진행성 고형 종양 환자의 5-aza-4'-Thio-2'-Deoxycytidine(Aza-TdC)
진행성 고형 종양 환자에서 5-aza-4'-Thio-2'-Deoxycytidine(Aza-TdC)의 1상 시험
배경:
혈액, 조직 및 종양 세포에는 유전자가 포함되어 있습니다. 유전자는 DNA로 구성되어 있습니다. DNA는 각 세포의 지침서입니다. 일부 암 환자의 경우 종양 성장을 늦출 수 있는 유전자가 비활성화되었습니다. 연구원들은 새로운 약물이 유전자를 다시 켜고 종양 성장을 늦출 수 있는지 확인하기를 원합니다. 이 약은 Aza-TdC라고 합니다.
객관적인:
Aza-TdC의 안전성을 시험하고 이 약을 사람에게 안전하게 투여할 수 있는 용량을 알아보기 위함.
적임:
18세 이상의 진행성 암이 표준 치료 후 악화되었거나 효과적인 치료법이 없는 사람
설계:
참가자는 다음과 같이 선별됩니다.
병력
혈액 및 소변 검사
종양 측정을 위한 스캔
심장의 전기적 활동을 측정하는 테스트
참가자는 입으로 연구 약물을 복용합니다. 약물은 주기적으로 투여됩니다. 각 주기는 21일(3주)입니다.
1주 및 2주: 참가자는 5일 동안 하루에 한 번 연구 약물을 복용합니다. 그런 다음 그들은 약 없이 2일을 보낼 것입니다. 3주차: 연구 약물을 복용하지 않습니다. 이것으로 한 주기의 치료가 완료됩니다.
1주기의 경우 참가자는 선별 검사를 여러 번 반복합니다. 다른 모든 주기의 경우 참가자는 혈액 검사와 임신 검사를 받습니다. 그들은 6주마다 종양 스캔을 할 것입니다.
참가자가 약물을 견디고 암이 안정되거나 호전되는 한 주기가 반복됩니다.
후원기관 : 국립암연구소
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연구 개요
상세 설명
배경:
유전자의 메틸화-매개 침묵은 발암과 관련된 후생유전학적 기전이다; 이 메커니즘을 억제하는 약제는 침묵된 종양 억제 유전자를 재활성화할 가능성 때문에 임상적으로 중요합니다. 2개의 DNA 저메틸화 뉴클레오시드, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘(데시타빈)이 골수이형성 증후군 및 특정 백혈병 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었습니다.
뉴클레오시드 유사체 5-aza-4-thio-2-deoxycytidine(Aza-TdC)은 DNA에 통합되어 종양의 과메틸화 및 침묵에 기여하는 유지 메틸전이효소인 DNA 메틸전이효소 I(DNMT1)의 활성 부위와 결합합니다. 억제 유전자. DNMT1은 DNA와 공유 결합 복합체에 갇히게 되어 유리 효소를 고갈시키고 CpG 부위의 정상적인 유지 메틸화를 억제하여 종양 억제 유전자의 재활성화를 초래합니다.
데이터는 고형 종양 이종이식 모델에서 Aza-TdC 활성과 감소된 DNMT1 수준 사이의 상관관계를 시사합니다.
Aza-TdC는 낮은 수준의 세포독성에서 DNA로의 더 높은 결합률 덕분에 기존의 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제보다 개선된 기능을 제공합니다. Aza-TdC는 일부 고형 종양 이종이식 모델에서 최근에 개발된 또 다른 DNMT1 억제제인 TdCyd보다 더 큰 항종양 활성을 가지고 있습니다. Aza-TdC로 치료하면 연장된 투여 일정에서 내약성이 우수한 경구 투여량에서 DNMT1 고갈로 인해 종양 성장이 억제될 것으로 예상됩니다.
주요 목표:
불응성 고형암 환자에게 21일 주기로 2주 동안 매일 주 5일 투여한 경구 Aza-TdC의 안전성, 내약성 및 MTD를 확립하기 위해
보조 목표:
경구용 Aza-TdC의 약동학을 결정하기 위해
Aza-TdC 활동의 예비 증거 문서화
순환하는 종양 세포에서 메틸화에 의해 침묵된 특정 유전자의 재발현에 대한 연구 치료의 효과를 결정하기 위해
Aza-TdC가 DNA 손상 반응(DDR) 신호 및 종양 생검 조직의 게놈 전체 DNA 메틸화에 미치는 영향을 확인하기 위해
탐색 목표:
Aza-TdC가 전체 RNA 발현과 종양 생검 조직의 DNMT1, DNMT3a, DNMT3b 및 기타 선택 단백질 수준에 미치는 영향을 확인하기 위해
Aza-TdC 반응 또는 내성과 연관될 수 있는 순환 종양 DNA(ctDNA)의 게놈 변경을 검사하기 위해
적임:
18세 이상의 환자는 표준 요법으로 질병이 진행되었거나 이용 가능한 표준 요법이 없는 조직학적으로 기록된 고형 종양이 있어야 합니다.
연구 설계:
Aza-TdC는 21일 주기로 1주일 휴지기를 두고 2주 동안 매주 5일씩 1일 1회 경구 투여한다.
시험은 지정된 독성 기준이 충족되면 기존의 3+3 용량 증량 설계(코호트당 3-6명의 환자)로 변경하는 가속 적정 설계를 따를 것입니다. 환자 내 용량 증량이 허용됩니다.
약동학 분석 및 순환 종양 세포를 분리하여 메틸화에 의해 침묵된 유전자의 재발현을 평가하기 위해 혈액 샘플을 수득할 것이다.
최대 21명의 환자가 종양 및 혈액의 약력학적 종점을 추가로 평가하기 위해 MTD에서 PD 확장 코호트에 누적될 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: James H Doroshow, M.D.
- 전화번호: (240) 781-3320
- 이메일: doroshoj@mail.nih.gov
연구 연락처 백업
- 이름: DTC Referral Coordinators
- 전화번호: (240) 781-3400
- 이메일: dtcreferralcoordinators@nih.gov
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- 모병
- National Institutes of Health Clinical Center
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연락하다:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- 전화번호: 888-624-1937
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
- 환자는 표준 요법으로 질병이 진행되었거나 이용 가능한 표준 요법이 없는 조직학적으로 기록된 고형 종양이 있어야 합니다.
- 18세 이상의 연령.
- ECOG 수행 상태 < 2
환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 절대 호중구 수 1,500/mcL 이상
- 100,000/mcL 이상의 혈소판
- 총 빌리루빈 1.5 X 기관 정상 상한치 이하
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) 3 X 기관 정상 상한치 이하
또는
- 간 전이 환자의 경우 AST(SGOT)/ALT(SGPT)가 기관 정상 상한치의 5배 이하
- 기관의 정상 상한치의 1.5배 이하인 크레아티닌
또는
크레아티닌 청소율 60mL/min/1.73 이상 크레아티닌 수치가 기관 정상의 1.5배 이상인 환자의 경우 m2
- 뉴클레오사이드 유사체는 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 참여 전 연구 참여 기간 동안 두 가지 형태의 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕, 불임)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 및 연구 치료 완료 후 3개월 동안. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 Aza-TdC 투여 완료 후 3개월 동안 두 가지 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 환자는 연구에 참여하기 전에 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것)(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 이상인 화학 요법, 방사선 요법 또는 생물학적 요법을 완료해야 합니다. 환자는 이전의 완화 방사선 또는 사이버나이프 요법 이후 2주 이상이어야 합니다. 환자는 이전 독성 또는 부작용으로부터 1등급으로 회복되어야 합니다. 연구 참여 이전에 정맥내 비스포스포네이트 치료 중 골전이 또는 고칼슘혈증이 있는 환자는 이 치료를 계속할 수 있습니다.
- 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
- 연구 목적으로 혈액 및 소변 샘플을 기꺼이 제공합니다.
- 알약/캡슐을 삼킬 수 있는 능력.
- 좌심실 박출률이 45%를 초과하거나 진입 시 ECHO 또는 MUGA에 의한 제도적 정상 하한.
제외 기준:
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
- 임산부와 모유 수유 중인 여성은 이 연구에서 제외됩니다.
- 활동성 또는 통제되지 않는 감염, 면역 결핍, 프로테아제 억제제 요법을 필요로 하는 알려진 HIV 감염, 알려진 B형 간염, 알려진 C형 간염, 통제되지 않는 당뇨병, 통제되지 않는 고혈압, 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 지난 6개월 이내의 심근경색증, 조절되지 않는 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
- 알려진 뇌 전이 또는 암종 수막염이 있는 환자는 이 임상 시험에서 제외됩니다. 단, 뇌 전이 질환 상태가 뇌 전이 치료 후 1개월 이상 안정적으로 유지된 환자는 예외입니다. 발작 약물. 이들 환자는 주임 연구원의 재량에 따라 등록될 수 있습니다.
- 흡수 장애 증후군 또는 장 흡수를 방해하는 기타 상태.
여성과 소수자 포함:
모든 인종과 민족 그룹의 남성과 여성 모두 이 실험에 참가할 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1
Aza-TdCyd는 21일 주기로 1주일 휴지기를 두고 2주 동안 매주 5일씩 하루에 한 번 경구 투여됩니다.
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유전자의 메틸화-매개 침묵은 발암과 관련된 후생유전학적 기전이다; 이 메커니즘을 억제하는 약제는 침묵된 종양 억제 유전자를 재활성화할 가능성 때문에 임상적으로 중요합니다.
뉴클레오사이드 유사체 5-aza-4'-thio-2'-deoxycytidine(Aza-TdC)은 DNA에 통합되어 DNA 메틸트랜스퍼라제 I(DNMT1)의 활성 부위와 결합합니다. 종양 억제 유전자.
Aza-TdC는 DNA에 더 많이 통합되고 세포 독성이 낮아 기존 DNMT 억제제보다 개선된 기능을 제공합니다. Aza-TdC는 일부 고형 종양 이종이식 모델에서 최근에 개발된 또 다른 DNMT1 억제제인 TdCyd보다 더 큰 항종양 활성을 가지고 있습니다.
Aza-TdC를 사용한 치료는 연장된 투여 일정에서 잘 허용되는 경구 투여량에서 DNMT1 고갈로 인해 종양 성장을 억제할 것으로 예상됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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21일 주기로 일주일에 5일씩 2주 동안 매일 투여한 경구 aza-TdCyd의 안전성, 내약성 및 MTD를 결정하기 위해
기간: 주기 1 및 주기 2
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21일 주기로 일주일에 5일씩 2주 동안 매일 투여한 경구 aza-TdC의 안전성, 내약성 및 MTD를 결정하기 위해
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주기 1 및 주기 2
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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경구 aza-TdCyd의 약동학을 결정하기 위해
기간: 주기 1
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경구 aza-TdC의 약동학을 결정하기 위해
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주기 1
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Aza-TdCyd 활동의 예비 증거 문서화
기간: 주기 1 및 2
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Aza-TdC 활동의 예비 증거 문서화
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주기 1 및 2
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순환하는 종양 세포에서 메틸화에 의해 침묵된 특정 유전자의 재발현에 대한 연구 치료의 효과를 결정하기 위해
기간: 주기 1 및 2
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순환하는 종양 세포에서 메틸화에 의해 침묵된 특정 유전자의 재발현에 대한 연구 치료의 효과를 결정하기 위해
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주기 1 및 2
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Aza-TdC가 DNA 손상 반응(DDR) 신호 및 종양 생검 조직의 게놈 전체 DNA 메틸화에 미치는 영향을 확인하기 위해
기간: 전처리, 주기 1 2일차, 주기 2 10일차
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Aza-TdC가 DNA 손상 반응(DDR) 신호 및 종양 생검 조직의 게놈 전체 DNA 메틸화에 미치는 영향을 확인하기 위해
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전처리, 주기 1 2일차, 주기 2 10일차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: James H Doroshow, M.D., National Cancer Institute (NCI)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Cowan LA, Talwar S, Yang AS. Will DNA methylation inhibitors work in solid tumors? A review of the clinical experience with azacitidine and decitabine in solid tumors. Epigenomics. 2010 Feb;2(1):71-86. doi: 10.2217/epi.09.44.
- Thottassery JV, Sambandam V, Allan PW, Maddry JA, Maxuitenko YY, Tiwari K, Hollingshead M, Parker WB. Novel DNA methyltransferase-1 (DNMT1) depleting anticancer nucleosides, 4'-thio-2'-deoxycytidine and 5-aza-4'-thio-2'-deoxycytidine. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Aug;74(2):291-302. doi: 10.1007/s00280-014-2503-z. Epub 2014 Jun 8.
- Tiwari KN, Cappellacci L, Montgomery JA, Secrist JA 3rd. Synthesis and anti-cancer activity of some novel 5-azacytosine nucleosides. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003 Dec;22(12):2161-70. doi: 10.1081/ncn-120026872.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
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- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
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미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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아자-TdC에 대한 임상 시험
-
University Hospital, Clermont-Ferrand아직 모집하지 않음
-
University of Helsinki모병
-
NYU Langone HealthNational Multiple Sclerosis Society모병
-
Centre Hospitalier Universitaire de Nice빼는
-
University of Trieste모병
-
Anhui Medical University모병
-
Hospital Ambroise Paré Paris모병
-
Ospedale Policlinico San MartinoItalian Multiple Sclerosis Foundation모병