5-aza-4'-Thio-2'-Desoxicitidina (Aza-TdC) em pessoas com tumores sólidos avançados
Ensaio Fase I de 5-aza-4'-Thio-2'-Desoxicitidina (Aza-TdC) em pacientes com tumores sólidos avançados
Fundo:
Sangue, tecidos e células tumorais contêm genes. Os genes são compostos de DNA. O DNA é o livro de instruções para cada célula. Em algumas pessoas com câncer, os genes que podem ter retardado o crescimento do tumor foram desativados. Os pesquisadores querem ver se uma nova droga pode ativar os genes novamente e retardar o crescimento do tumor. A droga é chamada Aza-TdC.
Objetivo:
Testar a segurança do Aza-TdC e descobrir a dose desse medicamento que pode ser administrada com segurança em humanos.
Elegibilidade:
Pessoas com 18 anos ou mais que têm câncer avançado que piorou após o tratamento padrão ou para o qual não existe terapia eficaz
Projeto:
Os participantes serão selecionados com:
Histórico médico
Exames de sangue e urina
Varreduras para medir seus tumores
Teste para medir a atividade elétrica do coração
Os participantes tomarão o medicamento do estudo por via oral. A droga é dada em ciclos. Cada ciclo dura 21 dias (3 semanas).
Semana 1 e semana 2: os participantes tomarão o medicamento do estudo uma vez ao dia durante 5 dias. Então eles terão 2 dias sem o medicamento. Semana 3: nenhum medicamento do estudo é tomado. Isso completa um ciclo de tratamento.
Para o ciclo 1, os participantes repetirão os testes de triagem várias vezes. Para todos os outros ciclos, os participantes farão exames de sangue e testes de gravidez. Eles farão exames do tumor a cada 6 semanas.
O ciclo será repetido enquanto o participante tolerar a droga e o câncer estiver estável ou melhorar.
Instituto patrocinador: Instituto Nacional do Câncer
...
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
O silenciamento de genes mediado pela metilação é um mecanismo epigenético implicado na carcinogênese; os agentes que inibem este mecanismo são de interesse clínico devido ao seu potencial para reativar genes supressores de tumor silenciados. Dois nucleosídeos hipometilantes de DNA, 5-azacitidina (azacitidina) e 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina) foram aprovados pelo FDA para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas e certas leucemias.
O análogo de nucleosídeo 5-aza-4-tio-2-desoxicitidina (Aza-TdC) é incorporado ao DNA, onde se liga ao sítio ativo da DNA metiltransferase I (DNMT1), uma metiltransferase de manutenção que contribui para a hipermetilação e silenciamento do tumor genes supressores. O DNMT1 pode ficar preso em um complexo covalente com o DNA, esgotando assim a enzima livre e inibindo a metilação de manutenção normal dos sítios CpG, resultando na reativação dos genes supressores de tumor.
Os dados sugerem uma correlação entre a atividade de Aza-TdC em modelos de xenoenxerto de tumor sólido e diminuição dos níveis de DNMT1.
Aza-TdC oferece uma melhoria em relação aos inibidores tradicionais de DNA metiltransferase em virtude de uma maior taxa de incorporação no DNA em níveis mais baixos de citotoxicidade; Aza-TdC tem maior atividade antitumoral do que outro inibidor de DNMT1 recentemente desenvolvido, TdCyd, em alguns modelos de xenoenxerto de tumor sólido. Prevê-se que o tratamento com Aza-TdC resulte na inibição do crescimento do tumor devido à depleção de DNMT1 em doses orais que são bem toleradas em esquemas de dosagem prolongados.
Objetivo primário:
Para estabelecer a segurança, tolerabilidade e MTD de Aza-TdC oral administrado diariamente durante 5 dias por semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, q ciclos de 21 dias, para pacientes com tumores sólidos refratários
Objetivos Secundários:
Para determinar a farmacocinética de Aza-TdC oral
Para documentar evidências preliminares da atividade de Aza-TdC
Determinar o efeito do tratamento do estudo na reexpressão de genes selecionados silenciados por metilação em células tumorais circulantes
Determinar os efeitos de Aza-TdC na sinalização de resposta a dano de DNA (DDR) e na metilação de DNA em todo o genoma em tecido de biópsia de tumor
Objetivo Exploratório:
Determinar os efeitos de Aza-TdC na expressão global de RNA e nos níveis de DNMT1, DNMT3a, DNMT3b e outras proteínas selecionadas em tecido de biópsia tumoral
Examinar alterações genômicas no DNA tumoral circulante (ctDNA) que podem estar associadas à resposta ou resistência Aza-TdC
Elegibilidade:
Pacientes >= 18 anos de idade devem ter tumores sólidos documentados histologicamente cuja doença progrediu com a terapia padrão ou para os quais não há terapia padrão disponível
Design de estudo:
Aza-TdC será administrado por via oral uma vez ao dia durante 5 dias de cada semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, em ciclos de 21 dias.
O estudo seguirá um projeto de titulação acelerada, mudando para um projeto tradicional de escalonamento de 3+3 doses (3-6 pacientes por coorte) assim que os critérios de toxicidade especificados forem atendidos. O escalonamento da dose intrapaciente será permitido.
Amostras de sangue serão obtidas para análise farmacocinética e para isolamento de células tumorais circulantes para avaliação da reexpressão de genes silenciados pela metilação.
Até 21 pacientes serão incluídos em uma coorte de expansão de DP no MTD para avaliar ainda mais os desfechos farmacodinâmicos no tumor e no sangue.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: James H Doroshow, M.D.
- Número de telefone: (240) 781-3320
- E-mail: doroshoj@mail.nih.gov
Estude backup de contato
- Nome: DTC Referral Coordinators
- Número de telefone: (240) 781-3499
- E-mail: dtcreferralcoordinators@nih.gov
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Recrutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contato:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- Número de telefone: 888-624-1937
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Os pacientes devem ter tumores sólidos documentados histologicamente cuja doença progrediu com a terapia padrão ou para os quais não há terapia padrão disponível.
- Idade maior ou igual a 18 anos.
- Estado de desempenho ECOG < 2
Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
- contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
- plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
- bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X limite superior institucional do normal (<=3 (SqrRoot) limite superior do normal na presença de síndrome de Gilbert documentada)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 3 X limite superior institucional do normal
OU
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 5 X limite superior institucional do normal para pacientes com metástases hepáticas
- creatinina menor ou igual a 1,5X limite superior institucional do normal
OU
depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5X o normal institucional
- Como os análogos de nucleosídeos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar duas formas de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência; esterilização) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar duas formas de contracepção antes do estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após o término da administração de Aza-TdC.
- Os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica maior ou igual a 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. Os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas desde qualquer radiação paliativa anterior ou terapia com faca cibernética. Os pacientes devem ter recuperado para grau 1 de toxicidade anterior ou eventos adversos. Pacientes com metástases ósseas ou hipercalcemia em tratamento com bisfosfonato intravenoso antes da entrada no estudo podem continuar este tratamento.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
- Disposição para fornecer amostras de sangue e urina para fins de pesquisa.
- Capacidade de engolir comprimidos/cápsulas.
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior que 45% ou o limite inferior institucional do normal por ECO ou MUGA na entrada.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
- Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando são excluídas deste estudo.
- Pacientes com doenças clinicamente significativas que comprometeriam a participação no estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou descontrolada, deficiências imunológicas, infecção conhecida por HIV que requer terapia com inibidores de protease, hepatite B conhecida, hepatite C conhecida, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, sintomas insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção dos pacientes cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por mais de ou igual a 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais. medicamentos para convulsões. Esses pacientes podem ser inscritos a critério do Investigador Principal.
- Síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção intestinal.
INCLUSÃO DE MULHERES E MINORIAS:
Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: 1
Aza-TdCyd será administrado por via oral uma vez ao dia durante 5 dias de cada semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, em ciclos de 21 dias
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O silenciamento de genes mediado pela metilação é um mecanismo epigenético implicado na carcinogênese; os agentes que inibem este mecanismo são de interesse clínico devido ao seu potencial para reativar genes supressores de tumor silenciados.
O análogo de nucleosídeo 5-aza-4'-tio-2'-desoxicitidina (Aza-TdC) é incorporado ao DNA, onde envolve o sítio ativo da DNA metiltransferase I (DNMT1), uma metiltransferase de manutenção que contribui para a hipermetilação e silenciamento de genes supressores de tumor.
Aza-TdC oferece uma melhoria em relação aos inibidores tradicionais de DNMT por meio de maior incorporação no DNA e menor citotoxicidade; Aza-TdC tem maior atividade antitumoral do que outro inibidor de DNMT1 recentemente desenvolvido, TdCyd, em alguns modelos de xenoenxerto de tumor sólido.
Prevê-se que o tratamento com Aza-TdC produza inibição do crescimento do tumor devido à depleção de DNMT1 em doses orais que são bem toleradas em esquemas de dosagem prolongados.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Determinar a segurança, tolerabilidade e MTD de aza-TdCyd oral administrado diariamente durante 5 dias por semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, em ciclos de 21 dias
Prazo: Ciclo 1 e Ciclo 2
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Determinar a segurança, tolerabilidade e MTD de aza-TdC oral administrado diariamente durante 5 dias por semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, em ciclos de 21 dias
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Ciclo 1 e Ciclo 2
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para determinar a farmacocinética de aza-TdCyd oral
Prazo: Ciclo 1
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Para determinar a farmacocinética de aza-TdC oral
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Ciclo 1
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Para documentar evidências preliminares da atividade aza-TdCyd
Prazo: Ciclo 1 e 2
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Para documentar evidências preliminares da atividade aza-TdC
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Ciclo 1 e 2
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Determinar o efeito do tratamento do estudo na reexpressão de genes selecionados silenciados por metilação em células tumorais circulantes
Prazo: Ciclo 1 e 2
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Determinar o efeito do tratamento do estudo na reexpressão de genes selecionados silenciados por metilação em células tumorais circulantes
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Ciclo 1 e 2
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Determinar os efeitos de Aza-TdC na sinalização de resposta a dano de DNA (DDR) e na metilação de DNA em todo o genoma em tecido de biópsia de tumor
Prazo: Pré-tratamento, Ciclo 1 Dia 2, Ciclo 2 Dia 10
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Determinar os efeitos de Aza-TdC na sinalização de resposta a dano de DNA (DDR) e na metilação de DNA em todo o genoma em tecido de biópsia de tumor
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Pré-tratamento, Ciclo 1 Dia 2, Ciclo 2 Dia 10
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: James H Doroshow, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Cowan LA, Talwar S, Yang AS. Will DNA methylation inhibitors work in solid tumors? A review of the clinical experience with azacitidine and decitabine in solid tumors. Epigenomics. 2010 Feb;2(1):71-86. doi: 10.2217/epi.09.44.
- Thottassery JV, Sambandam V, Allan PW, Maddry JA, Maxuitenko YY, Tiwari K, Hollingshead M, Parker WB. Novel DNA methyltransferase-1 (DNMT1) depleting anticancer nucleosides, 4'-thio-2'-deoxycytidine and 5-aza-4'-thio-2'-deoxycytidine. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Aug;74(2):291-302. doi: 10.1007/s00280-014-2503-z. Epub 2014 Jun 8.
- Tiwari KN, Cappellacci L, Montgomery JA, Secrist JA 3rd. Synthesis and anti-cancer activity of some novel 5-azacytosine nucleosides. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003 Dec;22(12):2161-70. doi: 10.1081/ncn-120026872.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 180014
- 18-C-0014
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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