Sikkerhed og effektivitet af forskellige doser og behandlingsvarigheder af Linezolid Plus Bedaquilin og Pretomanid hos deltagere med pulmonal, XDR-TB, præ-XDR-TB eller ikke-responsiv/intolerant MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier i løbet af screeningsperioden for at blive randomiseret.

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer (herunder eventuelt yderligere samtykke, der kræves for deltagere, der betragtes som mindreårige i henhold til gældende regulerende myndighed eller etisk udvalg).
2. Vilje og evne til at deltage i planlagte opfølgningsbesøg og gennemgå studievurderinger.
3. HIV-test (hvis en HIV-test blev udført inden for 1 måned før screening, bør den ikke gentages, så længe der kan fremlægges et dokumenteret resultat [ELISA og/eller Western Blot og/eller Elektrokemiluminescens]. Hvis HIV-status er en bekræftet, kendt positiv, er gentagen HIV-test ikke nødvendig, hvis ELISA og/eller Western Blot og/eller Electro-Cemiluminescens dokumentation for tilstedeværelse af HIV-infektion er tilgængelig.

4. Mand eller kvinde, 14 år eller ældre. (Mand eller kvinde, 18 år eller ældre i Moldova eller Rusland).

   Sygdomskarakteristika:

5. Deltagere med en af ​​følgende lunge-TB-tilstande:

   en. XDR-TB med i. En dokumenteret kulturpositiv eller en molekylær test positiv (for MTB) fra en opspytprøve taget inden for 3 måneder før screening eller MTB bekræftet i opspyt baseret på molekylær test inden for 3 måneder før eller ved screening og: ii. dokumenteret resistens over for rifamyciner, en fluoroquinolon OG en injicerbar under den aktuelle TB-diagnose/sygdomsforløb som helst før eller under screeningsperioden (kan være følsom eller resistent over for isoniazid);

   b. Pre-XDR-TB med i. En dokumenteret kulturpositiv eller en molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve taget inden for 3 måneder før screening eller MTB bekræftet i sputumbaseret molekylær test inden for 3 måneder før eller ved screening og; ii. dokumenteret resistens over for rifamyciner og over for en fluoroquinolon ELLER en injicerbar under den aktuelle TB-diagnose/sygdomsforløb når som helst før eller under screeningsperioden (kan være følsom eller resistent over for isoniazid);

   c. MDR-TB med i. dokumenteret ved kulturpositiv eller en molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve indsamlet inden for 3 måneder før screening eller MTB bekræftet i sputum baseret på molekylær test inden for 3 måneder før eller ved screening og; ii. dokumenteret resistens over for rifamyciner og over for en fluoroquinolon ELLER en injicerbar under den aktuelle TB-diagnose/sygdomsforløb når som helst før eller under screeningsperioden (kan være følsom eller resistent over for isoniazid) og; iii. med dokumenteret manglende respons på behandling med det bedst tilgængelige regime i 6 måneder eller mere forud for indskrivning, som efter investigators mening har været adhærente til behandling og vil være adhærente til undersøgelsesregimen.

   d. MDR-TB med i. dokumenteret ved kulturpositiv eller molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve taget inden for 3 måneder før screening eller MTB bekræftet i sputum baseret på molekylær test inden for 3 måneder før eller ved screening og: ii. dokumenteret resistens over for rifamyciner under den aktuelle TB-diagnose/sygdomsforløb når som helst før eller under screeningsperioden (kan være følsom eller resistent over for isoniazid) og; iii. som ikke er i stand til at fortsætte andenlinjebehandlingen på grund af en dokumenteret intolerance over for:

   1. PAS, ethionamid, aminoglykosider eller fluorquinoloner eller;
   2. Nuværende behandling, der ikke er angivet ovenfor, gør deltageren kvalificeret til undersøgelsen efter investigators mening.

6. Røntgen af ​​thorax inden for 6 måneder før eller ved screening, indhentet og aflæst lokalt af investigator eller udpeget med resultater, der stemmer overens med pulmonal TB efter investigatorens mening.

   Svangerskabsforebyggelse:

7. Være i ikke-fertil alder eller bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

Ikke-fertilitet:

1. Deltager - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed; eller
2. Kvindelig deltagers eller mandlige deltagers kvindelige/seksuelle partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; eller
3. Mandlig deltager eller kvindelig deltagers mandlige/seksuelle partner - vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening.

Effektive præventionsmetoder:

1. Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte: et mandligt kondom, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom; eller
2. Kvindelig deltager: Barrieremetode kombineret med hormonbaserede præventionsmidler eller en intrauterin enhed til den kvindelige deltager;
3. Mandlig deltagers kvindelige seksuelle partner: Dobbeltbarrieremetode eller hormonbaserede præventionsmidler eller en intrauterin enhed til den kvindelige partner.

Og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen og i 6 måneder (kvindelige deltagere) og 12 uger (mandlige deltagere) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere vil blive udelukket fra deltagelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier i løbet af screeningsperioden:

Sygehistorie og samtidige tilstande

1. Enhver tilstand efter investigators mening (dvs. en ustabil sygdom såsom ukontrolleret diabetes eller kardiomyopati, ekstrapulmonal tuberkulose, der kræver forlænget behandling, cancer, der kan påvirke overlevelsen gennem den protokolspecificerede opfølgningsperiode), hvor deltagelse i forsøget ville kompromittere deltagerens velbefindende eller forebygge, begrænse eller forvirre protokolspecifikke vurderinger.
2. Misbrug af alkohol eller ulovlige stoffer, som efter efterforskerens mening ville kompromittere deltagernes sikkerhed eller evne til at følge alle protokolspecificerede begrænsninger, besøg og evalueringer.
3. Efter efterforskerens vurdering forventes patienten ikke at overleve i mere end 6 måneder.
4. Karnofsky-score < 60 ved screening.
5. Anamnese med allergi eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinske lægemidler eller relaterede stoffer.
6. Body mass index (BMI) < 17 kg/m2
7. TB-infektion med historisk DST eller MIC resultater med værdier, der tyder på sandsynlig resistens over for pretomanid, delamanid, linezolid eller bedaquilin.; sponsorens medicinske monitor skal konsulteres for at hjælpe med at fortolke eventuelle tilgængelige historiske resultater.
8. Deltagere, som efter evalueringen af ​​deres lungesygdom forventes at kræve et kirurgisk indgreb.
9. At have deltaget i andre kliniske undersøgelser med dosering af forsøgsmidler inden for 8 uger før screening eller i øjeblikket deltaget i en undersøgelse, der omfatter behandling med lægemidler. Deltagere, der deltager i observationsstudier, eller som er i en opfølgningsperiode af et forsøg, der omfattede lægemiddelbehandling, kan overvejes til inklusion.

10. Deltagere med et af følgende ved screening:

    • QTcF-interval på EKG >500 msek. Deltagere med QTcF > 450 skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor før tilmelding. (Pr. målinger og aflæsning udført fra screening af centralt EKG.)
    • Hjertefejl
    • En personlig eller familiehistorie med medfødt QT-forlængelse
    • En historie med eller kendt, ubehandlet, igangværende hypothyroidisme
    • En historie med eller igangværende bradyarytmi
    • En historie om Torsade de Pointe

11. (Kun Rusland) Deltagere med en af ​​følgende tilstande, hvor brugen af ​​linezolid er kontraindiceret:

    • En historie med thyrotoksikose
    • En historie med ukontrolleret arteriel hypertension
    • En historie med fæokromocytom
    • En historie med carcinoid syndrom
    • En historie med bipolar lidelse
    • En historie med skizoaffektiv lidelse
12. Kvinder, der har en positiv graviditetstest ved screening eller allerede vides at være gravide, ammende eller planlægger at undfange et barn under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandlingens ophør. Mænd, der planlægger at undfange et barn under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandlingens ophør.
13. En perifer neuropati af grad 3 eller 4, ifølge DMID. Eller deltagere med en grad 1 eller 2 neuropati, som sandsynligvis vil udvikle sig/forværres i løbet af undersøgelsen, efter investigatorens mening.

14. (Kun Rusland) Deltagere med laktoseintolerance, laktasemangel og/eller glucose-galactose malabsorption.

    Tidligere og samtidig terapi

15. Kendt (under screening) krav til fremtidig Samtidig (under behandling) brug af enhver forbudt og/eller undgået medicin anført i afsnit 5.3.
16. Forudgående brug af monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) inden for 2 uger efter randomisering.
17. Forudgående brug af serotonerge antidepressiva inden for 3 dage efter randomisering, hvis Investigator forudser potentielle risici for serotonergt syndrom i kombination med linezolid.
18. Deltagere, der har modtaget mere end 2 ugers bedaquilin, linezolid eller delamanid før første dosis IMP.
19. Deltagere med nydiagnosticeret tuberkulose og HIV, som kræver påbegyndelse af passende HIV-behandling, før deltageren har modtaget mindst 2 ugers anti-tuberkulosebehandling.

20. HIV-smittede deltagere med planlagt fortsat brug af zidovudin, stavudin eller didanosin. Den antiretrovirale terapi (ART) booster cobicistat bør ikke anvendes.

    Diagnostiske og laboratorieabnormaliteter

21. Deltagere med en hvilken som helst af følgende toksiciteter ved screening (laboratorier kan gentages under screeningsperioden) som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):

    1. Viral belastning >1000 kopier/ml (Medmindre nydiagnosticeret HIV og endnu ikke er på ART, som ellers kvalificerer sig til deltagelse);
    2. CD4+-antal < 100 celler/µL (hiv-positive deltagere);
    3. Serumkalium mindre end den nedre normalgrænse for laboratoriet;
    4. Hæmoglobin < 9,0 g/dL eller 90 g/L;
    5. Blodplader
    6. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1500/mm3 eller < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartataminotransferase (AST)

       • Grad 3 eller højere (> 3,0 x ULN) skal udelukkes;
       • Resultater mellem 1,5 x ULN og 3 x ULN skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor

    8. Alanin aminotransferase

       • Grad 3 eller højere (> 3,0 x ULN) skal udelukkes;
       • Resultater mellem 1,5 x ULN og 3 x ULN skal diskuteres med og godkendes af sponsorens medicinske monitor;

    9. Total bilirubin

       • større end 1,5 x ULN skal udelukkes;
       • 1-1,5 x ULN skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor

    10. Direkte bilirubin

        • Større end ULN skal udelukkes

    11. Serumkreatininniveau større end 1,5 gange øvre normalgrænse
    12. Albumin

Alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier skal være opfyldt. Hvis ingen enkelt variabel/værdi er uden for acceptabilitetsintervallerne, men når flere værdier er tæt på grænserne og/eller når investigator har grund til at formode, at der kan være et helbredsproblem (andre end TB), bør tilmelding kun ske. overvejes efter at have drøftet sagen med sponsorens lægemonitor.