Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la dose ottimale del vaccino GBM candidato VBI-1901 in soggetti GBM ricorrenti

PARTE A INCREMENTO DELLA DOSE

Criteri di inclusione: Parte A Aumento della dose

1. 18-70 anni
2. Glioblastoma di grado IV dell'OMS confermato istologicamente
3. Evidenza inequivocabile di recidiva tumorale (qualsiasi numero di recidive) o progressione dopo un regime di trattamento iniziale (prima dell'arruolamento in questo studio) valutata mediante risonanza magnetica cerebrale con e senza mezzo di contrasto entro 30 giorni prima dell'inizio delle iniezioni di VBI- 1901. Una terapia iniziale richiede intervento chirurgico e radioterapia, con o senza temozolomide. Inoltre, è consentita una terapia alternativa (con o al posto della temozolomide) come parte della terapia iniziale.
4. Recupero dagli effetti della chirurgia.
5. Dosaggio di corticosteroidi (desametasone o equivalente) ≤ 4 mg al giorno stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni.
6. Recupero dalla tossicità della terapia precedente definita come risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento (AE) al grado ≤ 1 o al basale pre-trattamento (eccetto l'alopecia).
7. Punteggio Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%.

8. Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL, piastrine ≥ 100.000/μL
   2. Creatinina sierica < 1,5 × il limite superiore della norma (ULN)
   3. Bilirubina < 1,5 × ULN
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN
9. Donne in età fertile: test di gravidanza sulle urine negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con VBI-1901.
10. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una forma accettabile di contraccezione per l'attività eterosessuale (ad es. contraccettivi orali, metodi a doppia barriera, contraccettivi ormonali iniettabili, transdermici o impiantati, legatura delle tube o vasectomia del loro partner sessuale (s) per >30 giorni prima dello screening, durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio).
11. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (amenorrea spontanea da > 12 mesi o sterilizzati chirurgicamente mediante legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale > 6 mesi prima dello screening) possono essere inclusi senza restrizione sull'uso di contraccettivi.
12. In grado e disposto a rispettare i requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore, inclusa la possibilità di sottoporsi a una risonanza magnetica.
13. È stato ottenuto il consenso scritto.
14. Campione di tumore disponibile per revisione patologica centrale.

Criteri di esclusione: Parte A Aumento della dose

1. Tumore residuo che aumenta il contrasto associato a disseminazione diffusa sub-ependimale o leptomeningea.
2. Necessità di terapia con corticosteroidi sistemici > 4 mg/die di desametasone o equivalente o necessità di aumentare la dose di corticosteroidi sistemici durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con VBI-1901.
3. Evidenza di viremia da HCMV nel siero > 18.200 (4,3Log10) IU/mL utilizzando il test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV approvato dalla FDA (Roche).
4. Resezione chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 4 giorni prima dell'inizio di VBI-1901 o biopsia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio di VBI-1901.
5. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa o antivirali.
6. Storia di cancro (diverso da GBM o prostata) negli ultimi 2 anni che potrebbe avere un impatto negativo sulla sopravvivenza e/o potenzialmente confondere le valutazioni della risposta del tumore all'interno di questo studio.
7. Malattia immunosoppressiva nota o malattia autoimmune sistemica attiva come lupus eritematoso sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede terapia sistemica o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
8. Agente immunosoppressore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con VBI-1901.
9. Evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale al basale, diversa da quelle di grado ≤ 1 e postoperatorie o stabili su almeno 2 scansioni MRI consecutive.
10. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio.
11. Mancanza di una struttura di supporto familiare o sociale che precluderebbe la partecipazione continua allo studio.

PARTE B DOSE OTTIMALE

Criteri di inclusione: Parte B Dose ottimale

1. 18-70 anni.
2. Glioblastoma di grado IV dell'OMS confermato istologicamente.
3. Evidenza inequivocabile di una prima recidiva del tumore con malattia misurabile, di un'area non superiore a 400 mm2, che può includere pazienti con tumore di prima recidiva resecato dopo un regime di trattamento iniziale (prima dell'arruolamento in questo studio) consistente in intervento chirurgico (resezione tumorale) e radiazioni, con o senza chemioterapia con temozolomide (a seconda dello stato di metilazione MGMT), come valutato dalla risonanza magnetica del cervello con e senza mezzo di contrasto entro 30 giorni prima dell'inizio delle iniezioni di VBI-1901. Inoltre, è consentita la chemioterapia alternativa (con o al posto della temozolomide) come parte della terapia iniziale.
4. Almeno 12 settimane dal trattamento radioterapico e/o 23 giorni dopo la chemioterapia prima della prima dose di VBI-1901.
5. Recupero dagli effetti della chirurgia.
6. Dosaggio di corticosteroidi (desametasone o equivalente) ≤ 4 mg al giorno stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni.
7. Recupero dalla tossicità della terapia precedente, definito come risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento (AE) al grado ≤ 1 o al basale pre-trattamento (eccetto l'alopecia).
8. Punteggio Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%.

9. Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL, piastrine ≥ 100.000/μL; conta linfocitaria assoluta ≥ 500/uL;
   2. Creatinina sierica < 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
   3. Bilirubina < 1,5 × ULN;
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con VBI-1901.
11. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una forma accettabile di contraccezione per l'attività eterosessuale (ad es. contraccettivi orali, metodi a doppia barriera, contraccettivi ormonali iniettabili, transdermici o impiantati, legatura delle tube o vasectomia del loro partner sessuale (s) per > 30 giorni prima dello Screening, durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio).
12. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (amenorrea spontanea da > 12 mesi o sterilizzati chirurgicamente mediante legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale > 6 mesi prima dello screening) possono essere inclusi senza restrizione sull'uso di contraccettivi.
13. In grado e disposto a rispettare i requisiti del protocollo, secondo l'opinione dell'investigatore.
14. È stato ottenuto il consenso scritto.
15. Campione di tumore disponibile per revisione patologica centrale.

Criteri di esclusione: Parte B Dose ottimale

1. Tumore residuo che aumenta il contrasto che è uno dei seguenti:

   1. Un'area superiore a 400 mm2;
   2. Multifocale (definita come due aree separate di miglioramento del contrasto che misurano almeno 1 cm su 2 piani che non sono contigui nelle sequenze FLAIR o T2);
   3. Associata a disseminazione diffusa sub-ependimale o leptomeningea.
2. È stato dimostrato che IDH1/2 è mutato mediante IHC o PCR o se il GBM ricorrente era in precedenza un glioma di grado inferiore e lo stato di IDH1/2 wildtype non è stato confermato.
3. Necessità di terapia con corticosteroidi sistemici > 4 mg/die di desametasone o equivalente o necessità di aumentare la dose di corticosteroidi sistemici durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con VBI-1901.
4. Evidenza di viremia da HCMV nel plasma >18.200 (4,3log10) IU/mL utilizzando il test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV approvato dalla FDA (Roche).
5. Trattamento precedente comprendente immunoterapia, inclusi virus oncolitici, vaccinazione terapeutica o farmaci biologici (ad es. anticorpi monoclonali, come il bevacizumab) che si presume abbiano effetti immunomodulatori.
6. Resezione chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio di VBI-1901 o biopsia stereotassica entro 14 giorni prima dell'inizio di VBI-1901.
7. Radioterapia, terapia locale (ad eccezione della nuova resezione chirurgica) o terapia sistemica dopo la prima recidiva/progressione della malattia. Le terapie locali escluse includono il boost di radiazioni stereotassiche, l'impianto di wafer biodegradabili di carmustina (Gliadel), agenti somministrati per il rilascio intratumorale o potenziato dalla convezione, ecc.
8. Terapia concomitante con Optune® o utilizzo entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con VBI-1901.
9. Infezione attiva che richiede antibiotici o antivirali per via endovenosa.
10. Storia di cancro (diverso da GBM o prostata) negli ultimi 2 anni che ha un potenziale di recidiva metastatica o locale e potrebbe avere un impatto negativo sulla sopravvivenza e/o potenzialmente confondere le valutazioni della risposta del tumore all'interno di questo studio.
11. Malattia immunosoppressiva nota o malattia autoimmune sistemica attiva come lupus eritematoso sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede terapia sistemica o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
12. Agente immunosoppressore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con VBI-1901.
13. Qualsiasi evento avverso grave o allergia sospetta o attribuita ai vaccini contro l'herpes zoster che contengono componenti AS01B.
14. Evidenza di emorragia intra o peritumorale alla scansione MRI basale, diversa da quelle di grado ≤ 1 e post-operatoria o stabile su almeno 2 scansioni MRI consecutive.
15. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio.
16. Mancanza di una struttura di supporto familiare o sociale che precluderebbe la partecipazione continua allo studio.

PARTE C ESTENSIONE DELLO STUDIO IN APERTO RANDOMIZZATO

Criteri di inclusione: Parte C Estensione dello studio in aperto randomizzato

1. 18 anni o più.
2. Glioblastoma di grado IV dell'OMS confermato istologicamente.
3. Evidenza inequivocabile di una prima recidiva del tumore con malattia misurabile di un'area non superiore a 600 mm2, che può includere pazienti con tumore di prima recidiva resecato, dopo un regime di trattamento iniziale (prima dell'arruolamento in questo studio) consistente in intervento chirurgico (resezione del tumore) e radiazioni, con o senza chemioterapia con temozolomide (a seconda dello stato di metilazione MGMT), come valutato mediante risonanza magnetica del cervello con e senza mezzo di contrasto entro 30 giorni prima dell'inizio delle iniezioni di VBI-1901. Inoltre, è consentita la chemioterapia alternativa (con o al posto della temozolomide) come parte della terapia iniziale.
4. Almeno 12 settimane dal trattamento radioterapico e/o 23 giorni dopo la chemioterapia prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Recupero dagli effetti della chirurgia
6. Dosaggio di corticosteroidi (desametasone o equivalente) ≤ 4 mg al giorno stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni.
7. Recupero dalla tossicità della terapia precedente, definito come risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento (AE) al grado ≤ 1 o al basale pre-trattamento (eccetto l'alopecia).
8. Punteggio Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%.

9. Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL, piastrine ≥ 100.000/μL; Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/uL
   2. Creatinina sierica < 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
   3. Bilirubina < 1,5 × ULN;
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una forma accettabile di contraccezione per l'attività eterosessuale (ad es. contraccettivi orali, metodi a doppia barriera, contraccettivi ormonali iniettabili, transdermici o impiantati, legatura delle tube o vasectomia del partner sessuale (s) per > 40 giorni prima dello screening, durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio).
12. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (amenorrea spontanea da > 12 mesi o sterilizzati chirurgicamente mediante legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale > 6 mesi prima dello screening) possono essere inclusi senza restrizione sull'uso di contraccettivi.
13. In grado e disposto a rispettare i requisiti del protocollo, secondo l'opinione dell'investigatore.
14. È stato ottenuto il consenso scritto.

Criteri di esclusione: Parte C Estensione dello studio in aperto randomizzato

1. Tumore residuo che aumenta il contrasto che è uno dei seguenti:

   1. un'area superiore a 600 mm2;
   2. Multifocale (definita come due aree separate di miglioramento del contrasto che misurano almeno 1 cm su 2 piani che non sono contigui nelle sequenze FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) o T2);
   3. Associata a disseminazione diffusa sub-ependimale o leptomeningea.
2. È stato dimostrato che IDH1/2 è mutato mediante IHC o PCR o se il GBM ricorrente era in precedenza un glioma di grado inferiore e lo stato di IDH1/2 wildtype non è stato confermato.
3. Necessità di terapia con corticosteroidi sistemici > 4 mg/die di desametasone o equivalente o necessità di aumentare la dose di corticosteroidi sistemici durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento.
4. Evidenza di viremia da HCMV nel plasma > 18.200 (4,3log10) IU/mL utilizzando il test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche) approvato dalla FDA o un altro test HCMV qualificato.
5. Trattamento precedente comprendente immunoterapia, inclusi virus oncolitici, vaccinazione terapeutica o farmaci biologici (ad es. anticorpi monoclonali, come il bevacizumab) che si presume abbiano effetti immunomodulatori.
6. Resezione chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o biopsia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
7. Radioterapia, terapia locale (ad eccezione della nuova resezione chirurgica) o terapia sistemica dopo la prima recidiva/progressione della malattia. Le terapie locali escluse includono il potenziamento delle radiazioni stereotassiche, l'impianto di wafer biodegradabili di carmustina (Gliadel), agenti somministrati per il rilascio intratumorale o potenziato dalla convezione, ecc.
8. Terapia concomitante con Optune® o utilizzo entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con VBI-1901.
9. Infezione attiva che richiede antibiotici o antivirali per via endovenosa.
10. Storia di cancro (diverso da GBM o prostata) negli ultimi 2 anni che ha un potenziale di recidiva metastatica o locale e potrebbe avere un impatto negativo sulla sopravvivenza e/o potenzialmente confondere le valutazioni della risposta del tumore all'interno di questo studio.
11. Malattia immunosoppressiva nota o malattia autoimmune sistemica attiva come lupus eritematoso sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede terapia sistemica o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
12. Agente immunosoppressore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
13. Evidenza di emorragia intra o peritumorale alla scansione MRI basale, diversa da quelle di grado ≤ 1 e post-operatoria o stabile su almeno 2 scansioni MRI consecutive.
14. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio.
15. Mancanza di una struttura di supporto familiare o sociale che precluderebbe la partecipazione continua allo studio.