Estudo para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a dose ideal da vacina candidata para GBM VBI-1901 em indivíduos com GBM recorrente

PARTE A ESCALAÇÃO DE DOSE

Critérios de inclusão: Parte A Dose escalonada

1. 18-70 anos de idade
2. Glioblastoma de grau IV da OMS confirmado histologicamente
3. Evidência inequívoca de uma recorrência do tumor (qualquer número de recorrências) ou progressão após um regime de tratamento inicial (antes da inscrição neste estudo), conforme avaliado por ressonância magnética do cérebro com e sem contraste dentro de 30 dias antes do início das injeções de VBI- 1901. Uma terapia inicial requer cirurgia e radioterapia, com ou sem temozolomida. Além disso, terapia alternativa (com ou em vez de temozolomida) é permitida como parte da terapia inicial.
4. Recuperação dos efeitos da cirurgia.
5. Dose de corticosteróide (dexametasona ou equivalente) ≤ 4 mg por dia que está estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias.
6. A recuperação da toxicidade da terapia anterior definida como a resolução de todos os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento para Grau ≤ 1 ou linha de base pré-tratamento (exceto alopecia).
7. Pontuação do estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%.

8. Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL
   2. Creatinina sérica < 1,5 × o limite superior do normal (ULN)
   3. Bilirrubina < 1,5 × LSN
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN
9. Mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina 14 dias antes do início do tratamento com VBI-1901.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar uma forma aceitável de contracepção para a atividade heterossexual (ou seja, contraceptivos orais, métodos de dupla barreira, injetáveis ​​hormonais, transdérmicos ou contraceptivos implantados, laqueadura tubária ou vasectomia de seu parceiro sexual (s) por >30 dias antes da triagem, durante o estudo e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo).
11. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar (amenorreia espontânea por > 12 meses ou esterilizados cirurgicamente por laqueadura, histerectomia ou ooforectomia bilateral > 6 meses antes da triagem) são elegíveis para inclusão sem restrição de uso de contraceptivos.
12. Capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo na opinião do Investigador, incluindo ser capaz de fazer uma ressonância magnética.
13. O consentimento por escrito foi obtido.
14. Espécime tumoral disponível para revisão patológica central.

Critérios de Exclusão: Escalamento de Dose Parte A

1. Tumor residual com contraste que está associado à disseminação difusa subependimária ou leptomeníngea.
2. Exigência de corticoterapia sistêmica > 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente ou exigência de dose crescente de corticosteróides sistêmicos durante os 7 dias anteriores ao início do tratamento com VBI-1901.
3. Evidência de viremia de HCMV no soro > 18.200 (4,3 Log10) UI/mL usando o teste COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV aprovado pela FDA (Roche).
4. Ressecção cirúrgica ou procedimento cirúrgico importante dentro de 4 dias antes do início do VBI-1901, ou biópsia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do VBI-1901.
5. Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos ou antivirais.
6. Histórico de câncer (que não seja GBM ou próstata) nos últimos 2 anos que possa impactar negativamente a sobrevida e/ou potencialmente confundir as avaliações de resposta do tumor neste estudo.
7. Doença imunossupressora conhecida ou doença autoimune sistêmica ativa, como lúpus eritematoso sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou infecções pelo vírus da hepatite C. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, psoríase que não requer terapia sistêmica ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
8. Agente imunossupressor dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com VBI-1901.
9. Evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na linha de base, exceto aquelas que são ≤ Grau 1 e pós-operatórias ou estáveis ​​em pelo menos 2 exames de ressonância magnética consecutivos.
10. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
11. Falta de estrutura de apoio familiar ou social que impossibilitasse a continuidade da participação no estudo.

PARTE B DOSE IDEAL

Critérios de inclusão: Parte B Dose ideal

1. 18-70 anos de idade.
2. Glioblastoma de grau IV da OMS confirmado histologicamente.
3. Evidência inequívoca de uma primeira recorrência do tumor com doença mensurável, de uma área não superior a 400 mm2, que pode incluir pacientes com tumor de primeira recorrência ressecado após um regime de tratamento inicial (antes da inclusão neste estudo) que consiste em intervenção cirúrgica (ressecção do tumor) e radiação, com ou sem quimioterapia com temozolomida (dependendo do estado de metilação do MGMT), conforme avaliado por ressonância magnética do cérebro com e sem contraste dentro de 30 dias antes do início das injeções de VBI-1901. Além disso, quimioterapia alternativa (com ou em vez de temozolomida) é permitida como parte da terapia inicial.
4. Pelo menos 12 semanas desde o tratamento de radioterapia e/ou 23 dias após a quimioterapia antes da primeira dose de VBI-1901.
5. Recuperação dos efeitos da cirurgia.
6. Dose de corticosteróide (dexametasona ou equivalente) ≤ 4 mg por dia que está estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias.
7. Recuperação da toxicidade da terapia anterior, definida como resolução de todos os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento para Grau ≤ 1 ou linha de base pré-tratamento (exceto alopecia).
8. Pontuação do estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%.

9. Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL; contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/uL;
   2. Creatinina sérica < 1,5 × o limite superior do normal (LSN);
   3. Bilirrubina < 1,5 × LSN;
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo até 14 dias antes do início do tratamento com VBI-1901.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar uma forma aceitável de contracepção para a atividade heterossexual (ou seja, contraceptivos orais, métodos de barreira dupla, injetáveis ​​hormonais, transdérmicos ou contraceptivos implantados, laqueadura tubária ou vasectomia de seu parceiro sexual (s) por > 30 dias antes da triagem, durante o estudo e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo).
12. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar (amenorreia espontânea por > 12 meses ou esterilizados cirurgicamente por laqueadura, histerectomia ou ooforectomia bilateral > 6 meses antes da triagem) são elegíveis para inclusão sem restrição de uso de contraceptivos.
13. Capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo, na opinião do Investigador.
14. O consentimento por escrito foi obtido.
15. Espécime tumoral disponível para revisão patológica central.

Critérios de Exclusão: Parte B Dose Ideal

1. Tumor residual com aumento de contraste que é qualquer um dos seguintes:

   1. Área superior a 400mm2;
   2. Multifocal (definido como duas áreas separadas de realce de contraste medindo pelo menos 1 cm em 2 planos que não são contíguos em recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR) ou sequências T2);
   3. Associado à disseminação difusa subependimária ou leptomeníngea.
2. Foi comprovado que o IDH1/2 sofre mutação por IHC ou PCR ou se o GBM recorrente era anteriormente um glioma de grau inferior e o status do tipo selvagem do IDH1/2 não foi confirmado.
3. Exigência de corticoterapia sistêmica > 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente ou exigência de dose crescente de corticosteróides sistêmicos durante os 7 dias anteriores ao início do tratamento com VBI-1901.
4. Evidência de viremia de HCMV no plasma >18.200 (4,3log10) UI/mL usando o teste COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV aprovado pela FDA (Roche).
5. Tratamento prévio envolvendo imunoterapia, incluindo vírus oncolíticos, vacinação terapêutica ou biológicos (p. anticorpos monoclonais, como bevacizumab) presumivelmente têm efeitos imunomoduladores.
6. Ressecção cirúrgica ou procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias antes do início do VBI-1901, ou biópsia estereotáxica dentro de 14 dias antes do início do VBI-1901.
7. Radioterapia, terapia local (exceto para nova ressecção cirúrgica) ou terapia sistêmica após a primeira recorrência/doença progressiva. As terapias locais excluídas incluem reforço de radiação estereotáxica, implantação de pastilhas biodegradáveis ​​de carmustina (Gliadel), agentes administrados por via intratumoral ou por convecção, etc.
8. Terapia concomitante com Optune® ou uso dentro de 1 semana após o início do tratamento com VBI-1901.
9. Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos ou antivirais.
10. Histórico de câncer (que não seja GBM ou próstata) nos últimos 2 anos com potencial de recorrência metastática ou local e que possa afetar negativamente a sobrevida e/ou potencialmente confundir as avaliações de resposta do tumor neste estudo.
11. Doença imunossupressora conhecida ou doença autoimune sistêmica ativa, como lúpus eritematoso sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou infecções pelo vírus da hepatite C. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, psoríase que não requer terapia sistêmica ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
12. Agente imunossupressor dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com VBI-1901.
13. Qualquer evento adverso grave ou alergia suspeita ou atribuída às vacinas contra herpes que contenham componentes AS01B.
14. Evidência de hemorragia intra ou peritumoral na ressonância magnética basal, exceto aquelas que são ≤ Grau 1 e pós-operatórias ou estáveis ​​em pelo menos 2 varreduras consecutivas de ressonância magnética.
15. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
16. Falta de estrutura de apoio familiar ou social que impossibilitasse a continuidade da participação no estudo.

PARTE C EXTENSÃO DE ESTUDO ABERTO RANDOMIZADO

Critérios de Inclusão: Parte C Extensão de Estudo Aberto Randomizado

1. 18 anos de idade ou mais.
2. Glioblastoma de grau IV da OMS confirmado histologicamente.
3. Evidência inequívoca de uma primeira recorrência do tumor com doença mensurável de uma área não superior a 600 mm2, que pode incluir pacientes com tumor de primeira recorrência ressecado, após um regime de tratamento inicial (antes da inscrição neste estudo) que consiste em intervenção cirúrgica (ressecção do tumor) e radiação, com ou sem quimioterapia com temozolomida (dependendo do estado de metilação do MGMT), conforme avaliado por ressonância magnética do cérebro com e sem contraste dentro de 30 dias antes do início das injeções de VBI-1901. Além disso, quimioterapia alternativa (com ou em vez de temozolomida) é permitida como parte da terapia inicial.
4. Pelo menos 12 semanas desde o tratamento de radioterapia e/ou 23 dias após a quimioterapia antes do início do tratamento do estudo.
5. Recuperação dos efeitos da cirurgia
6. Dose de corticosteróide (dexametasona ou equivalente) ≤ 4 mg por dia que está estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias.
7. Recuperação da toxicidade da terapia anterior, definida como resolução de todos os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento para Grau ≤ 1 ou linha de base pré-tratamento (exceto alopecia).
8. Pontuação do estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%.

9. Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL; Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/uL
   2. Creatinina sérica < 1,5 × o limite superior do normal (LSN);
   3. Bilirrubina < 1,5 × LSN;
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar uma forma aceitável de contracepção para a atividade heterossexual (ou seja, contraceptivos orais, métodos de dupla barreira, injetáveis ​​hormonais, transdérmicos ou contraceptivos implantados, laqueadura tubária ou vasectomia de seu parceiro sexual (s) por > 40 dias antes da triagem, durante o estudo e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo).
12. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar (amenorreia espontânea por > 12 meses ou esterilizados cirurgicamente por laqueadura, histerectomia ou ooforectomia bilateral > 6 meses antes da triagem) são elegíveis para inclusão sem restrição de uso de contraceptivos.
13. Capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo, na opinião do Investigador.
14. O consentimento por escrito foi obtido.

Critérios de Exclusão: Parte C Extensão do Estudo Aberto Randomizado

1. Tumor residual com aumento de contraste que é qualquer um dos seguintes:

   1. Área superior a 600 mm2;
   2. Multifocal (definido como duas áreas separadas de realce de contraste medindo pelo menos 1 cm em 2 planos que não são contíguos em recuperação de inversão fluida atenuada (FLAIR) ou sequências T2);
   3. Associado à disseminação difusa subependimária ou leptomeníngea.
2. Foi comprovado que o IDH1/2 sofre mutação por IHC ou PCR ou se o GBM recorrente era anteriormente um glioma de grau inferior e o status do tipo selvagem do IDH1/2 não foi confirmado.
3. Necessidade de corticoterapia sistêmica > 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente ou necessidade de aumento da dose de corticóide sistêmico durante os 7 dias anteriores ao início do tratamento.
4. Evidência de viremia de HCMV no plasma de > 18.200 (4,3 log10) UI/mL usando o teste COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV aprovado pela FDA (Roche) ou outro ensaio HCMV qualificado.
5. Tratamento prévio envolvendo imunoterapia, incluindo vírus oncolíticos, vacinação terapêutica ou biológicos (p. anticorpos monoclonais, como bevacizumab) presumivelmente têm efeitos imunomoduladores.
6. Ressecção cirúrgica ou procedimento cirúrgico importante no prazo de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou biópsia estereotáxica no prazo de 7 dias antes do início do tratamento.
7. Radioterapia, terapia local (exceto para nova ressecção cirúrgica) ou terapia sistêmica após a primeira recorrência/doença progressiva. As terapias locais excluídas incluem aumento de radiação estereotáxica, implantação de wafers biodegradáveis ​​de carmustina (Gliadel), agentes administrados de entrega intratumoral ou aprimorada por convecção, etc.
8. Terapia concomitante com Optune® ou uso dentro de 1 semana após o início do tratamento com VBI-1901.
9. Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos ou antivirais.
10. Histórico de câncer (que não seja GBM ou próstata) nos últimos 2 anos com potencial de recorrência metastática ou local e que possa afetar negativamente a sobrevida e/ou potencialmente confundir as avaliações de resposta do tumor neste estudo.
11. Doença imunossupressora conhecida ou doença autoimune sistêmica ativa, como lúpus eritematoso sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou infecções pelo vírus da hepatite C. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, psoríase que não requer terapia sistêmica ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
12. Agente imunossupressor dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
13. Evidência de hemorragia intra ou peritumoral na ressonância magnética basal, exceto aquelas que são ≤ Grau 1 e pós-operatórias ou estáveis ​​em pelo menos 2 varreduras consecutivas de ressonância magnética.
14. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
15. Falta de estrutura de apoio familiar ou social que impossibilitasse a continuidade da participação no estudo.