Исследование по оценке безопасности, переносимости и оптимальной дозы кандидатной вакцины против ГБМ VBI-1901 у пациентов с рецидивирующей ГБ

ЧАСТЬ A ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ

Критерии включения: Часть А Повышение дозы

1. 18-70 лет
2. Гистологически подтвержденная глиобластома IV степени ВОЗ
3. Недвусмысленные доказательства рецидива опухоли (любое количество рецидивов) или прогрессирования после начальной схемы лечения (до включения в это исследование) по оценке МРТ головного мозга с контрастом и без него в течение 30 дней до начала инъекций VBI- 1901. Начальная терапия требует хирургического вмешательства и лучевой терапии с темозоломидом или без него. Кроме того, альтернативная терапия (с темозоломидом или вместо него) разрешена как часть начальной терапии.
4. Восстановление после последствий операции.
5. Доза кортикостероидов (дексаметазона или эквивалента) ≤ 4 мг в день, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней.
6. Восстановление после токсичности предшествующей терапии определяется как разрешение всех связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) до степени ≤ 1 или исходного уровня до лечения (за исключением алопеции).
7. Оценка функционального статуса Карновского (KPS) ≥ 70%.

8. Адекватная функция органов, включая следующее:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
   2. Креатинин сыворотки <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
   3. Билирубин < 1,5 × ВГН
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × ВГН
9. Женщины детородного возраста: отрицательный тест мочи на беременность в течение 14 дней до начала лечения VBI-1901.
10. Субъекты женского пола детородного возраста и сексуально активные субъекты мужского пола должны согласиться использовать приемлемую форму контрацепции для гетеросексуальной активности (например, оральные контрацептивы, методы двойного барьера, гормональные инъекционные, трансдермальные или имплантированные контрацептивы, перевязку маточных труб или вазэктомию их полового партнера). (s) в течение >30 дней до скрининга, во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы исследуемого препарата).
11. Субъекты женского пола без детородного потенциала (спонтанная аменорея в течение > 12 месяцев или хирургическая стерилизация путем перевязки маточных труб, гистерэктомии или двусторонней овариэктомии > 6 месяцев до скрининга) имеют право на включение без ограничения использования противозачаточных средств.
12. По мнению исследователя, способен и желает соблюдать требования протокола, в том числе иметь возможность пройти МРТ.
13. Письменное согласие получено.
14. Образец опухоли доступен для центрального патологического обзора.

Критерии исключения: увеличение дозы, часть А.

1. Остаточная опухоль с усилением контраста, связанная либо с диффузной субэпендимальной, либо с лептоменингеальной диссеминацией.
2. Необходимость терапии системными кортикостероидами > 4 мг/сут дексаметазона или эквивалента или необходимость увеличения дозы системных кортикостероидов в течение 7 дней до начала лечения VBI-1901.
3. Доказательства виремии HCMV в сыворотке > 18 200 (4,3 Log10) МЕ/мл с использованием одобренного FDA теста COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche).
4. Хирургическая резекция или обширная хирургическая процедура в течение 4 дней до начала VBI-1901 или стереотаксическая биопсия в течение 7 дней до начала VBI-1901.
5. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков или противовирусных препаратов.
6. История рака (кроме ГБМ или предстательной железы) в течение последних 2 лет, который может негативно повлиять на выживаемость и / или потенциально исказить оценки ответа опухоли в рамках этого исследования.
7. Известное иммуносупрессивное заболевание или активное системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка, инфекция вируса иммунодефицита человека, инфекции вируса гепатита В или вируса гепатита С. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
8. Иммунодепрессант в течение 4 недель до начала лечения VBI-1901.
9. Доказательства внутриопухолевого или периопухолевого кровоизлияния на исходном уровне, за исключением тех, которые имеют ≤1 степени и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на 2 последовательных МРТ.
10. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
11. Отсутствие семьи или структуры социальной поддержки, что помешало бы продолжению участия в исследовании.

ЧАСТЬ B ОПТИМАЛЬНАЯ ДОЗА

Критерии включения: Часть B Оптимальная доза

1. 18-70 лет.
2. Гистологически подтвержденная глиобластома IV степени ВОЗ.
3. Недвусмысленные доказательства первого рецидива опухоли с измеримым заболеванием площадью не более 400 мм2, которые могут включать пациентов с резецированной опухолью первого рецидива после первоначального режима лечения (до включения в это исследование), состоящего из хирургического вмешательства (резекции опухоли). и облучение, с химиотерапией темозоломидом или без нее (в зависимости от статуса метилирования MGMT), по оценке МРТ головного мозга с контрастом и без него в течение 30 дней до начала инъекций VBI-1901. Кроме того, альтернативная химиотерапия (с темозоломидом или вместо него) разрешена как часть начальной терапии.
4. Не менее 12 недель после лучевой терапии и/или 23 дня после химиотерапии до введения первой дозы VBI-1901.
5. Восстановление после последствий операции.
6. Доза кортикостероидов (дексаметазона или эквивалента) ≤ 4 мг в день, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней.
7. Восстановление после токсичности предшествующей терапии, определяемое как разрешение всех связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) до степени ≤ 1 или исходного уровня до лечения (за исключением алопеции).
8. Оценка функционального статуса Карновского (KPS) ≥ 70%.

9. Адекватная функция органов, включая следующее:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл; абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл;
   2. креатинин сыворотки <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН);
   3. Билирубин < 1,5 × ВГН;
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 × ВГН.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 14 дней до начала лечения VBI-1901.
11. Субъекты женского пола детородного возраста и сексуально активные субъекты мужского пола должны согласиться использовать приемлемую форму контрацепции для гетеросексуальной активности (например, оральные контрацептивы, методы двойного барьера, гормональные инъекционные, трансдермальные или имплантированные контрацептивы, перевязку маточных труб или вазэктомию их полового партнера). (s) в течение > 30 дней до скрининга, во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы исследуемого препарата).
12. Субъекты женского пола без детородного потенциала (спонтанная аменорея в течение > 12 месяцев или хирургическая стерилизация путем перевязки маточных труб, гистерэктомии или двусторонней овариэктомии > 6 месяцев до скрининга) имеют право на включение без ограничения использования противозачаточных средств.
13. По мнению следователя, способен и желает соблюдать требования протокола.
14. Письменное согласие получено.
15. Образец опухоли доступен для центрального патологического обзора.

Критерии исключения: Часть B Оптимальная доза

1. Остаточная опухоль с усилением контраста, которая является любой из следующих:

   1. площадь более 400 мм2;
   2. Многоочаговый (определяется как две отдельные области контрастного усиления размером не менее 1 см в 2 плоскостях, которые не являются смежными ни на инверсионном восстановлении с ослаблением жидкости (FLAIR), ни на последовательностях T2);
   3. Ассоциируется либо с диффузной субэпендимальной, либо с лептоменингеальной диссеминацией.
2. Было доказано, что IDH1/2 мутирует с помощью ИГХ или ПЦР, или если рецидивирующая глиома ранее была глиомой более низкой степени, а статус IDH1/2 дикого типа не был подтвержден.
3. Необходимость терапии системными кортикостероидами > 4 мг/сут дексаметазона или эквивалента или необходимость увеличения дозы системных кортикостероидов в течение 7 дней до начала лечения VBI-1901.
4. Доказательства виремии HCMV в плазме >18 200 (4,3 log10) МЕ/мл с использованием одобренного FDA теста COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche).
5. Предшествующее лечение, включающее иммунотерапию, включая онколитические вирусы, терапевтическую вакцинацию или биологические препараты (например, моноклональные антитела, такие как бевацизумаб), предположительно обладающие иммуномодулирующим действием.
6. Хирургическая резекция или обширная хирургическая процедура в течение 14 дней до начала VBI-1901 или стереотаксическая биопсия в течение 14 дней до начала VBI-1901.
7. Лучевая терапия, местная терапия (за исключением повторной хирургической резекции) или системная терапия после первого рецидива/прогрессирования заболевания. Исключенные местные методы лечения включают усиление стереотаксической радиации, имплантацию биоразлагаемых пластин кармустина (Глиадель), внутриопухолевые или конвекционно-усиленные средства доставки и т. д.
8. Параллельная терапия с Optune® или использование в течение 1 недели после начала лечения VBI-1901.
9. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков или противовирусных препаратов.
10. Рак в анамнезе (кроме ГБМ или предстательной железы) в течение последних 2 лет, который имеет потенциал метастатического или местного рецидива и может негативно повлиять на выживаемость и/или потенциально исказить оценки ответа опухоли в рамках этого исследования.
11. Известное иммуносупрессивное заболевание или активное системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка, инфекция вируса иммунодефицита человека, инфекции вируса гепатита В или вируса гепатита С. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
12. Иммунодепрессант в течение 4 недель до начала лечения VBI-1901.
13. Любое серьезное нежелательное явление или аллергия, подозреваемые или связанные с вакциной против опоясывающего лишая, которая содержит компоненты AS01B.
14. Доказательства внутри- или периопухолевого кровоизлияния на исходном МРТ-сканировании, кроме тех, которые имеют степень ≤1 и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на 2 последовательных МРТ-сканах.
15. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
16. Отсутствие семьи или структуры социальной поддержки, что помешало бы продолжению участия в исследовании.

ЧАСТЬ C РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ОТКРЫТОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

Критерии включения: расширение рандомизированного открытого исследования, часть C

1. 18 лет и старше.
2. Гистологически подтвержденная глиобластома IV степени ВОЗ.
3. Недвусмысленные доказательства первого рецидива опухоли с измеримым поражением площадью не более 600 мм2, которые могут включать пациентов с резецированной опухолью первого рецидива, после первоначального режима лечения (до включения в это исследование), состоящего из хирургического вмешательства (резекции опухоли). и облучение, с химиотерапией темозоломидом или без нее (в зависимости от статуса метилирования MGMT), по оценке МРТ головного мозга с контрастом и без него в течение 30 дней до начала инъекций VBI-1901. Кроме того, альтернативная химиотерапия (с темозоломидом или вместо него) разрешена как часть начальной терапии.
4. Не менее 12 недель после лучевой терапии и/или 23 дня после химиотерапии до начала исследуемого лечения.
5. Восстановление после последствий операции
6. Доза кортикостероидов (дексаметазона или эквивалента) ≤ 4 мг в день, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней.
7. Восстановление после токсичности предшествующей терапии, определяемое как разрешение всех связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) до степени ≤ 1 или исходного уровня до лечения (за исключением алопеции).
8. Оценка функционального статуса Карновского (KPS) ≥ 70%.

9. Адекватная функция органов, включая следующее:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл; Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
   2. креатинин сыворотки <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН);
   3. Билирубин < 1,5 × ВГН;
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 × ВГН.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 14 дней до начала лечения.
11. Субъекты женского пола детородного возраста и сексуально активные субъекты мужского пола должны согласиться использовать приемлемую форму контрацепции для гетеросексуальной активности (например, оральные контрацептивы, методы двойного барьера, гормональные инъекционные, трансдермальные или имплантированные контрацептивы, перевязку маточных труб или вазэктомию их полового партнера). (s) в течение > 40 дней до скрининга, во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы исследуемого препарата).
12. Субъекты женского пола без детородного потенциала (спонтанная аменорея в течение > 12 месяцев или хирургическая стерилизация путем перевязки маточных труб, гистерэктомии или двусторонней овариэктомии > 6 месяцев до скрининга) имеют право на включение без ограничения использования противозачаточных средств.
13. По мнению следователя, способен и желает соблюдать требования протокола.
14. Письменное согласие получено.

Критерии исключения: продолжение рандомизированного открытого исследования, часть C

1. Остаточная опухоль с усилением контраста, которая является любой из следующих:

   1. площадь более 600 мм2;
   2. Многоочаговый (определяется как две отдельные области контрастного усиления размером не менее 1 см в 2 плоскостях, которые не соприкасаются ни на инверсионном восстановлении с ослаблением жидкости (FLAIR), ни на последовательностях T2);
   3. Ассоциируется либо с диффузной субэпендимальной, либо с лептоменингеальной диссеминацией.
2. Было доказано, что IDH1/2 мутирует с помощью ИГХ или ПЦР, или если рецидивирующая глиома ранее была глиомой более низкой степени, а статус IDH1/2 дикого типа не был подтвержден.
3. Необходимость терапии системными кортикостероидами > 4 мг/сут дексаметазона или эквивалента или необходимость повышения дозы системных кортикостероидов в течение 7 дней до начала лечения.
4. Доказательства виремии HCMV в плазме > 18 200 (4,3 log10) МЕ/мл с использованием одобренного FDA теста COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche) или другого квалифицированного анализа HCMV.
5. Предшествующее лечение, включающее иммунотерапию, включая онколитические вирусы, терапевтическую вакцинацию или биологические препараты (например, моноклональные антитела, такие как бевацизумаб), предположительно обладающие иммуномодулирующим действием.
6. Хирургическая резекция или обширная хирургическая процедура в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или стереотаксическая биопсия в течение 7 дней до начала лечения.
7. Лучевая терапия, местная терапия (за исключением повторной хирургической резекции) или системная терапия после первого рецидива/прогрессирования заболевания. Исключенные местные методы лечения включают усиление стереотаксической радиации, имплантацию биоразлагаемых пластин кармустина (Глиадель), внутриопухолевые или конвекционно-усиленные средства доставки и т. д.
8. Одновременная терапия с Optune® или использование в течение 1 недели после начала лечения VBI-1901.
9. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков или противовирусных препаратов.
10. Рак в анамнезе (кроме ГБМ или предстательной железы) в течение последних 2 лет, который имеет потенциал метастатического или местного рецидива и может негативно повлиять на выживаемость и/или потенциально исказить оценки ответа опухоли в рамках этого исследования.
11. Известное иммуносупрессивное заболевание или активное системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка, инфекция вируса иммунодефицита человека, инфекции вируса гепатита В или вируса гепатита С. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
12. Иммунодепрессант в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
13. Доказательства внутри- или периопухолевого кровоизлияния на исходном МРТ-сканировании, кроме тех, которые имеют степень ≤1 и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на 2 последовательных МРТ-сканах.
14. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
15. Отсутствие семьи или структуры социальной поддержки, что помешало бы продолжению участия в исследовании.