Anamnéza bipolární poruchy
    • Anamnéza schizoafektivní poruchy
12. Ženy, které mají pozitivní těhotenský test při Screeningu nebo o kterých je již známo, že jsou těhotné, kojí nebo plánují početí během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby. Muži plánující počít dítě během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby.
13. Periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 podle DMID. Nebo účastníci s neuropatií 1. nebo 2. stupně, která se podle názoru zkoušejícího pravděpodobně v průběhu studie rozvine/zhorší.

14. (Pouze Rusko) Účastníci s intolerancí laktózy, nedostatkem laktázy a/nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

    Předchozí a souběžná terapie

15. Známý (během screeningu) požadavek na budoucí Současné (během léčby) užívání jakýchkoli zakázaných a/nebo vynechaných léků uvedených v bodě 5.3.
16. Předchozí použití inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI) během 2 týdnů od randomizace.
17. Předchozí použití serotonergních antidepresiv během 3 dnů od randomizace, pokud zkoušející předvídá potenciální rizika serotoninového syndromu v kombinaci s linezolidem.
18. Účastníci, kteří dostávali více než 2 týdny bedachilinu, linezolidu nebo delamanidu před první dávkou IMP.
19. Účastníci s nově diagnostikovanou tuberkulózou a HIV, kteří vyžadují zahájení vhodné terapie HIV předtím, než účastník dostane alespoň 2 týdny antituberkulózního režimu.

20. Účastníci infikovaní HIV s plánovaným dalším užíváním zidovudinu, stavudinu nebo didanosinu. Kobicistat, posilující antiretrovirová terapie (ART), by se neměl používat.

    Diagnostické a laboratorní abnormality

21. Účastníci s některou z následujících toxicit při screeningu (laboratoře se mohou během období screeningu opakovat), jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):

    1. Virová nálož >1000 kopií/ml (Pokud není nově diagnostikovaný HIV a dosud nebyli na ART, kteří se jinak kvalifikovali pro účast);
    2. počet CD4+ < 100 buněk/µl (HIV pozitivní účastníci);
    3. Hladina draslíku v séru nižší než spodní hranice normálních hodnot pro laboratoř;
    4. Hemoglobin < 9,0 g/dl nebo 90 g/l;
    5. Krevní destičky
    6. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1500/ mm3 nebo < 1,5 x 10^9/l;

    7. Aspartátaminotransferáza (AST)

       • Stupeň 3 nebo vyšší (> 3,0 x ULN), který má být vyloučen;
       • Výsledky mezi 1,5 x ULN a 3 x ULN musí být projednány a schváleny sponzorským lékařským monitorem

    8. Alaninaminotransferáza

       • Stupeň 3 nebo vyšší (> 3,0 x ULN), který má být vyloučen;
       • Výsledky mezi 1,5 x ULN a 3 x ULN musí být projednány a schváleny lékařským monitorem sponzora;

    9. Celkový bilirubin

       • vyšší než 1,5 x ULN k vyloučení;
       • 1-1,5 x ULN musí být projednáno a schváleno sponzorským lékařským monitorem

    10. Přímý bilirubin

        • Větší než ULN bude vyloučeno

    11. Hladina kreatininu v séru vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu
    12. albumin

Musí být splněna všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. Pokud žádná proměnná/hodnota není mimo rozsahy přijatelnosti, ale když se více hodnot blíží limitům a/nebo kdykoli má zkoušející důvod se domnívat, že by se mohl vyskytnout zdravotní problém (jiný než TBC), měl by být zápis pouze zvážit po projednání případu s lékařským monitorem sponzora.