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5-aza-4'-thio-2'-désoxycytidine (aza-TdC) chez les personnes atteintes de tumeurs solides avancées

29 août 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Essai de phase I de la 5-aza-4'-thio-2'-désoxycytidine (aza-TdC) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Arrière plan:

Le sang, les tissus et les cellules tumorales contiennent des gènes. Les gènes sont constitués d'ADN. L'ADN est le livre d'instructions pour chaque cellule. Chez certaines personnes atteintes de cancer, les gènes qui auraient pu ralentir la croissance de leur tumeur ont été désactivés. Les chercheurs veulent voir si un nouveau médicament peut réactiver les gènes et ralentir la croissance tumorale. Le médicament s'appelle Aza-TdC.

Objectif:

Tester l'innocuité de l'Aza-TdC et déterminer la dose de ce médicament qui peut être administrée en toute sécurité à l'homme.

Admissibilité:

Personnes âgées de 18 ans et plus atteintes d'un cancer avancé qui s'est aggravé après un traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement efficace

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés avec :

Antécédents médicaux

Analyses de sang et d'urine

Des scans pour mesurer leurs tumeurs

Test pour mesurer l'activité électrique du coeur

Les participants prendront le médicament à l'étude par voie orale. Le médicament est administré par cycles. Chaque cycle dure 21 jours (3 semaines).

Semaine 1 et semaine 2 : les participants prendront le médicament à l'étude une fois par jour pendant 5 jours. Ensuite, ils auront 2 jours sans médicament. Semaine 3 : aucun médicament à l'étude n'est pris. Cela complète un cycle de traitement.

Pour le cycle 1, les participants répéteront plusieurs fois les tests de dépistage. Pour tous les autres cycles, les participants auront des tests sanguins et des tests de grossesse. Ils auront des scans de leur tumeur toutes les 6 semaines.

Le cycle sera répété tant que le participant tolère le médicament et que le cancer est stable ou s'améliore.

Institut parrain : Institut national du cancer

...

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière plan:

Le silençage des gènes médié par la méthylation est un mécanisme épigénétique impliqué dans la carcinogenèse ; les agents qui inhibent ce mécanisme présentent un intérêt clinique en raison de leur potentiel à réactiver les gènes suppresseurs de tumeurs silencieux. Deux nucléosides hypométhylants de l'ADN, la 5-azacytidine (azacytidine) et la 5-aza-2'-désoxycytidine (décitabine) ont été approuvés par la FDA pour le traitement des patients atteints de syndromes myélodysplasiques et de certaines leucémies.

L'analogue nucléosidique 5-aza-4 -thio-2 -désoxycytidine (Aza-TdC) est incorporé dans l'ADN, où il engage le site actif de l'ADN méthyltransférase I (DNMT1), une méthyltransférase de maintenance qui contribue à l'hyperméthylation et au silence de la tumeur gènes suppresseurs. DNMT1 peut être piégé dans un complexe covalent avec l'ADN, appauvrissant ainsi l'enzyme libre et inhibant la méthylation de maintien normale des sites CpG, entraînant la réactivation des gènes suppresseurs de tumeurs.

Les données suggèrent une corrélation entre l'activité Aza-TdC dans les modèles de xénogreffe de tumeur solide et la diminution des niveaux de DNMT1.

Aza-TdC offre une amélioration par rapport aux inhibiteurs traditionnels de l'ADN méthyltransférase en raison d'un taux d'incorporation plus élevé dans l'ADN à des niveaux de cytotoxicité inférieurs ; Aza-TdC a une plus grande activité antitumorale qu'un autre inhibiteur de DNMT1 récemment développé, TdCyd, dans certains modèles de xénogreffe de tumeur solide. Le traitement par Aza-TdC devrait entraîner l'inhibition de la croissance tumorale en raison de la déplétion de DNMT1 à des doses orales bien tolérées dans les schémas posologiques prolongés.

Objectif principal:

Établir l'innocuité, la tolérabilité et la DMT de l'Aza-TdC par voie orale administré quotidiennement pendant 5 jours par semaine pendant 2 semaines, avec une semaine d'arrêt, q cycles de 21 jours, aux patients atteints de tumeurs solides réfractaires

Objectifs secondaires :

Déterminer la pharmacocinétique de l'Aza-TdC par voie orale

Pour documenter les preuves préliminaires de l'activité de l'Aza-TdC

Déterminer l'effet du traitement de l'étude sur la réexpression de certains gènes réduits au silence par la méthylation dans les cellules tumorales en circulation

Déterminer les effets de l'Aza-TdC sur la signalisation de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) et sur la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome dans le tissu de biopsie tumorale

Objectif exploratoire :

Déterminer les effets de l'Aza-TdC sur l'expression globale de l'ARN et sur les niveaux de DNMT1, DNMT3a, DNMT3b et d'autres protéines sélectionnées dans le tissu de biopsie tumorale

Examiner les altérations génomiques de l'ADN tumoral circulant (ADNct) pouvant être associées à la réponse ou à la résistance à l'Aza-TdC

Admissibilité:

Les patients >= 18 ans doivent avoir des tumeurs solides histologiquement documentées dont la maladie a progressé sous traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard disponible

Étudier le design:

Aza-TdC sera administré par voie orale une fois par jour pendant 5 jours de chaque semaine pendant 2 semaines, avec une semaine de congé, en cycles de 21 jours.

L'essai suivra une conception de titration accélérée, passant à une conception traditionnelle d'escalade de dose 3+3 (3-6 patients par cohorte) une fois que les critères de toxicité spécifiés sont remplis. L'augmentation de la dose intra-patient sera autorisée.

Des échantillons de sang seront obtenus pour l'analyse pharmacocinétique et pour isoler les cellules tumorales en circulation afin d'évaluer la réexpression des gènes réduits au silence par la méthylation.

Jusqu'à 21 patients seront ajoutés à une cohorte d'expansion de la MP au MTD afin d'évaluer plus en détail les critères d'évaluation pharmacodynamiques dans la tumeur et le sang.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

75

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
          • Numéro de téléphone: 888-624-1937

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 120 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Les patients doivent avoir des tumeurs solides histologiquement documentées dont la maladie a progressé sous traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard disponible.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans.
  • Statut de performance ECOG < 2

  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
    • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
    • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X limite supérieure de la normale institutionnelle (<=3 (SqrRoot) limite supérieure de la normale en présence d'un syndrome de Gilbert documenté)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale

OU ALORS

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients présentant des métastases hépatiques
  • créatinine inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale

OU ALORS

  • clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à 1,5 X la normale institutionnelle

    • Étant donné que les analogues nucléosidiques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence ; stérilisation) avant l'entrée à l'étude, pour la durée de la participation à l'étude, et pendant 3 mois après la fin du traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser deux formes de contraception avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration d'Aza-TdC.
    • Les patients doivent avoir terminé toute chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique supérieure ou égale à 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude. Les patients doivent être supérieurs ou égaux à 2 semaines depuis toute radiothérapie palliative ou thérapie cyberknife antérieure. Les patients doivent avoir récupéré au grade 1 d'une toxicité antérieure ou d'événements indésirables. Les patients présentant des métastases osseuses ou une hypercalcémie sous traitement par bisphosphonate intraveineux avant l'entrée dans l'étude peuvent poursuivre ce traitement.
    • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
    • Volonté de fournir des échantillons de sang et d'urine à des fins de recherche.
    • Capacité à avaler des pilules/capsules.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure à 45 % ou à la limite inférieure institutionnelle de la normale par ECHO ou MUGA à l'entrée.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
  • Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude.
  • Patients atteints de maladies cliniquement significatives qui compromettraient la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active ou non contrôlée, des déficits immunitaires, une infection connue par le VIH nécessitant un traitement par inhibiteur de la protéase, une hépatite B connue, une hépatite C connue, un diabète non contrôlé, une hypertension non contrôlée, des symptômes insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmie cardiaque non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant une période supérieure ou égale à 1 mois après le traitement des métastases cérébrales. Les patients ne doivent pas être sous anti- médicaments antiépileptiques. Ces patients peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.
  • Syndrome de malabsorption ou autres affections susceptibles d'interférer avec l'absorption intestinale.

INCLUSION DES FEMMES ET DES MINORITÉS :

Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1
Aza-TdCyd sera administré par voie orale une fois par jour pendant 5 jours de chaque semaine pendant 2 semaines, avec une semaine de congé, en cycles de 21 jours
Médicament: aza-TdC
Le silençage des gènes médié par la méthylation est un mécanisme épigénétique impliqué dans la carcinogenèse ; les agents qui inhibent ce mécanisme présentent un intérêt clinique en raison de leur potentiel à réactiver les gènes suppresseurs de tumeurs silencieux. L'analogue nucléosidique 5-aza-4'-thio-2'- désoxycytidine (Aza-TdC) est incorporé dans l'ADN, où il engage le site actif de l'ADN méthyltransférase I (DNMT1), une méthyltransférase de maintenance qui contribue à l'hyperméthylation et à l'extinction de gènes suppresseurs de tumeurs. Aza-TdC offre une amélioration par rapport aux inhibiteurs traditionnels de la DNMT via une incorporation plus élevée dans l'ADN et une cytotoxicité plus faible ; Aza-TdC a une plus grande activité antitumorale qu'un autre inhibiteur de DNMT1 récemment développé, TdCyd, dans certains modèles de xénogreffe de tumeur solide. Le traitement par Aza-TdC devrait entraîner une inhibition de la croissance tumorale due à la déplétion de DNMT1 à des doses orales bien tolérées dans les schémas posologiques prolongés.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer l'innocuité, la tolérabilité et la DMT de l'aza-TdCyd administré par voie orale quotidiennement pendant 5 jours par semaine pendant 2 semaines, avec une semaine de congé, en cycles de 21 jours
Délai: Cycle 1 et Cycle 2
Déterminer l'innocuité, la tolérabilité et la DMT de l'aza-TdC par voie orale administré quotidiennement pendant 5 jours par semaine pendant 2 semaines, avec une semaine de congé, en cycles de 21 jours
Cycle 1 et Cycle 2

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer la pharmacocinétique de l'aza-TdCyd par voie orale
Délai: Cycle 1
Déterminer la pharmacocinétique de l'aza-TdC par voie orale
Cycle 1
Pour documenter les preuves préliminaires de l'activité de l'aza-TdCyd
Délai: Cycles 1 et 2
Pour documenter les preuves préliminaires de l'activité de l'aza-TdC
Cycles 1 et 2
Déterminer l'effet du traitement de l'étude sur la réexpression de certains gènes réduits au silence par la méthylation dans les cellules tumorales en circulation
Délai: Cycles 1 et 2
Déterminer l'effet du traitement de l'étude sur la réexpression de certains gènes réduits au silence par la méthylation dans les cellules tumorales en circulation
Cycles 1 et 2
Déterminer les effets de l'Aza-TdC sur la signalisation de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) et sur la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome dans le tissu de biopsie tumorale
Délai: Prétraitement, Cycle 1 Jour 2, Cycle 2 Jour 10
Déterminer les effets de l'Aza-TdC sur la signalisation de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) et sur la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome dans le tissu de biopsie tumorale
Prétraitement, Cycle 1 Jour 2, Cycle 2 Jour 10

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: James H Doroshow, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 novembre 2018

Achèvement primaire (Estimé)

30 septembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 septembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 décembre 2017

Première publication (Réel)

8 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 septembre 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 août 2026

Dernière vérification

18 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 180014
  • 18-C-0014

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Toutes les IPD enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.

Délai de partage IPD

Les données cliniques seront disponibles pendant l'étude et indéfiniment.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement au BTRIS et avec l'autorisation du PI de l'étude.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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