Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a optimální dávky kandidátské vakcíny GBM VBI-1901 u opakujících se subjektů GBM

ČÁST A ESKALACE DÁVKY

Kritéria pro zařazení: Část A Eskalace dávky

1. 18-70 let věku
2. Histologicky potvrzený glioblastom IV stupně WHO
3. Jednoznačný důkaz recidivy tumoru (libovolný počet recidiv) nebo progrese po úvodním léčebném režimu (před zařazením do této studie), jak bylo hodnoceno MRI mozku s kontrastem a bez kontrastu během 30 dnů před zahájením injekcí VBI- 1901. Počáteční léčba vyžaduje chirurgický zákrok a radioterapii s nebo bez temozolomidu. Kromě toho je jako součást počáteční terapie povolena alternativní léčba (s temozolomidem nebo místo něj).
4. Zotavení z následků operace.
5. Dávka kortikosteroidu (dexamethason nebo ekvivalent) ≤ 4 mg denně, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů.
6. Zotavení z toxicity předchozí terapie definované jako vymizení všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AE) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav před léčbou (kromě alopecie).
7. Skóre stavu výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥ 70 %.

8. Přiměřená funkce orgánů, včetně následujících:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μL, krevní destičky ≥ 100 000/μL
   2. Sérový kreatinin < 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN
9. Ženy ve fertilním věku: negativní těhotenský test z moči během 14 dnů před zahájením léčby VBI-1901.
10. Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním přijatelné formy antikoncepce pro heterosexuální aktivitu (tj. perorální antikoncepce, metody dvojité bariéry, hormonální injekční, transdermální nebo implantovaná antikoncepce, podvázání vejcovodů nebo vasektomie jejich sexuálního partnera (s) po dobu >30 dnů před screeningem, během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studovaného léčiva).
11. Ženy bez potenciálu otěhotnět (spontánní amenorea po dobu > 12 měsíců nebo chirurgicky sterilizované tubární ligací, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií > 6 měsíců před screeningem) jsou způsobilé pro zařazení bez omezení používání antikoncepce.
12. Podle názoru zkoušejícího je schopen a ochotný splnit požadavky protokolu, včetně možnosti podstoupit MRI.
13. Byl získán písemný souhlas.
14. Vzorek nádoru dostupný pro centrální patologické vyšetření.

Kritéria vyloučení: Část A Eskalace dávky

1. Reziduální nádor zvyšující kontrast, který je spojen buď s difuzní subependymální nebo leptomeningeální diseminací.
2. Požadavek systémové léčby kortikosteroidy > 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu nebo požadavek na zvýšení dávky systémových kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením léčby VBI-1901.
3. Důkaz HCMV virémie v séru > 18 200 (4,3Log10) IU/ml pomocí testu COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche) schváleného FDA.
4. Chirurgická resekce nebo velký chirurgický výkon během 4 dnů před zahájením VBI-1901 nebo stereotaktická biopsie během 7 dnů před zahájením VBI-1901.
5. Aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika nebo antivirotika.
6. Anamnéza rakoviny (jiné než GBM nebo prostaty) během posledních 2 let, která by mohla negativně ovlivnit přežití a/nebo potenciálně zmást hodnocení odpovědi nádoru v rámci této studie.
7. Známé imunosupresivní onemocnění nebo aktivní systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, infekce virem lidské imunodeficience, infekce virem hepatitidy B nebo virové hepatitidy C. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituční terapii, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
8. Imunosupresivní látka během 4 týdnů před zahájením léčby VBI-1901.
9. Důkaz intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na začátku, jiné než ty, které jsou ≤ 1. stupně a buď pooperační nebo stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích MRI skenech.
10. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
11. Chybějící struktura rodiny nebo sociální podpory, která by znemožnila další účast ve studii.

ČÁST B OPTIMÁLNÍ DÁVKA

Kritéria pro zařazení: Část B Optimální dávka

1. 18-70 let věku.
2. Histologicky potvrzený glioblastom IV stupně WHO.
3. Jednoznačný důkaz první recidivy tumoru s měřitelným onemocněním o ploše ne větší než 400 mm2, což může zahrnovat pacienty s resekovaným prvním recidivujícím tumorem po úvodním léčebném režimu (před zařazením do této studie) spočívajícím v chirurgické intervenci (resekci tumoru) a ozařování, s chemoterapií temozolomidem nebo bez ní (v závislosti na stavu methylace MGMT), jak bylo hodnoceno pomocí MRI mozku s kontrastem a bez kontrastu během 30 dnů před zahájením injekcí VBI-1901. Kromě toho je jako součást počáteční terapie povolena alternativní chemoterapie (s temozolomidem nebo místo něj).
4. Alespoň 12 týdnů od radioterapie a/nebo 23 dní po chemoterapii před první dávkou VBI-1901.
5. Zotavení z následků operace.
6. Dávka kortikosteroidu (dexamethason nebo ekvivalent) ≤ 4 mg denně, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů.
7. Zotavení z toxicity předchozí terapie, definované jako vymizení všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AE) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav před léčbou (kromě alopecie).
8. Skóre stavu výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥ 70 %.

9. Přiměřená funkce orgánů, včetně následujících:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μL, krevní destičky ≥ 100 000/μL; absolutní počet lymfocytů ≥ 500/ul;
   2. Sérový kreatinin < 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 14 dnů před zahájením léčby VBI-1901.
11. Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním přijatelné formy antikoncepce pro heterosexuální aktivitu (tj. perorální antikoncepce, metody dvojité bariéry, hormonální injekční, transdermální nebo implantovaná antikoncepce, podvázání vejcovodů nebo vasektomie jejich sexuálního partnera (s) po dobu > 30 dnů před screeningem, během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studovaného léčiva).
12. Ženy bez potenciálu otěhotnět (spontánní amenorea po dobu > 12 měsíců nebo chirurgicky sterilizované tubární ligací, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií > 6 měsíců před screeningem) jsou způsobilé pro zařazení bez omezení používání antikoncepce.
13. Podle názoru vyšetřovatele je schopen a ochotný splnit požadavky protokolu.
14. Byl získán písemný souhlas.
15. Vzorek nádoru dostupný pro centrální patologické vyšetření.

Kritéria vyloučení: Část B Optimální dávka

1. Zbytkový nádor zvyšující kontrast, který je některým z následujících:

   1. Plocha větší než 400 mm2;
   2. Multifokální (definováno jako dvě samostatné oblasti zesílení kontrastu o rozměrech alespoň 1 cm ve 2 rovinách, které nesousedí ani na sekvencích FLAIR, ani na T2);
   3. Spojeno buď s difuzním subependymálním nebo leptomeningeálním šířením.
2. Bylo prokázáno, že IDH1/2 je mutován pomocí IHC nebo PCR nebo pokud rekurentní GBM byl dříve gliom nižšího stupně a status IDH1/2 divokého typu nebyl potvrzen.
3. Požadavek systémové léčby kortikosteroidy > 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu nebo požadavek na zvýšení dávky systémových kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením léčby VBI-1901.
4. Důkaz HCMV virémie v plazmě > 18 200 (4,3 log10) IU/ml pomocí testu COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche) schváleného FDA.
5. Předchozí léčba zahrnující imunoterapii, včetně onkolytických virů, terapeutické očkování nebo biologických látek (např. monoklonální protilátky, jako je bevacizumab), o kterých se předpokládá, že mají imunomodulační účinky.
6. Chirurgická resekce nebo velký chirurgický výkon během 14 dnů před zahájením VBI-1901 nebo stereotaktická biopsie během 14 dnů před zahájením VBI-1901.
7. Radiační terapie, lokální terapie (kromě chirurgické resekce) nebo systémová terapie po první recidivě/progresivním onemocnění. Vyloučené lokální terapie zahrnují stereotaktické ozařování, implantaci karmustinových biodegradovatelných destiček (Gliadel), intratumorální nebo konvekčně vylepšené podávání podávaných látek atd.
8. Souběžná léčba Optune® nebo použití do 1 týdne od zahájení léčby VBI-1901.
9. Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik nebo antivirotik.
10. Anamnéza rakoviny (jiné než GBM nebo prostaty) během posledních 2 let, která má potenciál metastatické nebo lokální recidivy a mohla by negativně ovlivnit přežití a/nebo potenciálně zmást hodnocení odpovědi nádoru v rámci této studie.
11. Známé imunosupresivní onemocnění nebo aktivní systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, infekce virem lidské imunodeficience, infekce virem hepatitidy B nebo virové hepatitidy C. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituční terapii, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
12. Imunosupresivní látka během 4 týdnů před zahájením léčby VBI-1901.
13. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda nebo alergie podezřelá nebo připisovaná vakcínám proti pásovému oparu, která obsahuje složky AS01B.
14. Důkaz intra- nebo peri-tumorálního krvácení na základním vyšetření magnetickou rezonancí, jiné než ty, které jsou ≤ 1. stupně a jsou buď pooperační, nebo stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích vyšetřeních magnetickou rezonancí.
15. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
16. Chybějící struktura rodiny nebo sociální podpory, která by znemožnila další účast ve studii.

ČÁST C NÁHODNÁ ROZŠÍŘENÍ OTEVŘENÉ STUDIE

Kritéria pro zařazení: Část C Randomizované rozšíření otevřené studie

1. 18 let nebo starší.
2. Histologicky potvrzený glioblastom IV stupně WHO.
3. Jednoznačný důkaz první recidivy tumoru s měřitelným onemocněním o ploše ne větší než 600 mm2, což může zahrnovat pacienty s resekovaným prvním recidivujícím tumorem, po úvodním léčebném režimu (před zařazením do této studie) spočívajícím v chirurgickém zákroku (resekci tumoru) a ozařování, s chemoterapií temozolomidem nebo bez ní (v závislosti na stavu metylace MGMT), jak bylo hodnoceno pomocí MRI mozku s kontrastem a bez kontrastu během 30 dnů před zahájením injekcí VBI-1901. Kromě toho je jako součást počáteční terapie povolena alternativní chemoterapie (s temozolomidem nebo místo něj).
4. Nejméně 12 týdnů po léčbě radioterapií a/nebo 23 dní po chemoterapii před zahájením studijní léčby.
5. Zotavení z následků operace
6. Dávka kortikosteroidu (dexamethason nebo ekvivalent) ≤ 4 mg denně, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů.
7. Zotavení z toxicity předchozí terapie, definované jako vymizení všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AE) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav před léčbou (kromě alopecie).
8. Skóre stavu výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥ 70 %.

9. Přiměřená funkce orgánů, včetně následujících:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μL, krevní destičky ≥ 100 000/μL; Absolutní počet lymfocytů ≥ 500/ul
   2. Sérový kreatinin < 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 14 dnů před zahájením léčby.
11. Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním přijatelné formy antikoncepce pro heterosexuální aktivitu (tj. perorální antikoncepce, metody dvojité bariéry, hormonální injekční, transdermální nebo implantovaná antikoncepce, podvázání vejcovodů nebo vasektomie svého sexuálního partnera (s) po dobu > 40 dnů před screeningem, během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studovaného léčiva).
12. Ženy bez potenciálu otěhotnět (spontánní amenorea po dobu > 12 měsíců nebo chirurgicky sterilizované tubární ligací, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií > 6 měsíců před screeningem) jsou způsobilé pro zařazení bez omezení používání antikoncepce.
13. Podle názoru vyšetřovatele je schopen a ochotný splnit požadavky protokolu.
14. Byl získán písemný souhlas.

Kritéria vyloučení: Část C Randomizované rozšíření otevřené studie

1. Zbytkový nádor zvyšující kontrast, který je některým z následujících:

   1. plocha větší než 600 mm2;
   2. Multifokální (definováno jako dvě samostatné oblasti zesílení kontrastu o rozměrech alespoň 1 cm ve 2 rovinách, které nesousedí ani na sekvencích FLAIR, ani na T2);
   3. Spojeno buď s difuzním subependymálním nebo leptomeningeálním šířením.
2. Bylo prokázáno, že IDH1/2 je mutován pomocí IHC nebo PCR nebo pokud rekurentní GBM byl dříve gliom nižšího stupně a status IDH1/2 divokého typu nebyl potvrzen.
3. Požadavek systémové léčby kortikosteroidy > 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu nebo požadavek na zvýšení dávky systémových kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením léčby.
4. Důkaz HCMV virémie v plazmě > 18 200 (4,3 log10) IU/ml pomocí testu COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche) schváleného FDA nebo jiného kvalifikovaného testu HCMV.
5. Předchozí léčba zahrnující imunoterapii, včetně onkolytických virů, terapeutické očkování nebo biologických látek (např. monoklonální protilátky, jako je bevacizumab), o kterých se předpokládá, že mají imunomodulační účinky.
6. Chirurgická resekce nebo velký chirurgický výkon během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo stereotaktická biopsie během 7 dnů před zahájením léčby.
7. Radiační terapie, lokální terapie (kromě chirurgické resekce) nebo systémová terapie po první recidivě/progresivním onemocnění. Vyloučené lokální terapie zahrnují stereotaktické ozařování, implantaci karmustinových biodegradabilních plátků (Gliadel), intratumorální nebo konvekčně vylepšené podávání podávaných látek atd.
8. Souběžná léčba přípravkem Optune® nebo použití do 1 týdne od zahájení léčby přípravkem VBI-1901.
9. Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik nebo antivirotik.
10. Anamnéza rakoviny (jiné než GBM nebo prostaty) během posledních 2 let, která má potenciál metastatické nebo lokální recidivy a mohla by negativně ovlivnit přežití a/nebo potenciálně zmást hodnocení odpovědi nádoru v rámci této studie.
11. Známé imunosupresivní onemocnění nebo aktivní systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, infekce virem lidské imunodeficience, infekce virem hepatitidy B nebo virové hepatitidy C. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituční terapii, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
12. Imunosupresivní látka během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
13. Důkaz intra- nebo peri-tumorálního krvácení na základním vyšetření magnetickou rezonancí, jiné než ty, které jsou ≤ 1. stupně a jsou buď pooperační, nebo stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích vyšetřeních magnetickou rezonancí.
14. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
15. Chybějící struktura rodiny nebo sociální podpory, která by znemožnila další účast ve studii.