Sikkerhet og effekt av ulike doser og behandlingsvarigheter av Linezolid Plus Bedaquilin og Pretomanid hos deltakere med pulmonal, XDR-TB, Pre-XDR-TB eller ikke-responsiv/intolerant MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Inklusjonskriterier:

Deltakerne må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier i løpet av screeningsperioden for å bli randomisert.

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle prøverelaterte prosedyrer (inkludert eventuelle tilleggssamtykke som kreves for deltakere som anses som mindreårige i henhold til gjeldende reguleringsmyndighet eller etisk komité).
2. Vilje og evne til å delta på planlagte oppfølgingsbesøk og gjennomgå studievurderinger.
3. HIV-testing (hvis en HIV-test ble utført innen 1 måned før screening, bør den ikke gjentas så lenge et dokumentert resultat kan gis [ELISA og/eller Western Blot og/eller Electro-Chemiluminescens]. Hvis HIV-status er en bekreftet kjent positiv, er gjentatt HIV-test ikke nødvendig hvis ELISA og/eller Western Blot og/eller elektrokjemiluminescensdokumentasjon for tilstedeværelse av HIV-infeksjon er tilgjengelig.

4. Mann eller kvinne, 14 år eller eldre. (Mann eller kvinne, 18 år eller eldre i Moldova eller Russland).

   Sykdomskarakteristikker:

5. Deltakere med en av følgende lunge-TB-tilstander:

   en. XDR-TB med i. En dokumentert kulturpositiv eller en molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve tatt innen 3 måneder før screening eller MTB bekreftet i sputum basert på molekylær test innen 3 måneder før eller ved screening og: ii. dokumentert resistens mot rifamyciner, et fluorokinolon OG en injiserbar under gjeldende TB-diagnose/sykdomsforløp når som helst før eller under screeningsperioden (kan være sensitiv eller resistent mot isoniazid);

   b. Pre-XDR-TB med i. En dokumentert kulturpositiv eller en molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve tatt innen 3 måneder før screening eller MTB bekreftet i sputumbasert molekylær test innen 3 måneder før eller ved screening og; ii. dokumentert resistens mot rifamyciner, og mot et fluorokinolon ELLER en injiserbar under gjeldende TB-diagnose/sykdomsforløp når som helst før eller under screeningsperioden (kan være sensitiv eller resistent mot isoniazid);

   c. MDR-TB med i. dokumentert ved kulturpositiv eller en molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve samlet inn innen 3 måneder før screening eller MTB bekreftet i sputum basert på molekylær test innen 3 måneder før eller ved screening og; ii. dokumentert resistens mot rifamyciner, og mot et fluorokinolon ELLER en injiserbar under gjeldende TB-diagnose/sykdomsforløp når som helst før eller under screeningsperioden (kan være sensitiv eller resistent mot isoniazid) og; iii. med dokumentert manglende respons på behandling med det beste tilgjengelige regimet i 6 måneder eller mer før påmelding, som etter utrederens oppfatning har vært følge av behandlingen og vil følge studieregimet.

   d. MDR-TB med i. dokumentert ved kulturpositiv eller molekylær test positiv (for MTB) fra en sputumprøve tatt innen 3 måneder før screening eller MTB bekreftet i sputum basert på molekylær test innen 3 måneder før eller ved screening og: ii. dokumentert resistens mot rifamyciner under gjeldende TB-diagnose/sykdomsforløp når som helst før eller under screeningsperioden (kan være sensitiv eller resistent mot isoniazid) og; iii. som ikke er i stand til å fortsette andre linje medikamentregime på grunn av en dokumentert intoleranse overfor:

   1. PAS, etionamid, aminoglykosider eller fluorokinoloner eller;
   2. Nåværende behandling som ikke er oppført ovenfor som gjør deltakeren kvalifisert for studien etter etterforskerens mening.

6. Røntgen av thorax innen 6 måneder før eller ved screening, innhentet og lest lokalt av etterforsker eller utpekt med resultater som samsvarer med lunge-TB etter etterforskerens oppfatning.

   Prevensjon:

7. Være i ikke-fertil alder eller bruke effektive prevensjonsmetoder, som definert nedenfor:

Ikke-fertil potensial:

1. Deltaker - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuell avholdenhet; eller
2. Kvinnelig deltaker eller mannlige deltakers kvinnelige/seksuelle partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder; eller
3. Mannlig deltaker eller kvinnelig deltaker sin mannlige/seksuelle partner - vasektomiert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening.

Effektive prevensjonsmetoder:

1. Dobbel barrieremetode som kan omfatte: en mannlig kondom, membran, cervical cap, eller kvinnelig kondom; eller
2. Kvinnelig deltaker: Barrieremetode kombinert med hormonbaserte prevensjonsmidler eller et intrauterint apparat for den kvinnelige deltakeren;
3. Mannlige deltakers kvinnelige seksuelle partner: Dobbelbarrieremetode eller hormonbaserte prevensjonsmidler eller en intrauterin enhet for den kvinnelige partneren.

Og er villige til å fortsette å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele behandlingen og i 6 måneder (kvinnelige deltakere) og 12 uker (mannlige deltakere) etter siste dose med studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere vil bli ekskludert fra deltakelse hvis de oppfyller noen av følgende kriterier i løpet av screeningsperioden:

Medisinsk historie og samtidige tilstander

1. Enhver tilstand etter etterforskerens mening (dvs. en ustabil sykdom som ukontrollert diabetes eller kardiomyopati, ekstrapulmonal tuberkulose som krever forlenget behandling, kreft som kan påvirke overlevelse gjennom den protokollspesifiserte oppfølgingsperioden), der deltakelse i studien ville kompromittere deltakerens velvære eller forhindre, begrense eller forvirre protokollspesifiserte vurderinger.
2. Misbruk av alkohol eller ulovlige rusmidler som etter etterforskerens mening ville kompromittere deltakernes sikkerhet eller evne til å følge opp med alle protokollspesifiserte restriksjoner, besøk og evalueringer.
3. Etter etterforskerens vurdering forventes ikke pasienten å overleve i mer enn 6 måneder.
4. Karnofsky-score < 60 ved visning.
5. Anamnese med allergi eller kjent overfølsomhet overfor noen av forsøksmedisinske legemidler eller relaterte stoffer.
6. Kroppsmasseindeks (BMI) < 17 kg/m2
7. TB-infeksjon med historisk DST eller MIC resultater med verdier som tyder på sannsynlig resistens mot pretomanid, delamanid, linezolid eller bedaquilin.; sponsorens medisinske monitor må konsulteres for å hjelpe til med å tolke tilgjengelige historiske resultater.
8. Deltakere som etter evaluering av lungesykdommen forventes å kreve en kirurgisk prosedyre.
9. Etter å ha deltatt i andre kliniske studier med dosering av undersøkelsesmidler innen 8 uker før screening eller for tiden registrert i en undersøkelsesstudie som inkluderer behandling med medisinske midler. Deltakere som deltar i observasjonsstudier eller som er i en oppfølgingsperiode av en studie som inkluderte medikamentell behandling, kan vurderes for inkludering.

10. Deltakere med noe av følgende på screening:

    • QTcF-intervall på EKG >500 msek. Deltakere med QTcF > 450 må diskuteres med og godkjennes av Sponsor Medical Monitor før påmelding. (Pr. målinger og avlesning utført fra screening sentralt EKG.)
    • Hjertefeil
    • En personlig eller familiehistorie med medfødt QT-forlengelse
    • En historie med eller kjent, ubehandlet, pågående hypotyreose
    • En historie med eller pågående bradyarytmi
    • En historie om Torsade de Pointe

11. (Kun Russland) Deltakere med noen av følgende tilstander der bruk av linezolid er kontraindisert:

    • En historie med tyrotoksikose
    • En historie med ukontrollert arteriell hypertensjon
    • En historie med feokromocytom
    • En historie med karsinoid syndrom
    • En historie med bipolar lidelse
    • En historie med schizoaffektiv lidelse
12. Kvinner som har en positiv graviditetstest ved screening eller som allerede er kjent for å være gravide, ammer eller planlegger å bli gravide under studien eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn som planlegger å bli gravide under studien eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling.
13. En perifer nevropati av grad 3 eller 4, i henhold til DMID. Eller deltakere med en grad 1 eller 2 nevropati som sannsynligvis vil utvikle seg/forverres i løpet av studien, etter etterforskerens oppfatning.

14. (Kun Russland) Deltakere med laktoseintoleranse, laktasemangel og/eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

    Tidligere og samtidig terapi

15. Kjent (under screening) krav for fremtidig Samtidig (under behandling) bruk av forbudte og/eller unngåtte medisiner angitt i pkt. 5.3.
16. Tidligere bruk av monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) innen 2 uker etter randomisering.
17. Tidligere bruk av serotonerge antidepressiva innen 3 dager etter randomisering dersom Investigator anslår potensielle risikoer for serotonergt syndrom i kombinasjon med linezolid.
18. Deltakere som har fått mer enn 2 uker med bedaquilin, linezolid eller delamanid før første dose IMP.
19. Deltakere med nylig diagnostisert tuberkulose og HIV som krever oppstart av passende HIV-behandling før deltakeren har fått minst 2 uker med et anti-tuberkuloseregime.

20. HIV-smittede deltakere med planlagt fortsatt bruk av zidovudin, stavudin eller didanosin. Antiretroviral terapi (ART) booster cobicistat bør ikke brukes.

    Diagnostiske og laboratorieavvik

21. Deltakere med noen av følgende toksisiteter ved screening (laboratorier kan gjentas i løpet av screeningsperioden) som definert av den forbedrede divisjonen for mikrobiologi og infeksjonssykdommer (DMID) toksisitetstabell for voksne (november 2007):

    1. Viral belastning >1000 kopier/ml (med mindre nylig diagnostisert HIV og ennå ikke på ART som ellers kvalifiserer for deltakelse);
    2. CD4+-tall < 100 celler/µL (HIV-positive deltakere);
    3. Serumkalium mindre enn den nedre normalgrensen for laboratoriet;
    4. Hemoglobin < 9,0 g/dL eller 90 g/L;
    5. Blodplater
    6. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1500/mm3 eller < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartataminotransferase (AST)

       • Grad 3 eller høyere (> 3,0 x ULN) skal ekskluderes;
       • Resultater mellom 1,5 x ULN og 3 x ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor

    8. Alanin aminotransferase

       • Grad 3 eller høyere (> 3,0 x ULN) skal ekskluderes;
       • Resultater mellom 1,5 x ULN og 3 x ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor;

    9. Totalt bilirubin

       • større enn 1,5 x ULN skal ekskluderes;
       • 1-1,5 x ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor

    10. Direkte bilirubin

        • Større enn ULN skal ekskluderes

    11. Serumkreatininnivå større enn 1,5 ganger øvre normalgrense
    12. Albumin

Alle inkluderings- og ingen eksklusjonskriterier må oppfylles. Hvis ingen enkelt variabel/verdi er utenfor akseptasjonsområdene, men når flere verdier er nær grensene og/eller når etterforskeren har grunn til å mistenke at det kan være et helseproblem (annet enn tuberkulose), bør registrering kun skje. vurderes etter å ha diskutert saken med sponsor medisinsk monitor.