Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis óptima de la vacuna candidata GBM VBI-1901 en sujetos GBM recurrentes

PARTE A ESCALADA DE DOSIS

Criterios de inclusión: Aumento de dosis de la Parte A

1. 18-70 años de edad
2. Glioblastoma grado IV de la OMS confirmado histológicamente
3. Evidencia inequívoca de recurrencia del tumor (cualquier número de recurrencias) o progresión después de un régimen de tratamiento inicial (antes de la inscripción en este estudio) según lo evaluado por resonancia magnética del cerebro con y sin contraste dentro de los 30 días anteriores al inicio de las inyecciones de VBI- 1901. Una terapia inicial requiere cirugía y radioterapia, con o sin temozolomida. Además, se permite la terapia alternativa (con o en lugar de temozolomida) como parte de la terapia inicial.
4. Recuperación de los efectos de la cirugía.
5. Dosis de corticosteroides (dexametasona o equivalente) ≤ 4 mg diarios que se han mantenido estables o disminuyendo durante al menos 5 días.
6. Recuperación de la toxicidad de la terapia anterior definida como la resolución de todos los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento a un grado ≤ 1 o al valor inicial previo al tratamiento (excepto la alopecia).
7. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

8. Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL, plaquetas ≥ 100 000/μL
   2. Creatinina sérica < 1,5 × el límite superior de lo normal (LSN)
   3. Bilirrubina < 1,5 × LSN
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 × LSN
9. Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento con VBI-1901.
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben aceptar usar una forma aceptable de anticoncepción para la actividad heterosexual (es decir, anticonceptivos orales, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales inyectables, transdérmicos o implantados, ligadura de trompas o vasectomía de su pareja sexual). (s) durante >30 días antes de la selección, durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio).
11. Las mujeres sin potencial fértil (amenorrea espontánea durante > 12 meses o esterilizadas quirúrgicamente mediante ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral > 6 meses antes de la selección) son elegibles para su inclusión sin restricción del uso de anticonceptivos.
12. Capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo según la opinión del investigador, incluida la posibilidad de someterse a una resonancia magnética.
13. Se ha obtenido el consentimiento por escrito.
14. Espécimen tumoral disponible para revisión anatomopatológica central.

Criterios de exclusión: Aumento de dosis de la Parte A

1. Tumor residual realzado con contraste que se asocia con diseminación difusa subependimaria o leptomeníngea.
2. Requerimiento de terapia con corticoides sistémicos > 4 mg/día de dexametasona o equivalente o requerimiento de dosis creciente de corticoides sistémicos durante los 7 días previos al inicio del tratamiento con VBI-1901.
3. Evidencia de viremia de HCMV en suero de > 18 200 (4,3 Log10) UI/mL usando la prueba COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV aprobada por la FDA (Roche).
4. Resección quirúrgica o procedimiento de cirugía mayor dentro de los 4 días anteriores al inicio de VBI-1901, o biopsia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio de VBI-1901.
5. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos o antivirales.
6. Historial de cáncer (que no sea GBM o próstata) en los últimos 2 años que podría afectar negativamente la supervivencia y/o potencialmente confundir las evaluaciones de respuesta tumoral dentro de este estudio.
7. Enfermedad inmunosupresora conocida o enfermedad autoinmune sistémica activa, como el lupus eritematoso sistémico, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las infecciones por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo debido a una afección autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere terapia sistémica o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
8. Agente inmunosupresor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con VBI-1901.
9. Evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral al inicio del estudio, que no sean de grado ≤ 1 y postoperatorias o estables en al menos 2 exploraciones de resonancia magnética consecutivas.
10. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
11. Falta de estructura de apoyo familiar o social que impida la participación continua en el estudio.

PARTE B DOSIS ÓPTIMA

Criterios de inclusión: dosis óptima de la Parte B

1. 18-70 años de edad.
2. Glioblastoma grado IV de la OMS confirmado histológicamente.
3. Evidencia inequívoca de una primera recidiva tumoral con enfermedad medible, de un área no superior a 400 mm2, que puede incluir pacientes con primera recidiva tumoral resecada después de un régimen de tratamiento inicial (antes de la inscripción en este estudio) consistente en una intervención quirúrgica (resección del tumor) y radiación, con o sin quimioterapia con temozolomida (según el estado de metilación de la MGMT), evaluada mediante resonancia magnética del cerebro con y sin contraste dentro de los 30 días anteriores al inicio de las inyecciones de VBI-1901. Además, se permite la quimioterapia alternativa (con o en lugar de temozolomida) como parte de la terapia inicial.
4. Al menos 12 semanas desde el tratamiento con radioterapia y/o 23 días después de la quimioterapia antes de la primera dosis de VBI-1901.
5. Recuperación de los efectos de la cirugía.
6. Dosis de corticosteroides (dexametasona o equivalente) ≤ 4 mg diarios que se han mantenido estables o disminuyendo durante al menos 5 días.
7. Recuperación de la toxicidad de la terapia anterior, definida como la resolución de todos los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento a Grado ≤ 1 o al valor inicial previo al tratamiento (excepto alopecia).
8. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

9. Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL, plaquetas ≥ 100 000/μL; recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/uL;
   2. Creatinina sérica < 1,5 × el límite superior de lo normal (LSN);
   3. Bilirrubina < 1,5 × LSN;
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 × LSN.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento con VBI-1901.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben aceptar usar una forma aceptable de anticoncepción para la actividad heterosexual (es decir, anticonceptivos orales, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales inyectables, transdérmicos o implantados, ligadura de trompas o vasectomía de su pareja sexual). (s) durante > 30 días antes de la selección, durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio).
12. Las mujeres sin potencial fértil (amenorrea espontánea durante > 12 meses o esterilizadas quirúrgicamente mediante ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral > 6 meses antes de la selección) son elegibles para su inclusión sin restricción del uso de anticonceptivos.
13. Capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo, en opinión del Investigador.
14. Se ha obtenido el consentimiento por escrito.
15. Espécimen tumoral disponible para revisión anatomopatológica central.

Criterios de exclusión: dosis óptima de la Parte B

1. Tumor residual realzado con contraste que es cualquiera de los siguientes:

   1. Un área superior a 400 mm2;
   2. Multifocal (definido como dos áreas separadas de realce de contraste que miden al menos 1 cm en 2 planos que no son contiguos en las secuencias de recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR) o T2);
   3. Asociado con diseminación difusa subependimaria o leptomeníngea.
2. Se ha demostrado que IDH1/2 está mutado por IHC o PCR o si GBM recurrente era previamente un glioma de grado inferior y no se ha confirmado el estado de IDH1/2 de tipo salvaje.
3. Requerimiento de terapia con corticoides sistémicos > 4 mg/día de dexametasona o equivalente o requerimiento de dosis creciente de corticoides sistémicos durante los 7 días previos al inicio del tratamiento con VBI-1901.
4. Evidencia de viremia de HCMV en plasma de >18 200 (4,3 log10) UI/mL utilizando la prueba COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV aprobada por la FDA (Roche).
5. Tratamiento previo con inmunoterapia, incluidos virus oncolíticos, vacunas terapéuticas o productos biológicos (p. anticuerpos monoclonales, como bevacizumab) que se presume tienen efectos inmunomoduladores.
6. Resección quirúrgica o procedimiento de cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio de VBI-1901, o biopsia estereotáctica dentro de los 14 días anteriores al inicio de VBI-1901.
7. Radioterapia, terapia local (excepto resección quirúrgica) o terapia sistémica después de la primera recurrencia/enfermedad progresiva. Las terapias locales excluidas incluyen refuerzo de radiación estereotáctica, implantación de obleas biodegradables de carmustina (Gliadel), agentes intratumorales o administrados por convección, etc.
8. Terapia concurrente con Optune® o uso dentro de 1 semana del inicio del tratamiento con VBI-1901.
9. Infección activa que requiere antibióticos o antivirales intravenosos.
10. Historial de cáncer (que no sea GBM o próstata) en los últimos 2 años que tenga potencial metastásico o de recurrencia local y podría afectar negativamente la supervivencia y/o potencialmente confundir las evaluaciones de la respuesta tumoral dentro de este estudio.
11. Enfermedad inmunosupresora conocida o enfermedad autoinmune sistémica activa, como el lupus eritematoso sistémico, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las infecciones por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo debido a una afección autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere terapia sistémica o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
12. Agente inmunosupresor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con VBI-1901.
13. Cualquier evento adverso grave o alergia sospechada o atribuida a las vacunas contra la culebrilla que contienen componentes AS01B.
14. Evidencia de hemorragia intra o peritumoral en la resonancia magnética inicial, que no sean de grado ≤ 1 y postoperatorias o estables en al menos 2 resonancias magnéticas consecutivas.
15. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
16. Falta de estructura de apoyo familiar o social que impida la participación continua en el estudio.

PARTE C EXTENSIÓN DEL ESTUDIO ABIERTO ALEATORIZADO

Criterios de inclusión: extensión del estudio abierto aleatorizado de la Parte C

1. 18 años de edad o más.
2. Glioblastoma grado IV de la OMS confirmado histológicamente.
3. Evidencia inequívoca de una primera recidiva tumoral con enfermedad medible de un área no superior a 600 mm2, que puede incluir pacientes con una primera recidiva tumoral resecada, después de un régimen de tratamiento inicial (antes de la inscripción en este estudio) que consiste en una intervención quirúrgica (resección del tumor) y radiación, con o sin quimioterapia con temozolomida (según el estado de metilación de la MGMT), evaluada mediante resonancia magnética del cerebro con y sin contraste dentro de los 30 días anteriores al inicio de las inyecciones de VBI-1901. Además, se permite la quimioterapia alternativa (con o en lugar de temozolomida) como parte de la terapia inicial.
4. Al menos 12 semanas desde el tratamiento con radioterapia y/o 23 días después de la quimioterapia antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Recuperación de los efectos de la cirugía.
6. Dosis de corticosteroides (dexametasona o equivalente) ≤ 4 mg diarios que se han mantenido estables o disminuyendo durante al menos 5 días.
7. Recuperación de la toxicidad de la terapia anterior, definida como la resolución de todos los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento a Grado ≤ 1 o al valor inicial previo al tratamiento (excepto alopecia).
8. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

9. Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL, plaquetas ≥ 100 000/μL; Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/uL
   2. Creatinina sérica < 1,5 × el límite superior de lo normal (LSN);
   3. Bilirrubina < 1,5 × LSN;
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 × LSN.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben aceptar usar una forma aceptable de anticoncepción para la actividad heterosexual (es decir, anticonceptivos orales, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales inyectables, transdérmicos o implantados, ligadura de trompas o vasectomía de su pareja sexual). (s) durante > 40 días antes de la selección, durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio).
12. Las mujeres sin potencial fértil (amenorrea espontánea durante > 12 meses o esterilizadas quirúrgicamente mediante ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral > 6 meses antes de la selección) son elegibles para su inclusión sin restricción del uso de anticonceptivos.
13. Capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo, en opinión del Investigador.
14. Se ha obtenido el consentimiento por escrito.

Criterios de exclusión: extensión del estudio abierto aleatorizado de la Parte C

1. Tumor residual realzado con contraste que es cualquiera de los siguientes:

   1. Un área superior a 600 mm2;
   2. Multifocal (definido como dos áreas separadas de realce de contraste que miden al menos 1 cm en 2 planos que no son contiguos en las secuencias de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) o T2);
   3. Asociado con diseminación difusa subependimaria o leptomeníngea.
2. Se ha demostrado que IDH1/2 está mutado por IHC o PCR o si GBM recurrente era previamente un glioma de grado inferior y no se ha confirmado el estado de IDH1/2 de tipo salvaje.
3. Requerimiento de terapia con corticoides sistémicos > 4 mg/día de dexametasona o equivalente o requerimiento de dosis creciente de corticoides sistémicos durante los 7 días previos al inicio del tratamiento.
4. Evidencia de viremia de HCMV en plasma de > 18 200 (4,3 log10) UI/mL usando la prueba COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV aprobada por la FDA (Roche) u otro ensayo calificado de HCMV.
5. Tratamiento previo con inmunoterapia, incluidos virus oncolíticos, vacunas terapéuticas o productos biológicos (p. anticuerpos monoclonales, como bevacizumab) que se presume tienen efectos inmunomoduladores.
6. Resección quirúrgica o procedimiento de cirugía mayor dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o biopsia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento.
7. Radioterapia, terapia local (excepto resección quirúrgica) o terapia sistémica después de la primera recurrencia/enfermedad progresiva. Las terapias locales excluidas incluyen refuerzo de radiación estereotáctica, implantación de obleas biodegradables de carmustina (Gliadel), agentes intratumorales o administrados por convección, etc.
8. Terapia concurrente con Optune® o uso dentro de 1 semana del inicio del tratamiento con VBI-1901.
9. Infección activa que requiere antibióticos o antivirales intravenosos.
10. Historial de cáncer (que no sea GBM o próstata) en los últimos 2 años que tenga potencial metastásico o de recurrencia local y podría afectar negativamente la supervivencia y/o potencialmente confundir las evaluaciones de la respuesta tumoral dentro de este estudio.
11. Enfermedad inmunosupresora conocida o enfermedad autoinmune sistémica activa, como el lupus eritematoso sistémico, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las infecciones por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo debido a una afección autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere terapia sistémica o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
12. Agente inmunosupresor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Evidencia de hemorragia intra o peritumoral en la resonancia magnética inicial, que no sean de grado ≤ 1 y postoperatorias o estables en al menos 2 resonancias magnéticas consecutivas.
14. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
15. Falta de estructura de apoyo familiar o social que impida la participación continua en el estudio.