Segurança e eficácia de várias doses e durações de tratamento de linezolida mais bedaquilina e pretomanida em participantes com tuberculose pulmonar, XDR-TB, pré-XDR-TB ou não responsiva/intolerante MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão durante o período de triagem para serem randomizados.

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo (incluindo qualquer consentimento adicional necessário para participantes considerados menores de acordo com a autoridade reguladora aplicável ou comitê de ética).
2. Vontade e capacidade de comparecer às consultas de acompanhamento agendadas e passar por avaliações do estudo.
3. Teste de HIV (se um teste de HIV foi realizado dentro de 1 mês antes da triagem, não deve ser repetido desde que um resultado documentado possa ser fornecido [ELISA e/ou Western Blot e/ou Eletroquimioluminescência]. Se o status de HIV for positivo confirmado, o teste de HIV repetido não é necessário se ELISA e/ou Western Blot e/ou documentação de eletroquimiluminescência da presença de infecção por HIV estiver disponível.

4. Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 14 anos. (Homem ou mulher, com 18 anos ou mais na Moldávia ou na Rússia).

   Características da doença:

5. Participantes com uma das seguintes condições de tuberculose pulmonar:

   uma. XDR-TB com i. Uma cultura documentada positiva ou um teste molecular positivo (para MTB) de uma amostra de escarro coletada dentro de 3 meses antes da triagem ou MTB confirmado em escarro com base em teste molecular dentro de 3 meses antes ou na triagem e: ii. resistência documentada a rifamicinas, uma fluoroquinolona E um injetável durante o diagnóstico atual da TB/curso da doença a qualquer momento antes ou durante o período de triagem (pode ser sensível ou resistente à isoniazida);

   b. Pré-XDR-TB com i. Uma cultura documentada positiva ou um teste molecular positivo (para MTB) de uma amostra de escarro coletada dentro de 3 meses antes da triagem ou MTB confirmado em teste molecular baseado em escarro dentro de 3 meses antes ou na triagem e; ii. resistência documentada a rifamicinas e a uma fluoroquinolona OU um injetável durante o diagnóstico atual da TB/curso da doença a qualquer momento antes ou durante o período de triagem (pode ser sensível ou resistente à isoniazida);

   c. MDR-TB com i. documentado por cultura positiva ou teste molecular positivo (para MTB) de uma amostra de escarro coletada nos 3 meses anteriores à triagem ou MTB confirmado no escarro com base no teste molecular dentro de 3 meses antes ou na triagem e; ii. resistência documentada a rifamicinas e a uma fluoroquinolona OU um injetável durante o diagnóstico atual da tuberculose/curso da doença a qualquer momento antes ou durante o período de triagem (pode ser sensível ou resistente à isoniazida) e; iii. com não resposta documentada ao tratamento com o melhor regime disponível por 6 meses ou mais antes da inscrição que, na opinião do investigador, aderiram ao tratamento e aderirão ao regime do estudo.

   d. MDR-TB com i. documentado por cultura positiva ou teste molecular positivo (para MTB) de uma amostra de escarro coletada dentro de 3 meses antes da triagem ou MTB confirmado em escarro com base em teste molecular dentro de 3 meses antes ou na triagem e: ii. resistência documentada às rifamicinas durante o diagnóstico atual da tuberculose/curso da doença em qualquer momento antes ou durante o período de triagem (pode ser sensível ou resistente à isoniazida) e; iii. que são incapazes de continuar o regime medicamentoso de segunda linha devido a uma intolerância documentada a:

   1. PAS, etionamida, aminoglicosídeos ou fluoroquinolonas ou;
   2. O tratamento atual não listado acima torna o participante elegível para o estudo na opinião do investigador.

6. Radiografia de tórax dentro de 6 meses antes ou na triagem, obtida e lida localmente pelo investigador ou pessoa designada com resultados consistentes com TB pulmonar na opinião do investigador.

   Contracepção:

7. Não ter potencial para engravidar ou usar métodos eficazes de controle de natalidade, conforme definido abaixo:

Potencial não fértil:

1. Participante - não é heterossexual ou pratica abstinência sexual; ou
2. Participante do sexo feminino ou parceira/parceira sexual do participante do sexo masculino - ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral e/ou histerectomia ou está na pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos; ou
3. Participante do sexo masculino ou parceiro sexual do participante do sexo feminino - vasectomizado ou teve uma orquidectomia bilateral pelo menos três meses antes da triagem.

Métodos eficazes de controle de natalidade:

1. Método de dupla barreira que pode incluir: preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino; ou
2. Participante do sexo feminino: Método de barreira combinado com contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a participante do sexo feminino;
3. Parceira sexual do participante do sexo masculino: método de dupla barreira ou contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a parceira.

E estão dispostos a continuar praticando métodos de controle de natalidade durante o tratamento e por 6 meses (participantes do sexo feminino) e 12 semanas (participantes do sexo masculino) após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos da participação se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios durante o período de triagem:

Histórico médico e condições concomitantes

1. Qualquer condição na opinião do investigador (ou seja, uma doença instável, como diabetes ou cardiomiopatia não controlada, tuberculose extrapulmonar que exija tratamento prolongado, câncer que possa afetar a sobrevivência durante o período de acompanhamento especificado pelo protocolo), em que a participação no estudo comprometeria o bem-estar do participante ou impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
2. Abuso de álcool ou drogas ilegais que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança dos participantes ou a capacidade de cumprir todas as restrições, visitas e avaliações especificadas no protocolo.
3. Na opinião do Investigador, não se espera que o paciente sobreviva por mais de 6 meses.
4. Escore de Karnofsky < 60 na triagem.
5. Histórico de alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos Medicamentos Experimentais do estudo ou substâncias relacionadas.
6. Índice de massa corporal (IMC) < 17 kg/m2
7. Infecção por TB com resultados históricos de DST ou MIC com valores sugerindo provável resistência a pretomanid, delamanid, linezolid ou bedaquilina.; o Monitor Médico do Patrocinador deve ser consultado para ajudar a interpretar quaisquer resultados históricos disponíveis.
8. Participantes que, após a avaliação de sua doença pulmonar, espera-se que necessitem de um procedimento cirúrgico.
9. Tendo participado de outros estudos clínicos com dosagem de agentes experimentais dentro de 8 semanas antes da triagem ou atualmente inscrito em um estudo experimental que inclui tratamento com agentes medicinais. Os participantes que estão participando de estudos observacionais ou que estão em um período de acompanhamento de um estudo que incluiu terapia medicamentosa podem ser considerados para inclusão.

10. Participantes com qualquer um dos seguintes na triagem:

    • Intervalo QTcF no ECG >500 mseg. Participantes com QTcF > 450 devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico do Patrocinador antes da inscrição. (De acordo com as medições e leituras feitas no ECG central de triagem.)
    • Insuficiência cardíaca
    • Uma história pessoal ou familiar de prolongamento QT congênito
    • Uma história ou hipotireoidismo conhecido, não tratado e contínuo
    • Uma história ou bradiarritmia contínua
    • Uma história de Torsade de Pointe

11. (Somente na Rússia) Participantes com qualquer uma das seguintes condições em que o uso de linezolida é contraindicado:

    • Uma história de tireotoxicose
    • História de hipertensão arterial não controlada
    • Uma história de feocromocitoma
    • Uma história de síndrome carcinoide
    • Uma história de transtorno bipolar
    • Uma história de transtorno esquizoafetivo
12. Mulheres que tenham um teste de gravidez positivo na triagem ou já sabidamente grávidas, amamentando ou planejando conceber uma criança durante o estudo ou dentro de 6 meses após o término do tratamento. Homens planejando conceber uma criança durante o estudo ou dentro de 6 meses após o término do tratamento.
13. Uma neuropatia periférica de Grau 3 ou 4, de acordo com DMID. Ou, participantes com neuropatia de Grau 1 ou 2 que provavelmente progredirá/piora ao longo do estudo, na opinião do Investigador.

14. (Somente na Rússia) Participantes com intolerância à lactose, deficiência de lactase e/ou má absorção de glicose-galactose.

    Terapia prévia e concomitante

15. Requisito conhecido (durante a triagem) para uso concomitante futuro (durante o tratamento) de qualquer medicamento proibido e/ou evitado observado na seção 5.3.
16. Uso prévio de Inibidores da Monoamina Oxidase (MAOIs) dentro de 2 semanas após a randomização.
17. Uso prévio de antidepressivos serotoninérgicos dentro de 3 dias após a randomização se o investigador prever riscos potenciais para a síndrome da serotonina quando combinado com linezolida.
18. Participantes que receberam mais de 2 semanas de bedaquilina, linezolida ou delamanida antes da primeira dose de IMP.
19. Participantes com tuberculose e HIV recentemente diagnosticados que requerem o início da terapia apropriada para o HIV antes que o participante tenha recebido pelo menos 2 semanas de um regime anti-tuberculose.

20. Participantes infectados pelo HIV com uso contínuo planejado de zidovudina, estavudina ou didanosina. O cobicistate de reforço da terapia antirretroviral (ART) não deve ser usado.

    Anormalidades diagnósticas e laboratoriais

21. Participantes com qualquer uma das seguintes toxicidades na triagem (os laboratórios podem ser repetidos durante o período de triagem), conforme definido pela tabela de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) aprimorada (novembro de 2007):

    1. Carga viral > 1.000 cópias/mL (a menos que recém-diagnosticado HIV e ainda não em TARV que se qualifiquem para participação);
    2. contagem de CD4+ < 100 células/µL (participantes HIV positivos);
    3. Potássio sérico menor que o limite inferior do normal para o laboratório;
    4. Hemoglobina < 9,0 g/dL ou 90g/L;
    5. plaquetas
    6. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1500/ mm3 ou < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartato aminotransferase (AST)

       • Grau 3 ou superior (> 3,0 x LSN) a ser excluído;
       • Resultados entre 1,5 x LSN e 3 x LSN devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico do Patrocinador

    8. Alanina aminotransferase

       • Grau 3 ou superior (> 3,0 x LSN) a ser excluído;
       • Resultados entre 1,5 x LSN e 3 x LSN devem ser discutidos e aprovados pelo monitor médico do Patrocinador;

    9. bilirrubina total

       • maior que 1,5 x LSN a ser excluído;
       • 1-1,5 x ULN deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador

    10. bilirrubina direta

        • Maior que ULN a ser excluído

    11. Nível de creatinina sérica superior a 1,5 vezes o limite superior do normal
    12. Albumina

Todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão devem ser atendidos. Se nenhuma variável/valor único estiver fora dos intervalos de aceitabilidade, mas quando vários valores estiverem próximos dos limites e/ou sempre que o Investigador tiver motivos para suspeitar que pode haver um problema de saúde (que não seja TB), a inscrição deve ser apenas considerado após discussão do caso com o monitor médico do patrocinador.