Tanulmány a GBM VBI-1901 vakcinajelölt biztonságának, tolerálhatóságának és optimális dózisának értékelésére visszatérő GBM alanyoknál

A. RÉSZ ADAG-EMELÉS

Bevételi kritériumok: A. rész Dózisemelés

1. 18-70 éves korig
2. Szövettanilag igazolt WHO IV fokozatú glioblasztóma
3. Egyértelmű bizonyíték a tumor kiújulására (bármilyen számú kiújulás) vagy progressziójára a kezdeti kezelési rend után (a vizsgálatba való felvétel előtt), amelyet az agy MRI-jével értékeltek kontrasztanyaggal és anélkül a VBI-injekciók megkezdése előtt 30 napon belül. 1901. A kezdeti terápia műtétet és sugárterápiát igényel, temozolomiddal vagy anélkül. Ezenkívül a kezdeti terápia részeként alternatív terápia (temozolomiddal vagy helyett) megengedett.
4. A műtét hatásaiból való felépülés.
5. Kortikoszteroid (dexametazon vagy azzal egyenértékű) adag ≤ 4 mg naponta, amely legalább 5 napig stabil vagy csökkenő.
6. A korábbi kezelési toxicitásból való felépülés, amelyet úgy határoztak meg, hogy az összes kezeléssel összefüggő mellékhatás (AE) ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra (kivéve az alopecia) megszűnt.
7. Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) pontszám ≥ 70%.

8. Megfelelő szervi működés, beleértve a következőket:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/μL, vérlemezkék ≥ 100 000/μL
   2. A szérum kreatinin szintje < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN
   4. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5 × ULN
9. Fogamzóképes nők: negatív vizelet terhességi teszt a VBI-1901 kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
10. A fogamzóképes korú női alanyoknak és a szexuálisan aktív férfi alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy heteroszexuális tevékenység esetén elfogadható fogamzásgátlási módot alkalmazzanak (például orális fogamzásgátlók, kettős gátló módszerek, hormonális injekciós, transzdermális vagy beültetett fogamzásgátlók, petevezetékek lekötése vagy szexuális partnerük vazektómiája). (s) több mint 30 napig a szűrés előtt, a vizsgálat alatt és 60 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után).
11. Fogamzóképes korú női alanyok (>12 hónapig tartó spontán amenorrhoea vagy petevezeték lekötéssel, méheltávolítással vagy kétoldali petefészekeltávolítással a szűrés előtt > 6 hónappal műtétileg sterilizált) fogamzásgátlási korlátozás nélkül vehetők igénybe.
12. A Vizsgáló véleménye szerint képes és hajlandó megfelelni a protokoll követelményeinek, beleértve az MRI-t.
13. Írásbeli hozzájárulás megtörtént.
14. Központi patológiai felülvizsgálathoz tumorminta áll rendelkezésre.

Kizárási kritériumok: A. rész Dózisemelés

1. Kontrasztjavító reziduális daganat, amely vagy diffúz szub-ependimális vagy leptomeningealis disszeminációhoz kapcsolódik.
2. A szisztémás kortikoszteroid terápia szükségessége > 4 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű, vagy a szisztémás kortikoszteroidok dózisának növelése a VBI-1901 kezelés megkezdése előtti 7 napon belül.
3. A HCMV virémia bizonyítéka a szérumban > 18 200 (4,3 Log10) NE/mL az FDA által jóváhagyott COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV teszttel (Roche).
4. Sebészeti reszekció vagy nagyobb sebészeti beavatkozás a VBI-1901 kezdete előtt 4 napon belül, vagy sztereotaktikus biopszia a VBI-1901 kezdete előtt 7 napon belül.
5. Intravénás antibiotikumot vagy vírusellenes szert igénylő aktív fertőzés.
6. Rák előfordulása (a GBM-től és a prosztatától eltérő) az elmúlt 2 évben, amely negatívan befolyásolhatja a túlélést és/vagy potenciálisan megzavarhatja a tumorválasz értékelését ebben a vizsgálatban.
7. Ismert immunszuppresszív betegség vagy aktív szisztémás autoimmun betegség, például szisztémás lupus erythematosus, humán immunhiány vírusfertőzés, hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírusfertőzés. Vitiligo, 1-es típusú diabetes mellitus, autoimmun állapot miatti hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótló terápiát igénylő, szisztémás terápiát nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
8. Immunszuppresszív szer a VBI-1901 kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
9. Bizonyíték intratumorális vagy peritumorális vérzésre a kiinduláskor, kivéve azokat, amelyek ≤ 1. fokozatúak és műtét utániak vagy stabilak legalább 2 egymást követő MRI-vizsgálaton.
10. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre.
11. Családi vagy szociális támogatási struktúra hiánya, amely kizárná a vizsgálatban való további részvételt.

B RÉSZ OPTIMÁLIS ADAG

Bevételi kritériumok: B rész Optimális dózis

1. 18-70 éves korig.
2. Szövettanilag igazolt WHO IV fokozatú glioblasztóma.
3. A mérhető betegséggel járó első daganat kiújulásának egyértelmű bizonyítéka, legfeljebb 400 mm2-es területen, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezdeti kezelési rendet követően (a vizsgálatba való beiratkozást megelőzően) műtéti beavatkozást (tumorreszekciót) végeztek. és besugárzás temozolomid kemoterápiával vagy anélkül (az MGMT metilációs állapotától függően), az agy MRI-vel értékelve kontraszttal vagy anélkül a VBI-1901 injekciók megkezdése előtt 30 napon belül. Ezenkívül a kezdeti terápia részeként alternatív kemoterápia (temozolomiddal vagy helyett) megengedett.
4. Legalább 12 héttel a sugárterápiás kezelés óta és/vagy 23 nappal a kemoterápia után a VBI-1901 első adagja előtt.
5. A műtét hatásaiból való felépülés.
6. Kortikoszteroid (dexametazon vagy azzal egyenértékű) adag ≤ 4 mg naponta, amely legalább 5 napig stabil vagy csökkenő.
7. A korábbi terápiás toxicitásból való felépülés, amelyet az összes kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (AE) ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra (az alopecia kivételével) történő megszűnéseként határoznak meg.
8. Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) pontszám ≥ 70%.

9. Megfelelő szervi működés, beleértve a következőket:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/μL, vérlemezke ≥ 100 000/μL; abszolút limfocitaszám ≥ 500/ul;
   2. szérum kreatinin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5 × ULN.
10. A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a VBI-1901 kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
11. A fogamzóképes korú női alanyoknak és a szexuálisan aktív férfi alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy heteroszexuális tevékenység esetén elfogadható fogamzásgátlási módot alkalmazzanak (például orális fogamzásgátlók, kettős gát módszerek, hormonális injekciós, transzdermális vagy beültetett fogamzásgátlók, petevezetékek lekötése vagy szexuális partnerük vazektómiája). (s) > 30 napig a szűrés előtt, a vizsgálat alatt és 60 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után).
12. Fogamzóképes korú női alanyok (>12 hónapig tartó spontán amenorrhoea vagy petevezeték lekötéssel, méheltávolítással vagy kétoldali petefészekeltávolítással a szűrés előtt > 6 hónappal műtétileg sterilizált) fogamzásgátlási korlátozás nélkül vehetők igénybe.
13. A Vizsgáló véleménye szerint képes és hajlandó a protokoll követelményeinek megfelelni.
14. Írásbeli hozzájárulás megtörtént.
15. Központi patológiai felülvizsgálathoz tumorminta áll rendelkezésre.

Kizárási kritériumok: B rész Optimális dózis

1. Kontrasztjavító reziduális daganat, amely a következők bármelyike:

   1. 400 mm2-nél nagyobb terület;
   2. Többfókuszú (a meghatározás szerint két különálló kontrasztfokozó terület, amelyek legalább 1 cm-t mérnek 2 síkban, amelyek nem érintkeznek egymással sem a folyadékgyengített inverziós helyreállítás (FLAIR), sem a T2 szekvenciákon);
   3. Diffúz szub-ependimális vagy leptomeningealis disszeminációhoz kapcsolódik.
2. Bebizonyosodott, hogy az IDH1/2 mutációt mutatott IHC-vel vagy PCR-rel, vagy ha a visszatérő GBM korábban alacsonyabb fokú glióma volt, és a vad típusú IDH1/2 státuszt nem erősítették meg.
3. A szisztémás kortikoszteroid terápia szükségessége > 4 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű, vagy a szisztémás kortikoszteroidok dózisának növelése a VBI-1901 kezelés megkezdése előtti 7 napon belül.
4. A plazmában >18 200 (4,3 log10) NE/mL HCMV virémia bizonyítéka az FDA által jóváhagyott COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV teszttel (Roche).
5. Immunterápiát magában foglaló előzetes kezelés, beleértve az onkolitikus vírusokat, terápiás vakcinázást vagy biológiai szereket (pl. monoklonális antitestek, például bevacizumab) feltételezhetően immunmoduláló hatásúak.
6. Sebészeti reszekció vagy nagyobb sebészeti beavatkozás a VBI-1901 kezdete előtt 14 napon belül, vagy sztereotaktikus biopszia a VBI-1901 kezdete előtt 14 napon belül.
7. Sugárterápia, helyi terápia (kivéve a műtéti reszekciót) vagy szisztémás terápia az első kiújulást/progresszív betegséget követően. A kizárt helyi terápiák közé tartozik a sztereotaxiás sugárzásnövelés, a karmusztin biológiailag lebomló ostyák (Gliadel) beültetése, az intratumorális vagy konvekciós adagolású beadott szerek stb.
8. Optune® egyidejű terápia vagy a VBI-1901 kezelés megkezdése után 1 héten belül.
9. Intravénás antibiotikumokat vagy vírusellenes szereket igénylő aktív fertőzés.
10. A rák anamnézisében (a GBM-től és a prosztatától eltérő) az elmúlt 2 évben, amely metasztatikus vagy lokális kiújulási potenciállal rendelkezik, és negatívan befolyásolhatja a túlélést és/vagy potenciálisan megzavarhatja a tumorválasz értékelését ebben a vizsgálatban.
11. Ismert immunszuppresszív betegség vagy aktív szisztémás autoimmun betegség, például szisztémás lupus erythematosus, humán immunhiány vírusfertőzés, hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírusfertőzés. Vitiligo, 1-es típusú diabetes mellitus, autoimmun állapot miatti hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótló terápiát igénylő, szisztémás terápiát nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
12. Immunszuppresszív szer a VBI-1901 kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
13. Az AS01B komponenseket tartalmazó övsömör elleni vakcináknak feltételezett vagy tulajdonított súlyos nemkívánatos esemény vagy allergia.
14. Bizonyíték intra- vagy peritumorális vérzésre a kiindulási MRI-vizsgálaton, kivéve azokat, amelyek ≤ 1. fokozatúak és műtét utániak vagy stabilak legalább 2 egymást követő MRI-vizsgálaton.
15. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre.
16. Családi vagy szociális támogatási struktúra hiánya, amely kizárná a vizsgálatban való további részvételt.

C. RÉSZ VÉLETLENSZERŰ NYÍLT CÍMKÉS TANULMÁNY KITERJESZTÉSE

Bevételi kritériumok: C. rész Véletlenszerű, nyílt címkés vizsgálati bővítmény

1. 18 éves vagy idősebb.
2. Szövettanilag igazolt WHO IV fokozatú glioblasztóma.
3. Egyértelmű bizonyíték az első daganat kiújulására, mérhető betegséggel 600 mm2-nél nem nagyobb területen, amelybe beletartozhatnak olyan betegek is, akiknél először kimetszett első kiújuló daganat van, a kezdeti kezelési rendet követően (a vizsgálatba való beiratkozás előtt), amely sebészeti beavatkozásból (tumorreszekció) áll. és besugárzás, temozolomid kemoterápiával vagy anélkül (az MGMT metilációs állapotától függően), az agy MRI-jével, kontrasztanyaggal vagy anélkül, a VBI-1901 injekciók megkezdése előtt 30 napon belül. Ezenkívül a kezdeti terápia részeként alternatív kemoterápia (temozolomiddal vagy helyett) megengedett.
4. Legalább 12 héttel a sugárterápiás kezelés óta és/vagy 23 nappal a kemoterápia után a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
5. A műtét hatásaiból való felépülés
6. Kortikoszteroid (dexametazon vagy azzal egyenértékű) adag ≤ 4 mg naponta, amely legalább 5 napig stabil vagy csökkenő.
7. A korábbi terápiás toxicitásból való felépülés, amelyet az összes kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (AE) ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra (az alopecia kivételével) történő megszűnéseként határoznak meg.
8. Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) pontszám ≥ 70%.

9. Megfelelő szervi működés, beleértve a következőket:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/μL, vérlemezke ≥ 100 000/μL; Abszolút limfocitaszám ≥ 500/uL
   2. szérum kreatinin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5 × ULN.
10. Fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni.
11. A fogamzóképes korú női alanyoknak és a szexuálisan aktív férfi alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy heteroszexuális tevékenység esetén elfogadható fogamzásgátlási módot alkalmazzanak (például orális fogamzásgátlók, kettős gátló módszerek, hormonális injekciós, transzdermális vagy beültetett fogamzásgátlók, petevezetékek lekötése vagy szexuális partnerük vazektómiája). (s) > 40 napig a szűrés előtt, a vizsgálat alatt és 60 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után).
12. Fogamzóképes korú női alanyok (>12 hónapig tartó spontán amenorrhoea vagy petevezeték lekötéssel, méheltávolítással vagy kétoldali petefészekeltávolítással a szűrés előtt > 6 hónappal műtétileg sterilizált) fogamzásgátlási korlátozás nélkül vehetők igénybe.
13. A Vizsgáló véleménye szerint képes és hajlandó a protokoll követelményeinek megfelelni.
14. Írásbeli hozzájárulás megtörtént.

Kizárási kritériumok: C. rész Véletlenszerű, nyílt címkés vizsgálati kiterjesztés

1. Kontrasztjavító reziduális daganat, amely a következők bármelyike:

   1. 600 mm2-nél nagyobb terület;
   2. Multi-fokális (meghatározása szerint két különálló kontrasztfokozó terület, amelyek legalább 1 cm-t mérnek 2 síkban, amelyek sem a fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), sem a T2 szekvenciákon nem érintkeznek egymással;
   3. Diffúz szub-ependimális vagy leptomeningealis disszeminációhoz kapcsolódik.
2. Bebizonyosodott, hogy az IDH1/2 mutációt mutatott IHC-vel vagy PCR-rel, vagy ha a visszatérő GBM korábban alacsonyabb fokú glióma volt, és a vad típusú IDH1/2 státuszt nem erősítették meg.
3. A szisztémás kortikoszteroid terápia szükségessége > 4 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű, vagy a szisztémás kortikoszteroidok dózisának növelése a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül.
4. A plazmában > 18 200 (4,3 log10) NE/mL HCMV virémia bizonyítéka az FDA által jóváhagyott COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV teszttel (Roche) vagy más minősített HCMV teszttel.
5. Immunterápiát magában foglaló előzetes kezelés, beleértve az onkolitikus vírusokat, terápiás vakcinázást vagy biológiai szereket (pl. monoklonális antitestek, például bevacizumab) feltételezhetően immunmoduláló hatásúak.
6. Sebészeti reszekció vagy nagyobb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, vagy sztereotaktikus biopszia a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
7. Sugárterápia, helyi terápia (kivéve a műtéti reszekciót) vagy szisztémás terápia az első kiújulást/progresszív betegséget követően. A kizárt helyi terápiák közé tartozik a sztereotaxiás sugárzásnövelés, a karmusztin biológiailag lebomló ostyák (Gliadel) beültetése, az intratumorális vagy konvekciós adagolású beadott szerek stb.
8. Egyidejű terápia Optune®-val vagy a VBI-1901 kezelés megkezdését követő 1 héten belül.
9. Intravénás antibiotikumokat vagy vírusellenes szereket igénylő aktív fertőzés.
10. A rák anamnézisében (a GBM-től és a prosztatától eltérő) az elmúlt 2 évben, amely metasztatikus vagy lokális kiújulási potenciállal rendelkezik, és negatívan befolyásolhatja a túlélést és/vagy potenciálisan megzavarhatja a tumorválasz értékelését ebben a vizsgálatban.
11. Ismert immunszuppresszív betegség vagy aktív szisztémás autoimmun betegség, például szisztémás lupus erythematosus, humán immunhiány vírusfertőzés, hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírusfertőzés. Vitiligo, 1-es típusú diabetes mellitus, autoimmun állapot miatti hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótló terápiát igénylő, szisztémás terápiát nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
12. Immunszuppresszív szer a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
13. Bizonyíték intra- vagy peritumorális vérzésre a kiindulási MRI-vizsgálaton, kivéve azokat, amelyek ≤ 1. fokozatúak és műtét utániak vagy stabilak legalább 2 egymást követő MRI-vizsgálaton.
14. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre.
15. Családi vagy szociális támogatási struktúra hiánya, amely kizárná a vizsgálatban való további részvételt.