Studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och optimal dos av GBM-kandidat VBI-1901 hos återkommande GBM-ämnen

DEL A DOSEKALATION

Inklusionskriterier: Del A Doseskalering

1. 18-70 år
2. Histologiskt bekräftat WHO grad IV glioblastom
3. Entydiga bevis för ett tumörrecidiv (valfritt antal recidiv) eller progression efter en initial behandlingsregim (före inskrivningen i denna studie) bedömd med MRT av hjärnan med och utan kontrast inom 30 dagar före initiering av injektioner av VBI- 1901. En initial behandling kräver operation och strålbehandling, med eller utan temozolomid. Dessutom är alternativ behandling (med eller istället för temozolomid) tillåten som en del av den initiala behandlingen.
4. Återhämtning från effekterna av operation.
5. Kortikosteroid (dexametason eller motsvarande) dos ≤ 4 mg dagligen som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar.
6. Återhämtning från tidigare behandlingstoxicitet definierad som upplösning av alla behandlingsrelaterade biverkningar (AE) till grad ≤ 1 eller före behandlingsbaslinjen (förutom alopeci).
7. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng ≥ 70 %.

8. Tillräcklig organfunktion, inklusive följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/μL, trombocyter ≥ 100 000/μL
   2. Serumkreatinin < 1,5 × den övre normalgränsen (ULN)
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN
   4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) < 2,5 × ULN
9. Kvinnor i fertil ålder: negativt uringraviditetstest inom 14 dagar före start av VBI-1901-behandling.
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och sexuellt aktiva manliga försökspersoner måste gå med på att använda en acceptabel form av preventivmedel för heterosexuell aktivitet (d.v.s. orala preventivmedel, dubbla barriärmetoder, hormonella injicerbara, transdermala eller implanterade preventivmedel, tubal ligering eller vasektomi av sin sexuella partner (s) i >30 dagar före screening, under studien och i 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet).
11. Kvinnliga försökspersoner utan fertil ålder (spontan amenorré i > 12 månader eller kirurgiskt steriliserade genom tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 månader före screening) är berättigade till inkludering utan begränsning av användningen av preventivmedel.
12. Kan och vill följa protokollkrav enligt Utredarens uppfattning, inklusive att kunna göra en MRT.
13. Skriftligt samtycke har erhållits.
14. Tumörprov tillgängligt för central patologisk granskning.

Uteslutningskriterier: Del A Doseskalering

1. Kontrastförstärkande kvarvarande tumör som är associerad med antingen diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spridning.
2. Krav på systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag av dexametason eller motsvarande eller krav på ökande dos av systemiska kortikosteroider under de 7 dagarna före start av VBI-1901-behandling.
3. Bevis på HCMV-viremi i serum på > 18 200 (4,3Log10) IE/ml med FDA-godkända COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
4. Kirurgisk resektion eller större kirurgiskt ingrepp inom 4 dagar före starten av VBI-1901, eller stereotaktisk biopsi inom 7 dagar före starten av VBI-1901.
5. Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika eller antiviral.
6. Historik av cancer (annat än GBM eller prostata) under de senaste 2 åren som kan påverka överlevnaden negativt och/eller potentiellt förvirra bedömningar av tumörsvar inom denna studie.
7. Känd immunsuppressiv sjukdom eller aktiv systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus, human immunbristvirusinfektion, Hepatit B-virus eller Hepatit C-virusinfektioner. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonbehandling, psoriasis som inte kräver systemisk terapi eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
8. Immunsuppressivt medel inom 4 veckor före start av VBI-1901-behandling.
9. Bevis för intratumoral eller peritumoral blödning vid baslinjen, andra än de som är ≤Grad 1 och antingen postoperativa eller stabila vid minst 2 på varandra följande MRT-undersökningar.
10. Varje förhållande som enligt utredarens uppfattning gör ämnet olämpligt för studiedeltagande.
11. Brist på familje- eller social stödstruktur som skulle förhindra fortsatt deltagande i studien.

DEL B OPTIMAL DOS

Inklusionskriterier: Del B Optimal dos

1. 18-70 års ålder.
2. Histologiskt bekräftat WHO grad IV glioblastom.
3. Entydiga bevis på ett första tumörrecidiv med mätbar sjukdom, med en yta som inte är större än 400 mm2, vilket kan inkludera patienter med resekterad första recidivtumör efter en initial behandlingsregim (före inskrivningen i denna studie) bestående av kirurgiskt ingrepp (tumörresektion) och strålning, med eller utan kemoterapi med temozolomid (beroende på MGMT-metyleringsstatus), bedömd med MRT av hjärnan med och utan kontrast inom 30 dagar före initieringen av injektioner av VBI-1901. Dessutom är alternativ kemoterapi (med eller istället för temozolomid) tillåten som en del av den initiala behandlingen.
4. Minst 12 veckor efter strålbehandling och/eller 23 dagar efter kemoterapi före första dosen av VBI-1901.
5. Återhämtning från effekterna av operation.
6. Kortikosteroid (dexametason eller motsvarande) dos ≤ 4 mg dagligen som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar.
7. Återhämtning från tidigare terapitoxicitet, definierad som upplösning av alla behandlingsrelaterade biverkningar (AE) till grad ≤ 1 eller före behandlingens baslinje (förutom alopeci).
8. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng ≥ 70 %.

9. Tillräcklig organfunktion, inklusive följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/μL, trombocyter ≥ 100 000/μL; absolut lymfocytantal ≥ 500/ul;
   2. Serumkreatinin < 1,5 × den övre normalgränsen (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 × ULN.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 14 dagar innan behandlingen med VBI-1901 påbörjas.
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och sexuellt aktiva manliga försökspersoner måste gå med på att använda en acceptabel form av preventivmedel för heterosexuell aktivitet (d.v.s. orala preventivmedel, metoder med dubbla barriärer, hormonella injicerbara, transdermala eller implanterade preventivmedel, tubal ligering eller vasektomi av sin sexuella partner (s) i > 30 dagar före screening, under studien och i 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet).
12. Kvinnliga försökspersoner utan fertil ålder (spontan amenorré i > 12 månader eller kirurgiskt steriliserade genom tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 månader före screening) är berättigade till inkludering utan begränsning av användningen av preventivmedel.
13. Kan och vill följa protokollkraven, enligt utredarens uppfattning.
14. Skriftligt samtycke har erhållits.
15. Tumörprov tillgängligt för central patologisk granskning.

Uteslutningskriterier: Del B Optimal dos

1. Kontrastförstärkande kvarvarande tumör som är något av följande:

   1. En yta större än 400 mm2;
   2. Multi-fokal (definierad som två separata områden med kontrastförbättring som mäter minst 1 cm i 2 plan som inte är sammanhängande på vare sig vätskeförsvagad inversionsåtervinning (FLAIR) eller T2-sekvenser);
   3. Förknippas med antingen diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spridning.
2. IDH1/2 har visats vara muterad av IHC eller PCR eller om återkommande GBM tidigare var ett lägre grad av gliom och vildtyp IDH1/2-status har inte bekräftats.
3. Krav på systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag av dexametason eller motsvarande eller krav på ökande dos av systemiska kortikosteroider under de 7 dagarna före start av VBI-1901-behandling.
4. Bevis på HCMV-viremi i plasma på >18 200 (4,3log10) IE/ml med FDA-godkända COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
5. Tidigare behandling som involverar immunterapi, inklusive onkolytiska virus, terapeutisk vaccination eller biologiska läkemedel (t.ex. monoklonala antikroppar, såsom bevacizumab) antas ha immunmodulerande effekter.
6. Kirurgisk resektion eller större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar före starten av VBI-1901, eller stereotaktisk biopsi inom 14 dagar före starten av VBI-1901.
7. Strålbehandling, lokal terapi (förutom kirurgisk resektion) eller systemisk terapi efter första recidiv/progressiv sjukdom. Exkluderade lokala terapier inkluderar stereotaktisk strålningsförstärkning, implantation av biologiskt nedbrytbara wafers av karmustin (Gliadel), intratumorala eller konvektionsförstärkta tillförsel administrerade medel, etc.
8. Samtidig behandling med Optune® eller använd inom 1 vecka efter behandlingsstart med VBI-1901.
9. Aktiv infektion som kräver intravenösa antibiotika eller antivirala medel.
10. Historik av cancer (annat än GBM eller prostata) under de senaste 2 åren som har metastatisk eller lokal återfallspotential och som kan påverka överlevnaden negativt och/eller potentiellt förvirra bedömningar av tumörsvar inom denna studie.
11. Känd immunsuppressiv sjukdom eller aktiv systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus, human immunbristvirusinfektion, Hepatit B-virus eller Hepatit C-virusinfektioner. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonbehandling, psoriasis som inte kräver systemisk terapi eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
12. Immunsuppressivt medel inom 4 veckor före start av VBI-1901-behandling.
13. Alla allvarliga biverkningar eller allergier som misstänks eller tillskrivs bältrosvacciner som innehåller AS01B-komponenter.
14. Bevis på intra- eller peritumoral blödning vid baslinje-MR-undersökning, andra än de som är ≤Grad 1 och antingen postoperativa eller stabila vid minst 2 på varandra följande MR-undersökningar.
15. Varje förhållande som enligt utredarens uppfattning gör ämnet olämpligt för studiedeltagande.
16. Brist på familje- eller social stödstruktur som skulle förhindra fortsatt deltagande i studien.

DEL C RANDOMISERAD STUDIEUTLÄNGNING MED ÖPPEN LABEL

Inklusionskriterier: Del C Randomized Open-label Studie Extension

1. 18 år eller äldre.
2. Histologiskt bekräftat WHO grad IV glioblastom.
3. Entydiga bevis på ett första tumörrecidiv med mätbar sjukdom av ett område som inte är större än 600 mm2, vilket kan inkludera patienter med resekterad första recidivtumör, efter en initial behandlingsregim (före inskrivningen i denna studie) bestående av kirurgiskt ingrepp (tumörresektion) och strålning, med eller utan temozolomid-kemoterapi (beroende på MGMT-metyleringsstatus), bedömd med MRT av hjärnan med och utan kontrast inom 30 dagar före påbörjandet av injektioner av VBI-1901. Dessutom är alternativ kemoterapi (med eller istället för temozolomid) tillåten som en del av den initiala behandlingen.
4. Minst 12 veckor efter strålbehandling och/eller 23 dagar efter kemoterapi innan studiebehandlingen påbörjas.
5. Återhämtning från effekterna av operation
6. Kortikosteroid (dexametason eller motsvarande) dos ≤ 4 mg dagligen som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar.
7. Återhämtning från tidigare terapitoxicitet, definierad som upplösning av alla behandlingsrelaterade biverkningar (AE) till grad ≤ 1 eller före behandlingens baslinje (förutom alopeci).
8. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng ≥ 70 %.

9. Tillräcklig organfunktion, inklusive följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/μL, trombocyter ≥ 100 000/μL; Absolut lymfocytantal ≥ 500/uL
   2. Serumkreatinin < 1,5 × den övre normalgränsen (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 × ULN.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 14 dagar innan behandlingen påbörjas.
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och sexuellt aktiva manliga försökspersoner måste gå med på att använda en acceptabel form av preventivmedel för heterosexuell aktivitet (d.v.s. orala preventivmedel, dubbla barriärmetoder, hormonella injicerbara, transdermala eller implanterade preventivmedel, tubal ligering eller vasektomi av sin sexuella partner (s) i > 40 dagar före screening, under studien och i 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet).
12. Kvinnliga försökspersoner utan fertil ålder (spontan amenorré i > 12 månader eller kirurgiskt steriliserade genom tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 månader före screening) är berättigade till inkludering utan begränsning av användningen av preventivmedel.
13. Kan och vill följa protokollkraven, enligt utredarens uppfattning.
14. Skriftligt samtycke har erhållits.

Uteslutningskriterier: Del C Randomized Open-label Studie Extension

1. Kontrastförstärkande kvarvarande tumör som är något av följande:

   1. En yta större än 600 mm2;
   2. Multi-fokal (definierad som två separata områden med kontrastförbättring som mäter minst 1 cm i 2 plan som inte är sammanhängande på vare sig vätskeförsvagad inversionsåtervinning (FLAIR) eller T2-sekvenser);
   3. Förknippas med antingen diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spridning.
2. IDH1/2 har visats vara muterad av IHC eller PCR eller om återkommande GBM tidigare var ett lägre grad av gliom och vildtyp IDH1/2-status har inte bekräftats.
3. Krav på systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag dexametason eller motsvarande eller krav på ökad dos av systemiska kortikosteroider under de 7 dagarna före behandlingsstart.
4. Bevis på HCMV-viremi i plasma på > 18 200 (4,3log10) IE/mL med FDA-godkända COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche) eller annan kvalificerad HCMV-analys.
5. Tidigare behandling som involverar immunterapi, inklusive onkolytiska virus, terapeutisk vaccination eller biologiska läkemedel (t.ex. monoklonala antikroppar, såsom bevacizumab) antas ha immunmodulerande effekter.
6. Kirurgisk resektion eller större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar före start av studiebehandlingen, eller stereotaktisk biopsi inom 7 dagar före behandlingsstart.
7. Strålbehandling, lokal terapi (förutom kirurgisk resektion) eller systemisk terapi efter första recidiv/progressiv sjukdom. Exkluderade lokala terapier inkluderar stereotaktisk strålningsförstärkning, implantation av biologiskt nedbrytbara wafers av karmustin (Gliadel), intratumorala eller konvektionsförstärkta tillförsel administrerade medel, etc.
8. Samtidig behandling med Optune® eller använd inom 1 vecka efter behandlingsstart med VBI-1901.
9. Aktiv infektion som kräver intravenösa antibiotika eller antivirala medel.
10. Historik av cancer (annat än GBM eller prostata) under de senaste 2 åren som har metastatisk eller lokal återfallspotential och som kan påverka överlevnaden negativt och/eller potentiellt förvirra bedömningar av tumörsvar inom denna studie.
11. Känd immunsuppressiv sjukdom eller aktiv systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus, human immunbristvirusinfektion, Hepatit B-virus eller Hepatit C-virusinfektioner. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonbehandling, psoriasis som inte kräver systemisk terapi eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
12. Immunsuppressivt medel inom 4 veckor före start av studiebehandling.
13. Bevis på intra- eller peritumoral blödning vid baslinje-MR-undersökning, andra än de som är ≤Grad 1 och antingen postoperativa eller stabila vid minst 2 på varandra följande MR-undersökningar.
14. Varje förhållande som enligt utredarens uppfattning gör ämnet olämpligt för studiedeltagande.
15. Brist på familje- eller social stödstruktur som skulle förhindra fortsatt deltagande i studien.