Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la dose optimale du candidat vaccin GBM VBI-1901 chez les sujets récurrents GBM

PARTIE A AUGMENTATION DE LA DOSE

Critères d'inclusion : Partie A Augmentation de la dose

1. 18-70 ans
2. Glioblastome de grade IV de l'OMS confirmé histologiquement
3. Preuve sans équivoque d'une récidive tumorale (n'importe quel nombre de récidives) ou d'une progression après un régime de traitement initial (avant l'inscription à cette étude) telle qu'évaluée par IRM du cerveau avec et sans contraste dans les 30 jours précédant le début des injections de VBI- 1901. Un traitement initial nécessite une intervention chirurgicale et une radiothérapie, avec ou sans témozolomide. De plus, un traitement alternatif (avec ou à la place du témozolomide) est autorisé dans le cadre du traitement initial.
4. Récupération des effets de la chirurgie.
5. Dosage de corticostéroïde (dexaméthasone ou équivalent) ≤ 4 mg par jour stable ou en diminution depuis au moins 5 jours.
6. Récupération de la toxicité d'un traitement antérieur définie comme la résolution de tous les événements indésirables (EI) liés au traitement à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base avant le traitement (à l'exception de l'alopécie).
7. Score d'état de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

8. Fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL
   2. Créatinine sérique < 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN)
   3. Bilirubine < 1,5 × LSN
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × LSN
9. Femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement VBI-1901.
10. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une forme acceptable de contraception pour l'activité hétérosexuelle (c'est-à-dire, contraceptifs oraux, méthodes à double barrière, contraceptifs hormonaux injectables, transdermiques ou implantés, ligature des trompes ou vasectomie de leur partenaire sexuel (s) pendant > 30 jours avant le dépistage, pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude).
11. Les sujets féminins sans potentiel de procréer (aménorrhée spontanée depuis> 12 mois ou stérilisés chirurgicalement par ligature des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale> 6 mois avant le dépistage) sont éligibles à l'inclusion sans restriction d'utilisation de la contraception.
12. Capable et disposé à se conformer aux exigences du protocole de l'avis de l'enquêteur, y compris être capable de passer une IRM.
13. Le consentement écrit a été obtenu.
14. Spécimen de tumeur disponible pour examen pathologique central.

Critères d'exclusion : Partie A Augmentation de la dose

1. Tumeur résiduelle de contraste associée à une dissémination diffuse sous-épendymaire ou leptoméningée.
2. Nécessité d'une corticothérapie systémique > 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent ou nécessité d'augmenter la dose de corticostéroïdes systémiques pendant les 7 jours précédant le début du traitement par le VBI-1901.
3. Preuve de virémie HCMV dans le sérum de > 18 200 (4,3 Log10) UI/mL à l'aide du test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV approuvé par la FDA (Roche).
4. Résection chirurgicale ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 jours précédant le début de VBI-1901, ou biopsie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début de VBI-1901.
5. Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux ou des antiviraux.
6. Antécédents de cancer (autre que GBM ou prostate) au cours des 2 dernières années qui pourraient avoir un impact négatif sur la survie et / ou potentiellement confondre les évaluations de la réponse tumorale dans cette étude.
7. Maladie immunosuppressive connue ou maladie auto-immune systémique active telle que le lupus érythémateux disséminé, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou les infections par le virus de l'hépatite C. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
8. Agent immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant le début du traitement VBI-1901.
9. Preuve d'hémorragie intra-tumorale ou péri-tumorale au départ, autre que celles qui sont ≤ Grade 1 et soit postopératoires, soit stables sur au moins 2 IRM consécutives.
10. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'étude.
11. Absence de structure de soutien familial ou social qui empêcherait la poursuite de la participation à l'étude.

PARTIE B DOSE OPTIMALE

Critères d'inclusion : Dose optimale de la partie B

1. 18-70 ans.
2. Glioblastome de grade IV de l'OMS confirmé histologiquement.
3. Preuve sans équivoque d'une première récidive tumorale avec une maladie mesurable, d'une surface ne dépassant pas 400 mm2, pouvant inclure des patients présentant une première récidive tumorale réséquée après un régime de traitement initial (avant l'inscription à cette étude) consistant en une intervention chirurgicale (résection tumorale) et radiothérapie, avec ou sans chimiothérapie au témozolomide (selon le statut de méthylation MGMT), évaluée par IRM du cerveau avec et sans produit de contraste dans les 30 jours précédant le début des injections de VBI-1901. De plus, une autre chimiothérapie (avec ou à la place du témozolomide) est autorisée dans le cadre du traitement initial.
4. Au moins 12 semaines depuis le traitement de radiothérapie et/ou 23 jours après la chimiothérapie avant la première dose de VBI-1901.
5. Récupération des effets de la chirurgie.
6. Dosage de corticostéroïde (dexaméthasone ou équivalent) ≤ 4 mg par jour stable ou en diminution depuis au moins 5 jours.
7. Récupération de la toxicité d'un traitement antérieur, définie comme la résolution de tous les événements indésirables (EI) liés au traitement à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base avant le traitement (à l'exception de l'alopécie).
8. Score d'état de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

9. Fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL ; nombre absolu de lymphocytes ≥ 500/uL ;
   2. Créatinine sérique < 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   3. Bilirubine < 1,5 × LSN ;
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × LSN.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement VBI-1901.
11. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une forme acceptable de contraception pour l'activité hétérosexuelle (c'est-à-dire, contraceptifs oraux, méthodes à double barrière, contraceptifs hormonaux injectables, transdermiques ou implantés, ligature des trompes ou vasectomie de leur partenaire sexuel (s) pendant > 30 jours avant le dépistage, pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude).
12. Les sujets féminins sans potentiel de procréer (aménorrhée spontanée depuis> 12 mois ou stérilisés chirurgicalement par ligature des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale> 6 mois avant le dépistage) sont éligibles à l'inclusion sans restriction d'utilisation de la contraception.
13. Capable et disposé à se conformer aux exigences du protocole, de l'avis de l'enquêteur.
14. Le consentement écrit a été obtenu.
15. Spécimen de tumeur disponible pour examen pathologique central.

Critères d'exclusion : Dose optimale de la partie B

1. Tumeur résiduelle de contraste qui est l'une des suivantes :

   1. Une surface supérieure à 400 mm2 ;
   2. Multifocale (définie comme deux zones distinctes d'amélioration du contraste mesurant au moins 1 cm dans 2 plans qui ne sont pas contigus sur les séquences de récupération d'inversion atténuée par les fluides (FLAIR) ou T2) ;
   3. Associée à une dissémination diffuse sous-épendymaire ou leptoméningée.
2. Il a été prouvé qu'IDH1/2 est muté par IHC ou PCR ou si le GBM récurrent était auparavant un gliome de grade inférieur et que le statut IDH1/2 de type sauvage n'a pas été confirmé.
3. Nécessité d'une corticothérapie systémique > 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent ou nécessité d'augmenter la dose de corticostéroïdes systémiques pendant les 7 jours précédant le début du traitement par le VBI-1901.
4. Preuve de virémie HCMV dans le plasma de > 18 200 (4,3 log10) UI/mL à l'aide du test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV approuvé par la FDA (Roche).
5. Traitement antérieur impliquant une immunothérapie, y compris des virus oncolytiques, une vaccination thérapeutique ou des produits biologiques (par ex. anticorps monoclonaux, comme le bevacizumab) présumés avoir des effets immunomodulateurs.
6. Résection chirurgicale ou intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début de VBI-1901, ou biopsie stéréotaxique dans les 14 jours précédant le début de VBI-1901.
7. Radiothérapie, thérapie locale (sauf en cas de résection chirurgicale) ou thérapie systémique après une première récidive/maladie évolutive. Les thérapies locales exclues comprennent le renforcement par rayonnement stéréotaxique, l'implantation de plaquettes biodégradables de carmustine (Gliadel), les agents administrés par administration intratumorale ou par convection, etc.
8. Traitement concomitant avec Optune® ou utilisation dans la semaine suivant le début du traitement avec VBI-1901.
9. Infection active nécessitant des antibiotiques ou des antiviraux par voie intraveineuse.
10. Antécédents de cancer (autre que GBM ou prostate) au cours des 2 dernières années qui a un potentiel de récidive métastatique ou locale et pourrait avoir un impact négatif sur la survie et/ou potentiellement confondre les évaluations de la réponse tumorale dans cette étude.
11. Maladie immunosuppressive connue ou maladie auto-immune systémique active telle que le lupus érythémateux disséminé, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou les infections par le virus de l'hépatite C. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
12. Agent immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant le début du traitement VBI-1901.
13. Tout événement indésirable grave ou allergie suspecté ou attribué aux vaccins contre le zona contenant des composants AS01B.
14. Preuve d'une hémorragie intra- ou péri-tumorale à l'examen IRM de base, autre que ceux qui sont ≤ Grade 1 et soit postopératoires, soit stables sur au moins 2 examens IRM consécutifs.
15. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'étude.
16. Absence de structure de soutien familial ou social qui empêcherait la poursuite de la participation à l'étude.

PARTIE C PROLONGATION DE L'ÉTUDE OUVERTE ALÉATOIRE

Critères d'inclusion : extension de l'étude ouverte randomisée de la partie C

1. 18 ans ou plus.
2. Glioblastome de grade IV de l'OMS confirmé histologiquement.
3. Preuve sans équivoque d'une première récidive tumorale avec une maladie mesurable d'une zone ne dépassant pas 600 mm2, pouvant inclure des patients présentant une première récidive tumorale réséquée, après un régime de traitement initial (avant l'inscription à cette étude) consistant en une intervention chirurgicale (résection tumorale) et radiothérapie, avec ou sans chimiothérapie au témozolomide (en fonction du statut de méthylation MGMT), évaluée par IRM du cerveau avec et sans produit de contraste dans les 30 jours précédant le début des injections de VBI-1901. De plus, une autre chimiothérapie (avec ou à la place du témozolomide) est autorisée dans le cadre du traitement initial.
4. Au moins 12 semaines depuis le traitement de radiothérapie et/ou 23 jours après la chimiothérapie avant le début du traitement à l'étude.
5. Récupération des effets de la chirurgie
6. Dosage de corticostéroïde (dexaméthasone ou équivalent) ≤ 4 mg par jour stable ou en diminution depuis au moins 5 jours.
7. Récupération de la toxicité d'un traitement antérieur, définie comme la résolution de tous les événements indésirables (EI) liés au traitement à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base avant le traitement (à l'exception de l'alopécie).
8. Score d'état de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

9. Fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL ; Nombre absolu de lymphocytes ≥ 500/uL
   2. Créatinine sérique < 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   3. Bilirubine < 1,5 × LSN ;
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × LSN.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement.
11. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une forme acceptable de contraception pour l'activité hétérosexuelle (c'est-à-dire, contraceptifs oraux, méthodes à double barrière, contraceptifs hormonaux injectables, transdermiques ou implantés, ligature des trompes ou vasectomie de leur partenaire sexuel (s) pendant > 40 jours avant le dépistage, pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude).
12. Les sujets féminins sans potentiel de procréer (aménorrhée spontanée depuis> 12 mois ou stérilisés chirurgicalement par ligature des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale> 6 mois avant le dépistage) sont éligibles à l'inclusion sans restriction d'utilisation de la contraception.
13. Capable et disposé à se conformer aux exigences du protocole, de l'avis de l'enquêteur.
14. Le consentement écrit a été obtenu.

Critères d'exclusion : Prolongation de l'étude ouverte randomisée de la partie C

1. Tumeur résiduelle de contraste qui est l'une des suivantes :

   1. Une surface supérieure à 600 mm2 ;
   2. Multifocale (définie comme deux zones distinctes de rehaussement de contraste mesurant au moins 1 cm dans 2 plans qui ne sont pas contigus sur les séquences FLAIR (liquid-attenuated inversion recovery) ou T2) ;
   3. Associée à une dissémination diffuse sous-épendymaire ou leptoméningée.
2. Il a été prouvé qu'IDH1/2 est muté par IHC ou PCR ou si le GBM récurrent était auparavant un gliome de grade inférieur et que le statut IDH1/2 de type sauvage n'a pas été confirmé.
3. Nécessité d'une corticothérapie systémique > 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent ou nécessité d'augmenter la dose de corticoïdes systémiques pendant les 7 jours précédant le début du traitement.
4. Preuve de virémie HCMV dans le plasma de > 18 200 (4,3 log10) UI/mL à l'aide du test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV approuvé par la FDA (Roche) ou d'un autre test HCMV qualifié.
5. Traitement antérieur impliquant une immunothérapie, y compris des virus oncolytiques, une vaccination thérapeutique ou des produits biologiques (par ex. anticorps monoclonaux, comme le bevacizumab) présumés avoir des effets immunomodulateurs.
6. Résection chirurgicale ou intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou biopsie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement.
7. Radiothérapie, thérapie locale (sauf en cas de résection chirurgicale) ou thérapie systémique après une première récidive/maladie évolutive. Les thérapies locales exclues comprennent le renforcement par rayonnement stéréotaxique, l'implantation de plaquettes biodégradables de carmustine (Gliadel), les agents administrés par administration intratumorale ou par convection, etc.
8. Traitement concomitant avec Optune® ou utilisation dans la semaine suivant le début du traitement avec VBI-1901.
9. Infection active nécessitant des antibiotiques ou des antiviraux par voie intraveineuse.
10. Antécédents de cancer (autre que GBM ou prostate) au cours des 2 dernières années qui a un potentiel de récidive métastatique ou locale et pourrait avoir un impact négatif sur la survie et/ou potentiellement confondre les évaluations de la réponse tumorale dans cette étude.
11. Maladie immunosuppressive connue ou maladie auto-immune systémique active telle que le lupus érythémateux disséminé, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou les infections par le virus de l'hépatite C. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
12. Agent immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
13. Preuve d'une hémorragie intra- ou péri-tumorale à l'examen IRM de base, autre que ceux qui sont ≤ Grade 1 et soit postopératoires, soit stables sur au moins 2 examens IRM consécutifs.
14. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'étude.
15. Absence de structure de soutien familial ou social qui empêcherait la poursuite de la participation à l'étude.