GBM 재발 환자에서 후보 GBM 백신 VBI-1901의 안전성, 내약성 및 최적 용량을 평가하기 위한 연구

파트 A 용량 증량

포함 기준: 파트 A 용량 증량

1. 18-70세
2. 조직학적으로 확인된 WHO 등급 IV 교모세포종
3. VBI- 주사 시작 전 30일 이내에 조영제 유무에 관계없이 뇌의 MRI로 평가한 초기 치료 요법 후(본 연구에 등록하기 전) 종양 재발(임의의 재발) 또는 진행의 명백한 증거 1901. 초기 요법에는 테모졸로마이드를 사용하거나 사용하지 않는 수술과 방사선 요법이 필요합니다. 또한 초기 요법의 일부로 대체 요법(테모졸로마이드 병용 또는 대신)이 허용됩니다.
4. 수술 후 회복.
5. 최소 5일 동안 안정적이거나 감소하는 코르티코스테로이드(덱사메타손 또는 이에 상응하는 것) 용량 1일 4mg 이하.
6. 모든 치료 관련 부작용(AE)이 등급 ≤ 1 또는 치료 전 기준선(탈모증 제외)으로 해소되는 것으로 정의되는 이전 치료 독성으로부터의 회복.
7. Karnofsky 성과 상태(KPS) 점수 ≥ 70%.

8. 다음을 포함한 적절한 장기 기능:

   1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/μL, 혈소판 ≥ 100,000/μL
   2. 혈청 크레아티닌 < 1.5 × 정상 상한(ULN)
   3. 빌리루빈 < 1.5 × ULN
   4. 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) < 2.5 × ULN
9. 가임 여성: VBI-1901 치료 시작 전 14일 이내에 소변 임신 검사 음성.
10. 가임기 여성 피험자와 성적으로 활동적인 남성 피험자는 이성애 활동에 대해 허용되는 형태의 피임법(즉, 경구 피임약, 이중 장벽 방법, 호르몬 주사 가능, 경피 또는 이식 피임법, 난관 결찰 또는 성적 파트너의 정관 절제술)을 사용하는 데 동의해야 합니다. (s) 스크리닝 전 >30일 동안, 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 60일 동안).
11. 가임 가능성이 없는 여성 피험자(> 12개월 동안의 자연적인 무월경 또는 스크리닝 전 > 6개월 전에 난관 결찰술, 자궁절제술 또는 양측 난소절제술에 의해 외과적으로 불임화됨)은 피임 사용 제한 없이 포함될 자격이 있습니다.
12. MRI를 가질 수 있는 것을 포함하여 연구자의 의견으로 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있고 준수할 의향이 있습니다.
13. 서면 동의를 얻었습니다.
14. 중앙 병리학적 검토를 위해 이용 가능한 종양 표본.

제외 기준: 파트 A 용량 증량

1. 미만성 뇌실막하 또는 연수막 파종과 관련된 조영증강 잔여 종양.
2. VBI-1901 치료 시작 전 7일 동안 전신 코르티코스테로이드 요법 > 4 mg/일의 덱사메타손 또는 등가물의 요구 또는 증가하는 전신 코르티코스테로이드 용량의 요구.
3. FDA 승인 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV 테스트(Roche)를 사용하여 > 18,200(4.3Log10) IU/mL의 혈청에서 HCMV 바이러스혈증의 증거.
4. VBI-1901 시작 전 4일 이내에 외과적 절제 또는 대수술, 또는 VBI-1901 시작 전 7일 이내에 정위 생검.
5. 정맥 항생제 또는 항바이러스제가 필요한 활동성 감염.
6. 지난 2년 동안 생존에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 암(GBM 또는 전립선 제외) 이력 및/또는 이 연구 내에서 잠재적으로 종양 반응 평가를 혼란스럽게 만들 수 있습니다.
7. 전신성 홍반성 루푸스, 인간 면역결핍 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 감염과 같은 알려진 면역억제 질환 또는 활동성 전신 자가면역 질환. 백반증, 1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체 요법만 필요한 자가면역 상태로 인한 갑상선 기능 저하증, 전신 요법이 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
8. VBI-1901 치료 시작 전 4주 이내의 면역억제제.
9. 최소 2회 연속 MRI 스캔에서 ≤등급 1이고 수술 후 또는 안정적인 경우를 제외하고 기준선에서 종양 내 또는 종양 주위 출혈의 증거.
10. 연구자의 의견에 피험자가 연구 참여에 적합하지 않게 만드는 모든 상태.
11. 연구에 대한 지속적인 참여를 방해하는 가족 또는 사회적 지원 구조의 부족.

파트 B 최적 용량

포함 기준: 파트 B 최적 용량

1. 18-70세.
2. 조직학적으로 확인된 WHO 등급 IV 교모세포종.
3. 외과 개입(종양 절제)으로 구성된 초기 치료 요법(본 연구에 등록하기 전) 후 절제된 첫 번째 재발 종양이 있는 환자를 포함할 수 있는 400mm2 이하의 영역에서 측정 가능한 질병을 동반한 첫 번째 종양 재발의 명백한 증거(종양 절제술) 및 VBI-1901 주사 시작 전 30일 이내에 조영제 유무에 관계없이 뇌의 MRI로 평가한 바와 같이 테모졸로마이드 화학요법을 포함하거나 포함하지 않는 방사선(MGMT 메틸화 상태에 따라 다름). 또한 대체 화학요법(테모졸로마이드와 함께 또는 대신)이 초기 요법의 일부로 허용됩니다.
4. VBI-1901의 첫 번째 투여 전 방사선 요법 치료 후 최소 12주 및/또는 화학 요법 후 23일.
5. 수술 후 회복.
6. 최소 5일 동안 안정적이거나 감소하는 코르티코스테로이드(덱사메타손 또는 이에 상응하는 것) 용량 1일 4mg 이하.
7. 모든 치료 관련 부작용(AE)이 등급 ≤ 1 또는 치료 전 기준선(탈모증 제외)으로 해소되는 것으로 정의되는 이전 치료 독성으로부터의 회복.
8. Karnofsky 성과 상태(KPS) 점수 ≥ 70%.

9. 다음을 포함한 적절한 장기 기능:

   1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/μL, 혈소판 ≥ 100,000/μL; 절대 림프구 수 ≥ 500/uL;
   2. 혈청 크레아티닌 < 1.5 × 정상 상한치(ULN);
   3. 빌리루빈 < 1.5 × ULN;
   4. 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) < 2.5 × ULN.
10. 가임 여성은 VBI-1901 치료 시작 전 14일 이내에 소변 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
11. 가임기 여성 피험자와 성적으로 활동적인 남성 피험자는 이성애 활동에 대해 허용되는 형태의 피임법(예: 경구 피임약, 이중 장벽 방법, 호르몬 주사 가능, 경피 또는 이식 피임법, 난관 결찰 또는 성적 파트너의 정관 절제술)을 사용하는 데 동의해야 합니다. (s) 스크리닝 전 > 30일 동안, 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 60일 동안).
12. 가임 가능성이 없는 여성 피험자(> 12개월 동안의 자연적인 무월경 또는 스크리닝 전 > 6개월 전에 난관 결찰술, 자궁절제술 또는 양측 난소절제술에 의해 외과적으로 불임화됨)은 피임 사용 제한 없이 포함될 자격이 있습니다.
13. 조사자의 의견에 따라 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있고 준수할 의향이 있습니다.
14. 서면 동의를 얻었습니다.
15. 중앙 병리학적 검토를 위해 이용 가능한 종양 표본.

제외 기준: 파트 B 최적 용량

1. 다음 중 하나인 조영증강 잔여 종양:

   1. 면적이 400㎟를 초과하는 것
   2. 다초점(FLAIR(fluid-attenuated inversion recovery) 또는 T2 시퀀스에서 연속적이지 않은 2개의 평면에서 최소 1cm를 측정하는 2개의 분리된 조영 증강 영역으로 정의됨);
   3. 미만성 뇌실막하 또는 연수막 전파와 관련됨.
2. IDH1/2는 IHC 또는 PCR에 의해 돌연변이된 것으로 입증되었거나 재발성 GBM이 이전에 낮은 등급의 신경아교종이었고 야생형 IDH1/2 상태가 확인되지 않은 경우.
3. VBI-1901 치료 시작 전 7일 동안 전신 코르티코스테로이드 요법 > 4 mg/일의 덱사메타손 또는 등가물의 요구 또는 증가하는 전신 코르티코스테로이드 용량의 요구.
4. FDA 승인 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV 테스트(Roche)를 사용하여 >18,200(4.3log10) IU/mL의 혈장에서 HCMV 바이러스혈증의 증거.
5. 종양 용해 바이러스, 치료용 백신 접종 또는 생물학적 제제(예: bevacizumab과 같은 단클론 항체)는 면역 조절 효과가 있는 것으로 추정됩니다.
6. VBI-1901 시작 전 14일 이내에 외과적 절제 또는 대수술, 또는 VBI-1901 시작 전 14일 이내에 정위 생검.
7. 방사선 요법, 국소 요법(외과적 재절제 제외) 또는 첫 번째 재발/진행성 질환에 따른 전신 요법. 제외된 국소 요법에는 정위 방사선 부스트, 카르무스틴 생분해성 웨이퍼(Gliadel)의 이식, 종양 내 또는 대류 강화 전달 투여 제제 등이 포함됩니다.
8. Optune®과의 동시 치료 또는 VBI-1901 치료 시작 1주일 이내에 사용.
9. 정맥 항생제 또는 항바이러스제가 필요한 활동성 감염.
10. 지난 2년 이내에 전이성 또는 국소 재발 가능성이 있고 생존에 부정적인 영향을 미칠 수 있고/있거나 이 연구에서 종양 반응 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 암 이력(GBM 또는 전립선 제외).
11. 전신성 홍반성 루푸스, 인간 면역결핍 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 감염과 같은 알려진 면역억제 질환 또는 활동성 전신 자가면역 질환. 백반증, 1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체 요법만 필요한 자가면역 상태로 인한 갑상선 기능 저하증, 전신 요법이 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
12. VBI-1901 치료 시작 전 4주 이내의 면역억제제.
13. AS01B 성분을 포함하는 대상포진 백신으로 의심되거나 기인하는 심각한 부작용 또는 알레르기.
14. 최소 2회 연속 MRI 스캔에서 ≤등급 1이고 수술 후 또는 안정적인 경우를 제외하고 기준선 MRI 스캔에서 종양 내 또는 주변 출혈의 증거.
15. 연구자의 의견에 피험자가 연구 참여에 적합하지 않게 만드는 모든 상태.
16. 연구에 대한 지속적인 참여를 방해하는 가족 또는 사회적 지원 구조의 부족.

파트 C 무작위 공개 라벨 연구 연장

포함 기준: 파트 C 무작위 오픈 라벨 연구 연장

1. 18세 이상.
2. 조직학적으로 확인된 WHO 등급 IV 교모세포종.
3. 외과 개입(종양 절제)으로 구성된 초기 치료 요법(본 연구에 등록하기 전) 후 절제된 첫 번째 재발 종양이 있는 환자를 포함할 수 있는 600mm2 이하의 측정 가능한 질병을 가진 첫 번째 종양 재발의 명백한 증거 및 VBI-1901 주사 시작 전 30일 이내에 조영제 유무에 관계없이 뇌의 MRI로 평가한 바와 같이 테모졸로마이드 화학요법을 포함하거나 포함하지 않는 방사선(MGMT 메틸화 상태에 따라 다름). 또한 대체 화학요법(테모졸로마이드와 함께 또는 대신)이 초기 요법의 일부로 허용됩니다.
4. 연구 치료 시작 전 방사선 요법 치료 후 최소 12주 및/또는 화학 요법 후 23일.
5. 수술 후 회복
6. 최소 5일 동안 안정적이거나 감소하는 코르티코스테로이드(덱사메타손 또는 이에 상응하는 것) 용량 1일 4mg 이하.
7. 모든 치료 관련 부작용(AE)이 등급 ≤ 1 또는 치료 전 기준선(탈모증 제외)으로 해소되는 것으로 정의되는 이전 치료 독성으로부터의 회복.
8. Karnofsky 성과 상태(KPS) 점수 ≥ 70%.

9. 다음을 포함한 적절한 장기 기능:

   1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/μL, 혈소판 ≥ 100,000/μL; 절대 림프구 수 ≥ 500/uL
   2. 혈청 크레아티닌 < 1.5 × 정상 상한치(ULN);
   3. 빌리루빈 < 1.5 × ULN;
   4. 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) < 2.5 × ULN.
10. 가임 여성은 치료 시작 전 14일 이내에 소변 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
11. 가임기 여성 피험자와 성적으로 활동적인 남성 피험자는 이성애 활동에 대해 허용되는 형태의 피임법(즉, 경구 피임약, 이중 장벽 방법, 호르몬 주사 가능, 경피 또는 이식 피임법, 난관 결찰 또는 성적 파트너의 정관 절제술)을 사용하는 데 동의해야 합니다. (s) 스크리닝 전 > 40일 동안, 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 60일 동안).
12. 가임 가능성이 없는 여성 피험자(> 12개월 동안의 자연적인 무월경 또는 스크리닝 전 > 6개월 전에 난관 결찰술, 자궁절제술 또는 양측 난소절제술에 의해 외과적으로 불임화됨)은 피임 사용 제한 없이 포함될 자격이 있습니다.
13. 조사자의 의견에 따라 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있고 준수할 의향이 있습니다.
14. 서면 동의를 얻었습니다.

제외 기준: 파트 C 무작위 오픈 라벨 연구 연장

1. 다음 중 하나인 조영증강 잔여 종양:

   1. 면적이 600㎟를 초과하는 것
   2. 다초점(FLAIR(fluid-attenuated inversion recovery) 또는 T2 시퀀스에서 연속적이지 않은 2개의 평면에서 최소 1cm를 측정하는 2개의 분리된 조영 증강 영역으로 정의됨);
   3. 미만성 뇌실막하 또는 연수막 전파와 관련됨.
2. IDH1/2는 IHC 또는 PCR에 의해 돌연변이된 것으로 입증되었거나 재발성 GBM이 이전에 낮은 등급의 신경아교종이었고 야생형 IDH1/2 상태가 확인되지 않은 경우.
3. 전신 코르티코스테로이드 요법의 요구 > 4 mg/일의 덱사메타손 또는 이와 동등한 것 또는 치료 시작 전 7일 동안 증가하는 전신 코르티코스테로이드 용량의 요구.
4. FDA 승인 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV 테스트(Roche) 또는 기타 적격 HCMV 분석을 사용하여 > 18,200(4.3log10) IU/mL의 혈장에서 HCMV 바이러스혈증의 증거.
5. 종양 용해 바이러스, 치료용 백신 접종 또는 생물학적 제제(예: bevacizumab과 같은 단클론 항체)는 면역 조절 효과가 있는 것으로 추정됩니다.
6. 연구 치료 시작 전 14일 이내의 외과적 절제 또는 대수술, 또는 치료 시작 전 7일 이내의 정위 생검.
7. 방사선 요법, 국소 요법(외과적 재절제 제외) 또는 첫 번째 재발/진행성 질환에 따른 전신 요법. 제외된 국소 요법에는 정위 방사선 부스트, 카르무스틴 생분해성 웨이퍼(Gliadel)의 이식, 종양 내 또는 대류 강화 전달 투여 제제 등이 포함됩니다.
8. Optune®과의 동시 치료 또는 VBI-1901 치료 시작 1주일 이내에 사용.
9. 정맥 항생제 또는 항바이러스제가 필요한 활동성 감염.
10. 지난 2년 이내에 전이성 또는 국소 재발 가능성이 있고 생존에 부정적인 영향을 미칠 수 있고/있거나 이 연구에서 종양 반응 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 암 이력(GBM 또는 전립선 제외).
11. 전신성 홍반성 루푸스, 인간 면역결핍 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 감염과 같은 알려진 면역억제 질환 또는 활동성 전신 자가면역 질환. 백반증, 1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체 요법만 필요한 자가면역 상태로 인한 갑상선 기능 저하증, 전신 요법이 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
12. 연구 치료 시작 전 4주 이내의 면역억제제.
13. 최소 2회 연속 MRI 스캔에서 ≤등급 1이고 수술 후 또는 안정적인 경우를 제외하고 기준선 MRI 스캔에서 종양 내 또는 주변 출혈의 증거.
14. 연구자의 의견에 피험자가 연구 참여에 적합하지 않게 만드는 모든 상태.
15. 연구에 대한 지속적인 참여를 방해하는 가족 또는 사회적 지원 구조의 부족.