晚期实体瘤患者的 5-aza-4'-Thio-2'-脱氧胞苷 (Aza-TdC)

背景：

甲基化介导的基因沉默是一种与致癌作用有关的表观遗传机制；抑制这种机制的药物具有临床意义，因为它们有可能重新激活沉默的肿瘤抑制基因。 两种 DNA 低甲基化核苷，5-氮杂胞苷 (azacytidine) 和 5-aza-2'-脱氧胞苷 (decitabine) 已被 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常综合征和某些白血病患者。

核苷类似物 5-aza-4 -thio-2 -deoxycytidine (Aza-TdC) 被整合到 DNA 中，与 DNA 甲基转移酶 I (DNMT1) 的活性位点结合，DNMT1 是一种维持性甲基转移酶，有助于肿瘤的超甲基化和沉默抑制基因。 DNMT1 可以被困在与 DNA 的共价复合物中，从而耗尽游离酶并抑制 CpG 位点的正常维持甲基化，从而导致肿瘤抑制基因的重新激活。

数据表明实体瘤异种移植模型中 Aza-TdC 活性与 DNMT1 水平降低之间存在相关性。

Aza-TdC 凭借在较低细胞毒性水平下更高的 DNA 掺入率，提供了优于传统 DNA 甲基转移酶抑制剂的改进；在一些实体瘤异种移植模型中，Aza-TdC 比另一种最近开发的 DNMT1 抑制剂 TdCyd 具有更强的抗肿瘤活性。 预计用 Aza-TdC 治疗会抑制肿瘤生长，因为口服剂量的 DNMT1 耗尽在延长的给药方案中具有良好的耐受性。

主要目标：

确定口服 Aza-TdC 的安全性、耐受性和 MTD，每周 5 天，持续 2 周，休息一周，每 21 天为一个周期，治疗难治性实体瘤患者

次要目标：

确定口服 Aza-TdC 的药代动力学

记录 Aza-TdC 活动的初步证据

确定研究治疗对循环肿瘤细胞中被甲基化沉默的选定基因再表达的影响

确定 Aza-TdC 对肿瘤活检组织中 DNA 损伤反应 (DDR) 信号和全基因组 DNA 甲基化的影响

探索目标：

确定 Aza-TdC 对整体 RNA 表达以及肿瘤活检组织中 DNMT1、DNMT3a、DNMT3b 和其他选定蛋白质水平的影响

检查可能与 Aza-TdC 反应或耐药相关的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的基因组改变

合格：

>= 18 岁的患者必须有组织学证明的实体瘤，其疾病在标准治疗下进展或没有可用的标准治疗

学习规划：

Aza-TdC 将以 21 天的周期每天口服一次，每周 5 天，持续 2 周，休息一周。

该试验将遵循加速滴定设计，一旦达到指定的毒性标准，就会改为传统的 3+3 剂量递增设计（每队列 3-6 名患者）。 将允许患者内剂量递增。

将获得血样用于药代动力学分析并分离循环肿瘤细胞以评估被甲基化沉默的基因的再表达。

最多 21 名患者将被纳入 MTD 的 PD 扩展队列，以进一步评估肿瘤和血液中的药效学终点。