在复发性 GBM 受试者中评估候选 GBM 疫苗 VBI-1901 的安全性、耐受性和最佳剂量的研究

A 部分剂量递增

纳入标准：A 部分剂量递增

1. 18-70岁
2. 经组织学证实的 WHO IV 级胶质母细胞瘤
3. 在开始注射 VBI 前 30 天内，通过使用或不使用造影剂的大脑 MRI 评估，在初始治疗方案（参加本研究之前）后肿瘤复发（任何数量的复发）或进展的明确证据- 1901. 初始治疗需要手术和放射治疗，使用或不使用替莫唑胺。 此外，替代疗法（使用或代替替莫唑胺）作为初始疗法的一部分是允许的。
4. 从手术的影响中恢复。
5. 皮质类固醇（地塞米松或等效物）剂量每天≤ 4mg，并且已经稳定或减少至少 5 天。
6. 从既往治疗毒性中恢复，定义为所有治疗相关不良事件 (AE) 的消退至 ≤ 1 级或治疗前基线（脱发除外）。
7. Karnofsky 表现状态 (KPS) 评分 ≥ 70%。

8. 足够的器官功能，包括以下内容：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/μL，血小板 ≥ 100,000/μL
   2. 血清肌酐 < 1.5 × 正常上限 (ULN)
   3. 胆红素 < 1.5 × ULN
   4. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 × ULN
9. 育龄妇女：开始 VBI-1901 治疗前 14 天内尿妊娠试验阴性。
10. 有生育潜力的女性受试者和性活跃的男性受试者必须同意对异性恋活动使用可接受的避孕方式（即口服避孕药、双重屏障方法、激素注射剂、透皮或植入避孕药、输卵管结扎术或性伴侣的输精管结扎术） (s) 筛选前 >30 天，研究期间，以及最后一次研究药物给药后 60 天）。
11. 没有生育能力的女性受试者（自发性闭经 > 12 个月或通过输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术在筛选前 > 6 个月进行手术绝育）有资格纳入，没有避孕药具使用限制。
12. 能够并愿意遵守调查员认为的协议要求，包括能够进行 MRI。
13. 已获得书面同意。
14. 肿瘤标本可用于中央病理检查。

排除标准：A 部分剂量递增

1. 与弥漫性室管膜下或软脑膜扩散相关的对比增强残留肿瘤。
2. 在 VBI-1901 治疗开始前的 7 天内，需要全身性皮质类固醇治疗 > 4 mg/天的地塞米松或等效物，或需要增加全身性皮质类固醇的剂量。
3. 使用 FDA 批准的 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV 检测（罗氏），血清中 HCMV 病毒血症的证据 > 18,200 (4.3Log10) IU/mL。
4. 在 VBI-1901 开始前 4 天内进行手术切除或大手术，或在 VBI-1901 开始前 7 天内进行立体定向活检。
5. 需要静脉注射抗生素或抗病毒药物的活动性感染。
6. 过去 2 年内可能对生存产生负面影响和/或可能混淆本研究中的肿瘤反应评估的癌症病史（GBM 或前列腺除外）。
7. 已知的免疫抑制性疾病或活动性全身性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、人类免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。 允许患有白斑病、1 型糖尿病、仅需要激素替代疗法的自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或预计在没有外部触发因素的情况下不会复发的病症的受试者参加。
8. VBI-1901 治疗开始前 4 周内使用免疫抑制剂。
9. 基线肿瘤内或肿瘤周围出血的证据，≤ 1 级且术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定的除外。
10. 研究者认为使受试者不适合参与研究的任何情况。
11. 缺乏会妨碍继续参与研究的家庭或社会支持结构。

B 部分最佳剂量

纳入标准：B 部分最佳剂量

1. 18-70岁。
2. 经组织学证实的 WHO IV 级胶质母细胞瘤。
3. 具有可测量疾病的第一次肿瘤复发的明确证据，面积不大于 400 平方毫米，其中可能包括在包括手术干预（肿瘤切除术）在内的初始治疗方案（参加本研究之前）后切除第一次复发肿瘤的患者和放疗，有或没有替莫唑胺化疗（取决于 MGMT 甲基化状态），在开始注射 VBI-1901 前 30 天内通过有或无造影剂的大脑 MRI 评估。 此外，替代化疗（与或代替替莫唑胺）被允许作为初始治疗的一部分。
4. 在第一次服用 VBI-1901 之前，放疗治疗后至少 12 周和/或化疗后 23 天。
5. 从手术的影响中恢复。
6. 皮质类固醇（地塞米松或等效物）剂量每天≤ 4mg，并且已经稳定或减少至少 5 天。
7. 从先前的治疗毒性中恢复，定义为所有与治疗相关的不良事件 (AE) 消退至 ≤ 1 级或治疗前基线（脱发除外）。
8. Karnofsky 表现状态 (KPS) 评分 ≥ 70%。

9. 足够的器官功能，包括以下内容：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/μL，血小板 ≥ 100,000/μL；绝对淋巴细胞计数 ≥ 500/uL；
   2. 血清肌酐 < 1.5 × 正常上限 (ULN)；
   3. 胆红素 < 1.5 × ULN；
   4. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 × ULN。
10. 育龄妇女必须在开始 VBI-1901 治疗前 14 天内进行尿妊娠试验阴性。
11. 有生育潜力的女性受试者和性活跃的男性受试者必须同意对异性恋活动使用可接受的避孕方式（即口服避孕药、双重屏障方法、激素注射剂、透皮或植入避孕药、输卵管结扎术或性伴侣的输精管结扎术） (s) 筛选前 > 30 天，研究期间，以及最后一次研究药物给药后 60 天）。
12. 没有生育能力的女性受试者（自发性闭经 > 12 个月或通过输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术在筛选前 > 6 个月进行手术绝育）有资格纳入，没有避孕药具使用限制。
13. 调查员认为能够并愿意遵守方案要求。
14. 已获得书面同意。
15. 肿瘤标本可用于中央病理检查。

排除标准：B 部分最佳剂量

1. 具有以下任一特征的对比增强残留肿瘤：

   1. 面积大于400mm2；
   2. 多灶性（定义为两个单独的对比度增强区域，在 2 个平面上测量至少 1 厘米，在流体衰减反转恢复 (FLAIR) 或 T2 序列上不连续）；
   3. 与弥漫性室管膜下或软脑膜播散有关。
2. IDH1/2 已被 IHC 或 PCR 证明发生突变，或者如果复发性 GBM 以前是较低级别的神经胶质瘤并且野生型 IDH1/2 状态尚未得到证实。
3. 在 VBI-1901 治疗开始前的 7 天内，需要全身性皮质类固醇治疗 > 4 mg/天的地塞米松或等效物，或需要增加全身性皮质类固醇的剂量。
4. 使用 FDA 批准的 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV 检测（罗氏），血浆中 HCMV 病毒血症的证据 >18,200 (4.3log10) IU/mL。
5. 既往治疗涉及免疫治疗，包括溶瘤病毒、治疗性疫苗接种或生物制剂（例如 单克隆抗体，如贝伐珠单抗）被认为具有免疫调节作用。
6. 在 VBI-1901 开始前 14 天内进行过手术切除或大手术，或在 VBI-1901 开始前 14 天内进行过立体定向活检。
7. 放射治疗、局部治疗（手术再切除除外）或首次复发/进展性疾病后的全身治疗。 排除的局部疗法包括立体定向辐射增强、卡莫司汀可生物降解薄片 (Gliadel) 的植入、肿瘤内或对流增强递送给药等。
8. 与 Optune® 同时治疗或在 VBI-1901 治疗开始后 1 周内使用。
9. 需要静脉注射抗生素或抗病毒药物的活动性感染。
10. 过去 2 年内的癌症病史（GBM 或前列腺除外）具有转移或局部复发的可能性，并且可能对生存产生负面影响和/或可能混淆本研究中的肿瘤反应评估。
11. 已知的免疫抑制性疾病或活动性全身性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、人类免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。 允许患有白斑病、1 型糖尿病、仅需要激素替代疗法的自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或预计在没有外部触发因素的情况下不会复发的病症的受试者参加。
12. VBI-1901 治疗开始前 4 周内使用免疫抑制剂。
13. 怀疑或归因于含有 AS01B 成分的带状疱疹疫苗的任何严重不良事件或过敏。
14. 基线 MRI 扫描中肿瘤内或肿瘤周围出血的证据，≤ 1 级且术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定的除外。
15. 研究者认为使受试者不适合参与研究的任何情况。
16. 缺乏会妨碍继续参与研究的家庭或社会支持结构。

C 部分随机开放标签研究扩展

纳入标准：C 部分随机开放标签研究扩展

1. 年满 18 岁。
2. 经组织学证实的 WHO IV 级胶质母细胞瘤。
3. 在包括手术干预（肿瘤切除术）在内的初始治疗方案（参加本研究之前）后，首次肿瘤复发且可测量疾病面积不大于 600 平方毫米的明确证据，其中可能包括切除了首次复发肿瘤的患者在开始注射 VBI-1901 之前的 30 天内，通过使用和不使用造影剂对大脑进行 MRI 评估，以及放疗，有或没有替莫唑胺化疗（取决于 MGMT 甲基化状态）。 此外，替代化疗（与或代替替莫唑胺）被允许作为初始治疗的一部分。
4. 研究治疗开始前，放疗治疗后至少 12 周和/或化疗后 23 天。
5. 从手术的影响中恢复
6. 皮质类固醇（地塞米松或等效物）剂量每天≤ 4mg，并且已经稳定或减少至少 5 天。
7. 从先前的治疗毒性中恢复，定义为所有与治疗相关的不良事件 (AE) 消退至 ≤ 1 级或治疗前基线（脱发除外）。
8. Karnofsky 表现状态 (KPS) 评分 ≥ 70%。

9. 足够的器官功能，包括以下内容：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/μL，血小板 ≥ 100,000/μL；绝对淋巴细胞计数 ≥ 500/uL
   2. 血清肌酐 < 1.5 × 正常上限 (ULN)；
   3. 胆红素 < 1.5 × ULN；
   4. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 × ULN。
10. 育龄妇女必须在治疗开始前 14 天内进行尿妊娠试验阴性。
11. 有生育潜力的女性受试者和性活跃的男性受试者必须同意对异性恋活动使用可接受的避孕方式（即口服避孕药、双重屏障方法、激素注射剂、透皮或植入避孕药、输卵管结扎术或性伴侣的输精管结扎术） (s) 筛选前 > 40 天，研究期间，以及最后一次研究药物给药后 60 天）。
12. 没有生育能力的女性受试者（自发性闭经 > 12 个月或通过输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术在筛选前 > 6 个月进行手术绝育）有资格纳入，没有避孕药具使用限制。
13. 调查员认为能够并愿意遵守方案要求。
14. 已获得书面同意。

排除标准：C 部分随机开放标签研究扩展

1. 具有以下任一特征的对比增强残留肿瘤：

   1. 面积大于600平方毫米；
   2. 多灶性（定义为两个单独的对比度增强区域，在 2 个平面上测量至少 1 厘米，在流体衰减反转恢复 (FLAIR) 或 T2 序列上不连续）；
   3. 与弥漫性室管膜下或软脑膜播散有关。
2. IDH1/2 已被 IHC 或 PCR 证明发生突变，或者如果复发性 GBM 以前是较低级别的神经胶质瘤并且野生型 IDH1/2 状态尚未得到证实。
3. 全身性皮质类固醇治疗的要求 > 4 毫克/天的地塞米松或等效物或在治疗开始前 7 天内需要增加全身性皮质类固醇的剂量。
4. 使用 FDA 批准的 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV 检测（罗氏）或其他合格的 HCMV 检测，血浆中 HCMV 病毒血症的证据 > 18,200 (4.3log10) IU/mL。
5. 既往治疗涉及免疫治疗，包括溶瘤病毒、治疗性疫苗接种或生物制剂（例如 单克隆抗体，如贝伐珠单抗）被认为具有免疫调节作用。
6. 在研究治疗开始前 14 天内接受过手术切除或大手术，或在治疗开始前 7 天内接受过立体定向活检。
7. 放射治疗、局部治疗（手术再切除除外）或首次复发/进展性疾病后的全身治疗。 排除的局部疗法包括立体定向辐射增强、卡莫司汀可生物降解晶片 (Gliadel) 的植入、瘤内或对流增强递送给药等。
8. 与 Optune® 同时治疗或在 VBI-1901 治疗开始后 1 周内使用。
9. 需要静脉注射抗生素或抗病毒药物的活动性感染。
10. 过去 2 年内的癌症病史（GBM 或前列腺除外）具有转移或局部复发的可能性，并且可能对生存产生负面影响和/或可能混淆本研究中的肿瘤反应评估。
11. 已知的免疫抑制性疾病或活动性全身性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、人类免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。 允许患有白斑病、1 型糖尿病、仅需要激素替代疗法的自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或预计在没有外部触发因素的情况下不会复发的病症的受试者参加。
12. 研究治疗开始前 4 周内使用免疫抑制剂。
13. 基线 MRI 扫描中肿瘤内或肿瘤周围出血的证据，≤ 1 级且术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定的除外。
14. 研究者认为使受试者不适合参与研究的任何情况。
15. 缺乏会妨碍继续参与研究的家庭或社会支持结构。