Studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og optimal dose av kandidat GBM-vaksine VBI-1901 hos gjentatte GBM-emner

DEL A DOSESEKALERING

Inklusjonskriterier: Del A Doseeskalering

1. 18-70 år
2. Histologisk bekreftet WHO grad IV glioblastom
3. Utvetydige bevis på tilbakefall av svulsten (et hvilket som helst antall tilbakefall) eller progresjon etter et innledende behandlingsregime (før påmelding til denne studien) vurdert ved MR av hjernen med og uten kontrast innen 30 dager før oppstart av injeksjoner med VBI- 1901. En innledende behandling krever kirurgi og strålebehandling, med eller uten temozolomid. I tillegg er alternativ behandling (med eller i stedet for temozolomid) tillatt som en del av initial behandling.
4. Gjenoppretting fra effekten av kirurgi.
5. Kortikosteroid (deksametason eller tilsvarende) dosering ≤ 4 mg daglig som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager.
6. Gjenoppretting fra tidligere behandlingstoksisitet definert som oppløsning av alle behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) til grad ≤ 1 eller før behandlingsbaseline (unntatt alopecia).
7. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) score ≥ 70 %.

8. Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert følgende:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/μL, blodplater ≥ 100 000/μL
   2. Serumkreatinin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN
9. Kvinner i fertil alder: negativ uringraviditetstest innen 14 dager før oppstart av VBI-1901-behandling.
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en akseptabel form for prevensjon for heteroseksuell aktivitet (dvs. orale prevensjonsmidler, doble barrieremetoder, hormonelle injiserbare, transdermale eller implanterte prevensjonsmidler, tubal ligering eller vasektomi av sin seksuelle partner (s) i >30 dager før screening, under studien og i 60 dager etter siste dose av studiemedikamentet).
11. Kvinnelige forsøkspersoner uten fruktbarhet (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk sterilisert ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er kvalifisert for inkludering uten restriksjoner på prevensjonsbruk.
12. Evne og villig til å etterleve protokollkrav etter Utforskerens oppfatning, herunder å kunne ta MR.
13. Skriftlig samtykke er innhentet.
14. Tumorprøve tilgjengelig for sentral patologisk gjennomgang.

Eksklusjonskriterier: Del A Doseeskalering

1. Kontrastforsterkende resttumor som er assosiert med enten diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spredning.
2. Krav til systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag med deksametason eller tilsvarende eller krav om økende dose av systemiske kortikosteroider i løpet av de 7 dagene før oppstart av VBI-1901-behandling.
3. Bevis for HCMV-viremi i serum på > 18 200 (4,3Log10) IE/ml ved bruk av FDA-godkjent COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
4. Kirurgisk reseksjon eller større kirurgisk prosedyre innen 4 dager før starten av VBI-1901, eller stereotaktisk biopsi innen 7 dager før starten av VBI-1901.
5. Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika eller antiviralt.
6. Anamnese med kreft (annet enn GBM eller prostata) i løpet av de siste 2 årene som kan påvirke overlevelse negativt og/eller potensielt forvirre vurderinger av tumorrespons i denne studien.
7. Kjent immunsuppressiv sykdom eller aktiv systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus, human immunsviktvirusinfeksjon, Hepatitt B-virus eller Hepatitt C-virusinfeksjoner. Personer med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonbehandling, psoriasis som ikke krever systemisk terapi, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
8. Immunsuppressivt middel innen 4 uker før oppstart av VBI-1901-behandling.
9. Bevis for intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline, annet enn de som er ≤grad 1 og enten postoperative eller stabile på minst 2 påfølgende MR-skanninger.
10. Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør faget uegnet for studiedeltakelse.
11. Mangel på familie eller sosial støttestruktur som ville hindre fortsatt deltakelse i studien.

DEL B OPTIMAL DOSE

Inklusjonskriterier: Del B Optimal dose

1. 18-70 år.
2. Histologisk bekreftet WHO grad IV glioblastom.
3. Utvetydige bevis på en første tumorresidiv med målbar sykdom, av et område som ikke er større enn 400 mm2, som kan omfatte pasienter med reseksjonert første residivsvulst etter et innledende behandlingsregime (før påmelding til denne studien) bestående av kirurgisk inngrep (tumorreseksjon) og stråling, med eller uten temozolomid-kjemoterapi (avhengig av MGMT-metyleringsstatus), som vurdert ved MR av hjernen med og uten kontrast innen 30 dager før oppstart av injeksjoner av VBI-1901. I tillegg er alternativ kjemoterapi (med eller i stedet for temozolomid) tillatt som en del av innledende behandling.
4. Minst 12 uker siden strålebehandling og/eller 23 dager etter kjemoterapi før første dose av VBI-1901.
5. Gjenoppretting fra effekten av kirurgi.
6. Kortikosteroid (deksametason eller tilsvarende) dosering ≤ 4 mg daglig som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager.
7. Gjenoppretting fra tidligere behandlingstoksisitet, definert som oppløsning av alle behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) til grad ≤ 1 eller før behandlingsbasislinje (unntatt alopecia).
8. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) score ≥ 70 %.

9. Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert følgende:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/μL, blodplater ≥ 100 000/μL; absolutt antall lymfocytter ≥ 500/uL;
   2. Serumkreatinin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest innen 14 dager før oppstart av VBI-1901-behandling.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en akseptabel form for prevensjon for heteroseksuell aktivitet (dvs. orale prevensjonsmidler, doble barrieremetoder, hormonelle injiserbare, transdermale eller implanterte prevensjonsmidler, tubal ligering eller vasektomi av sin seksuelle partner (s) i > 30 dager før screening, under studien og i 60 dager etter siste dose av studiemedikamentet).
12. Kvinnelige forsøkspersoner uten fruktbarhet (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk sterilisert ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er kvalifisert for inkludering uten restriksjoner på prevensjonsbruk.
13. Evne og villig til å overholde protokollkrav, etter etterforskerens oppfatning.
14. Skriftlig samtykke er innhentet.
15. Tumorprøve tilgjengelig for sentral patologisk gjennomgang.

Eksklusjonskriterier: Del B Optimal dose

1. Kontrastforsterkende restsvulst som er en av følgende:

   1. et område større enn 400 mm2;
   2. Multi-fokal (definert som to separate områder med kontrastforsterkning som måler minst 1 cm i 2 plan som ikke er sammenhengende på verken væskedempet inversjonsgjenoppretting (FLAIR) eller T2-sekvenser);
   3. Assosiert med enten diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spredning.
2. IDH1/2 har vist seg å være mutert av IHC eller PCR, eller hvis tilbakevendende GBM tidligere var et gliom av lavere grad og villtype IDH1/2-status er ikke bekreftet.
3. Krav til systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag med deksametason eller tilsvarende eller krav om økende dose av systemiske kortikosteroider i løpet av de 7 dagene før oppstart av VBI-1901-behandling.
4. Bevis for HCMV-viremi i plasma på >18 200 (4,3log10) IE/ml ved bruk av FDA-godkjent COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
5. Tidligere behandling som involverer immunterapi, inkludert onkolytiske virus, terapeutisk vaksinasjon eller biologiske midler (f.eks. monoklonale antistoffer, slik som bevacizumab) antas å ha immunmodulerende effekter.
6. Kirurgisk reseksjon eller større kirurgisk prosedyre innen 14 dager før starten av VBI-1901, eller stereotaktisk biopsi innen 14 dager før starten av VBI-1901.
7. Strålebehandling, lokal terapi (bortsett fra kirurgisk re-reseksjon), eller systemisk terapi etter første residiv/progressiv sykdom. Ekskluderte lokale terapier inkluderer stereotaktisk strålingsforsterkning, implantasjon av bionedbrytbare karmustinskiver (Gliadel), intratumorale eller konveksjonsforsterkede midler administrerte, etc.
8. Samtidig behandling med Optune® eller bruk innen 1 uke etter behandlingsstart med VBI-1901.
9. Aktiv infeksjon som krever intravenøse antibiotika eller antivirale midler.
10. Anamnese med kreft (annet enn GBM eller prostata) i løpet av de siste 2 årene som har metastatisk eller lokalt residivpotensial og som kan påvirke overlevelse negativt og/eller potensielt forvirre vurderinger av tumorrespons i denne studien.
11. Kjent immunsuppressiv sykdom eller aktiv systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus, human immunsviktvirusinfeksjon, Hepatitt B-virus eller Hepatitt C-virusinfeksjoner. Personer med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonbehandling, psoriasis som ikke krever systemisk terapi, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
12. Immunsuppressivt middel innen 4 uker før oppstart av VBI-1901-behandling.
13. Enhver alvorlig bivirkning eller allergi som mistenkes eller tilskrives helvetesildvaksinene som inneholder AS01B-komponenter.
14. Bevis for intra- eller peritumoral blødning ved baseline MR-skanning, annet enn de som er ≤grad 1 og enten postoperative eller stabile på minst 2 påfølgende MR-skanninger.
15. Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør faget uegnet for studiedeltakelse.
16. Mangel på familie eller sosial støttestruktur som ville hindre fortsatt deltakelse i studien.

DEL C RANDOMISERT ÅPEN LABEL STUDIEUTVIDELSE

Inklusjonskriterier: Del C Randomisert åpen studieforlengelse

1. 18 år eller eldre.
2. Histologisk bekreftet WHO grad IV glioblastom.
3. Utvetydige bevis på en første tumorresidiv med målbar sykdom i et område som ikke er større enn 600 mm2, som kan inkludere pasienter med reseksjonert første residivsvulst, etter et innledende behandlingsregime (før innmelding til denne studien) bestående av kirurgisk inngrep (tumorreseksjon) og stråling, med eller uten temozolomid-kjemoterapi (avhengig av MGMT-metyleringsstatus), som vurdert ved MR av hjernen med og uten kontrast innen 30 dager før oppstart av injeksjoner av VBI-1901. I tillegg er alternativ kjemoterapi (med eller i stedet for temozolomid) tillatt som en del av innledende behandling.
4. Minst 12 uker etter strålebehandling og/eller 23 dager etter kjemoterapi før oppstart av studiebehandling.
5. Gjenoppretting fra effekten av kirurgi
6. Kortikosteroid (deksametason eller tilsvarende) dosering ≤ 4 mg daglig som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager.
7. Gjenoppretting fra tidligere behandlingstoksisitet, definert som oppløsning av alle behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) til grad ≤ 1 eller før behandlingsbasislinje (unntatt alopecia).
8. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) score ≥ 70 %.

9. Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert følgende:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/μL, blodplater ≥ 100 000/μL; Absolutt antall lymfocytter ≥ 500/uL
   2. Serumkreatinin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN;
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest innen 14 dager før behandlingsstart.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en akseptabel form for prevensjon for heteroseksuell aktivitet (dvs. orale prevensjonsmidler, doble barrieremetoder, hormonelle injiserbare, transdermale eller implanterte prevensjonsmidler, tubal ligering eller vasektomi av seksuell partner. (s) i > 40 dager før screening, under studien og i 60 dager etter siste dose av studiemedikamentet).
12. Kvinnelige forsøkspersoner uten fruktbarhet (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk sterilisert ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er kvalifisert for inkludering uten restriksjoner på prevensjonsbruk.
13. Evne og villig til å overholde protokollkrav, etter etterforskerens oppfatning.
14. Skriftlig samtykke er innhentet.

Eksklusjonskriterier: Del C Randomisert åpen studieforlengelse

1. Kontrastforsterkende restsvulst som er en av følgende:

   1. Et areal større enn 600 mm2;
   2. Multi-fokal (definert som to separate områder med kontrastforsterkning som måler minst 1 cm i 2 plan som ikke er sammenhengende på verken væskedempet inversjonsgjenoppretting (FLAIR) eller T2-sekvenser);
   3. Assosiert med enten diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spredning.
2. IDH1/2 har vist seg å være mutert av IHC eller PCR, eller hvis tilbakevendende GBM tidligere var et gliom av lavere grad og villtype IDH1/2-status er ikke bekreftet.
3. Krav til systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag med deksametason eller tilsvarende eller krav om økende dose av systemiske kortikosteroider i løpet av de 7 dagene før behandlingsstart.
4. Bevis for HCMV-viremi i plasma på > 18 200 (4,3log10) IE/mL ved bruk av FDA-godkjent COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche) eller annen kvalifisert HCMV-analyse.
5. Tidligere behandling som involverer immunterapi, inkludert onkolytiske virus, terapeutisk vaksinasjon eller biologiske midler (f.eks. monoklonale antistoffer, slik som bevacizumab) antas å ha immunmodulerende effekter.
6. Kirurgisk reseksjon eller større kirurgisk prosedyre innen 14 dager før start av studiebehandlingen, eller stereotaktisk biopsi innen 7 dager før behandlingsstart.
7. Strålebehandling, lokal terapi (bortsett fra kirurgisk re-reseksjon), eller systemisk terapi etter første residiv/progressiv sykdom. Ekskluderte lokale terapier inkluderer stereotaktisk strålingsforsterkning, implantasjon av bionedbrytbare karmustinskiver (Gliadel), intratumorale eller konveksjonsforsterkede midler administrerte, etc.
8. Samtidig behandling med Optune® eller bruk innen 1 uke etter behandlingsstart med VBI-1901.
9. Aktiv infeksjon som krever intravenøse antibiotika eller antivirale midler.
10. Anamnese med kreft (annet enn GBM eller prostata) i løpet av de siste 2 årene som har metastatisk eller lokalt residivpotensial og som kan påvirke overlevelse negativt og/eller potensielt forvirre vurderinger av tumorrespons i denne studien.
11. Kjent immunsuppressiv sykdom eller aktiv systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus, human immunsviktvirusinfeksjon, Hepatitt B-virus eller Hepatitt C-virusinfeksjoner. Personer med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonbehandling, psoriasis som ikke krever systemisk terapi, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
12. Immunsuppressivt middel innen 4 uker før start av studiebehandling.
13. Bevis for intra- eller peritumoral blødning ved baseline MR-skanning, annet enn de som er ≤grad 1 og enten postoperative eller stabile på minst 2 påfølgende MR-skanninger.
14. Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør faget uegnet for studiedeltakelse.
15. Mangel på familie eller sosial støttestruktur som ville hindre fortsatt deltakelse i studien.