Studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en optimale dosis van kandidaat-GBM-vaccin VBI-1901 bij terugkerende GBM-proefpersonen te evalueren

DEEL EEN DOSIS ESCALATIE

Opnamecriteria: Deel A Dosisescalatie

1. 18-70 jaar
2. Histologisch bevestigd WHO-graad IV glioblastoom
3. Ondubbelzinnig bewijs van een tumorrecidief (ongeacht het aantal recidieven) of progressie na een initieel behandelingsregime (voorafgaand aan opname in dit onderzoek) zoals beoordeeld door MRI van de hersenen met en zonder contrastmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van injecties met VBI- 1901. Een initiële therapie vereist chirurgie en radiotherapie, met of zonder temozolomide. Daarnaast is alternatieve therapie (met of in plaats van temozolomide) toegestaan ​​als onderdeel van de initiële therapie.
4. Herstel van de gevolgen van een operatie.
5. Dosering corticosteroïden (dexamethason of equivalent) ≤ 4 mg per dag die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is of afneemt.
6. Herstel van eerdere therapietoxiciteit gedefinieerd als het verdwijnen van alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) tot graad ≤ 1 of voor aanvang van de behandeling (behalve alopecia).
7. Karnofsky-score voor prestatiestatus (KPS) ≥ 70%.

8. Adequate orgaanfunctie, waaronder de volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl
   2. Serumcreatinine < 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN)
   3. Bilirubine < 1,5 × ULN
   4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: negatieve urine-zwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de VBI-1901-behandeling.
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken voor heteroseksuele activiteit (d.w.z. orale anticonceptiva, dubbele barrièremethoden, hormonale injecteerbare, transdermale of geïmplanteerde anticonceptiva, afbinden van de eileiders of vasectomie van hun seksuele partner (s) gedurende >30 dagen vóór de screening, tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
11. Vrouwelijke proefpersonen zonder vruchtbare leeftijd (spontane amenorroe gedurende > 12 maanden of chirurgisch gesteriliseerd door afbinden van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie > 6 maanden vóór screening) komen in aanmerking voor opname zonder beperking van het gebruik van anticonceptie.
12. In staat en bereid om te voldoen aan protocolvereisten naar de mening van de onderzoeker, inclusief het kunnen ondergaan van een MRI.
13. Er is schriftelijke toestemming verkregen.
14. Tumorspecimen beschikbaar voor centrale pathologische beoordeling.

Uitsluitingscriteria: deel A dosisescalatie

1. Contrastverhogende resttumor die geassocieerd is met diffuse sub-ependymale of leptomeningeale verspreiding.
2. Vereiste van systemische corticosteroïdtherapie > 4 mg/dag dexamethason of equivalent of vereiste van toenemende dosis systemische corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de start van de VBI-1901-behandeling.
3. Bewijs van HCMV-viremie in serum van > 18.200 (4,3Log10) IE/ml met behulp van door de FDA goedgekeurde COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
4. Chirurgische resectie of grote chirurgische ingreep binnen 4 dagen voor aanvang van VBI-1901, of stereotactische biopsie binnen 7 dagen voor aanvang van VBI-1901.
5. Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica of antivirale middelen nodig zijn.
6. Geschiedenis van kanker (anders dan GBM of prostaat) in de afgelopen 2 jaar die een negatieve invloed zou kunnen hebben op de overleving en/of mogelijk de beoordelingen van de tumorrespons in dit onderzoek zou kunnen verwarren.
7. Bekende immunosuppressieve ziekte of actieve systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-virus of hepatitis C-virusinfecties. Proefpersonen met vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is, psoriasis die geen systemische therapie nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
8. Immunosuppressivum binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de VBI-1901-behandeling.
9. Bewijs van intra-tumorale of peri-tumorale bloeding op basislijn, anders dan die ≤ Graad 1 en postoperatief of stabiel op ten minste 2 opeenvolgende MRI-scans.
10. Elke omstandigheid die de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
11. Gebrek aan familie- of sociale ondersteuningsstructuur die verdere deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.

DEEL B OPTIMALE DOSIS

Opnamecriteria: Deel B Optimale dosis

1. 18-70 jaar.
2. Histologisch bevestigd WHO-graad IV glioblastoom.
3. Ondubbelzinnig bewijs van een eerste tumorrecidief met meetbare ziekte, met een oppervlakte van niet meer dan 400 mm2, waaronder mogelijk patiënten met gereseceerde eerste recidieftumor na een initieel behandelingsregime (voorafgaand aan deelname aan deze studie) bestaande uit chirurgische interventie (tumorresectie) en bestraling, met of zonder temozolomide-chemotherapie (afhankelijk van de MGMT-methylatiestatus), zoals beoordeeld door MRI van de hersenen met en zonder contrast binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van injecties met VBI-1901. Daarnaast is alternatieve chemotherapie (met of in plaats van temozolomide) toegestaan ​​als onderdeel van de initiële therapie.
4. Ten minste 12 weken na radiotherapiebehandeling en/of 23 dagen na chemotherapie voorafgaand aan de eerste dosis VBI-1901.
5. Herstel van de gevolgen van een operatie.
6. Dosering corticosteroïden (dexamethason of equivalent) ≤ 4 mg per dag die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is of afneemt.
7. Herstel van eerdere therapietoxiciteit, gedefinieerd als het verdwijnen van alle behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (AE's) tot graad ≤ 1 of voor aanvang van de behandeling (behalve alopecia).
8. Karnofsky-score voor prestatiestatus (KPS) ≥ 70%.

9. Adequate orgaanfunctie, waaronder de volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl; absoluut aantal lymfocyten ≥ 500/uL;
   2. Serumcreatinine < 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN);
   3. Bilirubine < 1,5 × ULN;
   4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de VBI-1901-behandeling een negatieve urine-zwangerschapstest hebben.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken voor heteroseksuele activiteit (d.w.z. orale anticonceptiva, dubbele barrièremethoden, hormonale injecteerbare, transdermale of geïmplanteerde anticonceptiva, afbinden van de eileiders of vasectomie van hun seksuele partner (s) gedurende > 30 dagen vóór de screening, tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
12. Vrouwelijke proefpersonen zonder vruchtbare leeftijd (spontane amenorroe gedurende > 12 maanden of chirurgisch gesteriliseerd door afbinden van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie > 6 maanden vóór screening) komen in aanmerking voor opname zonder beperking van het gebruik van anticonceptie.
13. In staat en bereid om te voldoen aan protocolvereisten, naar de mening van de Onderzoeker.
14. Er is schriftelijke toestemming verkregen.
15. Tumorspecimen beschikbaar voor centrale pathologische beoordeling.

Uitsluitingscriteria: Deel B Optimale dosis

1. Contrastverhogende resttumor die een van de volgende is:

   1. een oppervlakte groter dan 400 mm2;
   2. Multifocaal (gedefinieerd als twee afzonderlijke gebieden van contrastversterking van ten minste 1 cm in 2 vlakken die niet aangrenzend zijn bij FLAIR (fluïdum-attenuated inversion recovery) of T2-reeksen);
   3. Geassocieerd met diffuse subependymale of leptomeningeale verspreiding.
2. Het is bewezen dat IDH1/2 is gemuteerd door IHC of PCR of als recidiverende GBM eerder een glioom van lagere graad was en wildtype IDH1/2-status niet is bevestigd.
3. Vereiste van systemische corticosteroïdtherapie > 4 mg/dag dexamethason of equivalent of vereiste van toenemende dosis systemische corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de start van de VBI-1901-behandeling.
4. Bewijs van HCMV-viremie in plasma van >18.200 (4,3log10) IE/ml met behulp van door de FDA goedgekeurde COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
5. Voorafgaande behandeling met immunotherapie, inclusief oncolytische virussen, therapeutische vaccinatie of biologische geneesmiddelen (bijv. monoklonale antilichamen, zoals bevacizumab) waarvan wordt aangenomen dat ze immunomodulerende effecten hebben.
6. Chirurgische resectie of grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voor aanvang van VBI-1901 of stereotactische biopsie binnen 14 dagen voor aanvang van VBI-1901.
7. Bestralingstherapie, lokale therapie (behalve chirurgische herresectie) of systemische therapie na eerste recidief/progressieve ziekte. Uitgesloten lokale therapieën omvatten stereotactische bestraling, implantatie van carmustine biologisch afbreekbare wafers (Gliadel), intratumorale of convectie-verbeterde toediening toegediende middelen, etc.
8. Gelijktijdige therapie met Optune® of gebruik binnen 1 week na start van de behandeling met VBI-1901.
9. Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica of antivirale middelen nodig zijn.
10. Geschiedenis van kanker (anders dan GBM of prostaat) in de afgelopen 2 jaar die metastatisch of lokaal recidiefpotentieel heeft en een negatieve invloed zou kunnen hebben op de overleving en/of mogelijk de beoordelingen van de tumorrespons in dit onderzoek zou kunnen verstoren.
11. Bekende immunosuppressieve ziekte of actieve systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-virus of hepatitis C-virusinfecties. Proefpersonen met vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is, psoriasis die geen systemische therapie nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
12. Immunosuppressivum binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de VBI-1901-behandeling.
13. Elke ernstige bijwerking of allergie die wordt vermoed of toegeschreven aan de gordelroosvaccins die AS01B-componenten bevatten.
14. Bewijs van intra- of peri-tumorale bloeding op basislijn MRI-scan, anders dan die ≤Graad 1 en postoperatief of stabiel op ten minste 2 opeenvolgende MRI-scans.
15. Elke omstandigheid die de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
16. Gebrek aan familie- of sociale ondersteuningsstructuur die verdere deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.

DEEL C GERANDOMISEERDE OPEN-LABEL STUDIE-UITBREIDING

Inclusiecriteria: deel C Gerandomiseerde open-label studie-uitbreiding

1. 18 jaar of ouder.
2. Histologisch bevestigd WHO-graad IV glioblastoom.
3. Ondubbelzinnig bewijs van een eerste tumorrecidief met meetbare ziekte van een gebied van niet meer dan 600 mm2, waaronder mogelijk patiënten met gereseceerde eerste recidieftumor, na een initieel behandelingsregime (vóór opname in dit onderzoek) bestaande uit chirurgische interventie (tumorresectie) en bestraling, met of zonder temozolomidechemotherapie (afhankelijk van de MGMT-methylatiestatus), zoals beoordeeld door MRI van de hersenen met en zonder contrast binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van injecties met VBI-1901. Daarnaast is alternatieve chemotherapie (met of in plaats van temozolomide) toegestaan ​​als onderdeel van de initiële therapie.
4. Minstens 12 weken na radiotherapiebehandeling en/of 23 dagen na chemotherapie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
5. Herstel van de gevolgen van een operatie
6. Dosering corticosteroïden (dexamethason of equivalent) ≤ 4 mg per dag die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is of afneemt.
7. Herstel van eerdere therapietoxiciteit, gedefinieerd als het verdwijnen van alle behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (AE's) tot graad ≤ 1 of voor aanvang van de behandeling (behalve alopecia).
8. Karnofsky-score voor prestatiestatus (KPS) ≥ 70%.

9. Adequate orgaanfunctie, waaronder de volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl; Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500/uL
   2. Serumcreatinine < 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN);
   3. Bilirubine < 1,5 × ULN;
   4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve urine-zwangerschapstest hebben.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken voor heteroseksuele activiteit (d.w.z. orale anticonceptiva, dubbele barrièremethoden, hormonale injecteerbare, transdermale of geïmplanteerde anticonceptiva, afbinden van de eileiders of vasectomie van hun seksuele partner (s) gedurende > 40 dagen vóór de screening, tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
12. Vrouwelijke proefpersonen zonder vruchtbare leeftijd (spontane amenorroe gedurende > 12 maanden of chirurgisch gesteriliseerd door afbinden van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie > 6 maanden vóór screening) komen in aanmerking voor opname zonder beperking van het gebruik van anticonceptie.
13. In staat en bereid om te voldoen aan protocolvereisten, naar de mening van de Onderzoeker.
14. Er is schriftelijke toestemming verkregen.

Uitsluitingscriteria: deel C Gerandomiseerde open-label studie-extensie

1. Contrastverhogende resttumor die een van de volgende is:

   1. een oppervlakte groter dan 600 mm2;
   2. Multifocaal (gedefinieerd als twee afzonderlijke gebieden van contrastversterking van ten minste 1 cm in 2 vlakken die niet aangrenzend zijn op FLAIR- of T2-reeksen);
   3. Geassocieerd met diffuse subependymale of leptomeningeale verspreiding.
2. Het is bewezen dat IDH1/2 is gemuteerd door IHC of PCR of als recidiverende GBM eerder een glioom van lagere graad was en wildtype IDH1/2-status niet is bevestigd.
3. Noodzaak van systemische corticosteroïdtherapie > 4 mg/dag dexamethason of equivalent of behoefte aan toenemende dosis systemische corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
4. Bewijs van HCMV-viremie in plasma van > 18.200 (4,3log10) IE/ml met behulp van door de FDA goedgekeurde COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche) of een andere gekwalificeerde HCMV-assay.
5. Voorafgaande behandeling met immunotherapie, inclusief oncolytische virussen, therapeutische vaccinatie of biologische geneesmiddelen (bijv. monoklonale antilichamen, zoals bevacizumab) waarvan wordt aangenomen dat ze immunomodulerende effecten hebben.
6. Chirurgische resectie of grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of stereotactische biopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
7. Bestralingstherapie, lokale therapie (behalve chirurgische herresectie) of systemische therapie na eerste recidief/progressieve ziekte. Uitgesloten lokale therapieën omvatten stereotactische stralingsboost, implantatie van carmustine biologisch afbreekbare wafers (Gliadel), intratumorale of convectie-versterkte toediening toegediende middelen, enz.
8. Gelijktijdige therapie met Optune® of gebruik binnen 1 week na start van de behandeling met VBI-1901.
9. Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica of antivirale middelen nodig zijn.
10. Geschiedenis van kanker (anders dan GBM of prostaat) in de afgelopen 2 jaar die metastatisch of lokaal recidiefpotentieel heeft en een negatieve invloed zou kunnen hebben op de overleving en/of mogelijk de beoordelingen van de tumorrespons in dit onderzoek zou kunnen verstoren.
11. Bekende immunosuppressieve ziekte of actieve systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-virus of hepatitis C-virusinfecties. Proefpersonen met vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is, psoriasis die geen systemische therapie nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
12. Immunosuppressivum binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
13. Bewijs van intra- of peri-tumorale bloeding op basislijn MRI-scan, anders dan die ≤Graad 1 en postoperatief of stabiel op ten minste 2 opeenvolgende MRI-scans.
14. Elke omstandigheid die de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
15. Gebrek aan familie- of sociale ondersteuningsstructuur die verdere deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.