Undersøgelse for at evaluere sikkerhed, tolerabilitet og optimal dosis af kandidat GBM-vaccine VBI-1901 hos tilbagevendende GBM-emner

DEL A DOSESEKALERING

Inklusionskriterier: Del A Dosiseskalering

1. 18-70 år
2. Histologisk bekræftet WHO grad IV glioblastom
3. Utvetydige beviser for et tumortilbagefald (et vilkårligt antal tilbagefald) eller progression efter et indledende behandlingsregime (før optagelse i denne undersøgelse) vurderet ved MR af hjernen med og uden kontrast inden for 30 dage før påbegyndelse af injektioner af VBI- 1901. En indledende behandling kræver operation og strålebehandling, med eller uden temozolomid. Derudover er alternativ behandling (med eller i stedet for temozolomid) tilladt som en del af den indledende behandling.
4. Restitution fra virkningerne af operation.
5. Corticosteroid (dexamethason eller tilsvarende) dosis ≤ 4 mg dagligt, som har været stabil eller faldende i mindst 5 dage.
6. Genopretning fra tidligere behandlingstoksicitet defineret som opløsning af alle behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) til grad ≤ 1 eller før-behandlings baseline (undtagen alopeci).
7. Karnofsky performance status (KPS) score ≥ 70 %.

8. Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/μL, blodplader ≥ 100.000/μL
   2. Serumkreatinin < 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN)
   3. Bilirubin < 1,5 × ULN
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN
9. Kvinder i den fødedygtige alder: negativ uringraviditetstest inden for 14 dage før starten af ​​VBI-1901 behandling.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en acceptabel form for prævention til heteroseksuel aktivitet (f. (s) i >30 dage før screening, under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet).
11. Kvindelige forsøgspersoner uden den fødedygtige alder (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk steriliseret ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er berettiget til inklusion uden begrænsning af svangerskabsforebyggende brug.
12. Kunne og villige til at overholde protokolkrav efter Investigators opfattelse, herunder at kunne få foretaget en MR.
13. Der er indhentet skriftligt samtykke.
14. Tumorprøve tilgængelig til central patologisk gennemgang.

Eksklusionskriterier: Del A Dosiseskalering

1. Kontrastforstærkende resterende tumor, der er forbundet med enten diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spredning.
2. Behov for systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende eller krav om stigende dosis af systemiske kortikosteroider i løbet af de 7 dage forud for påbegyndelse af VBI-1901-behandling.
3. Bevis for HCMV-viræmi i serum på > 18.200 (4.3Log10) IE/mL under anvendelse af FDA godkendt COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
4. Kirurgisk resektion eller større kirurgisk indgreb inden for 4 dage før starten af ​​VBI-1901, eller stereotaktisk biopsi inden for 7 dage før starten af ​​VBI-1901.
5. Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika eller antiviral.
6. Anamnese med kræft (andre end GBM eller prostata) inden for de seneste 2 år, som kunne have en negativ indvirkning på overlevelse og/eller potentielt forvirre vurderinger af tumorrespons i denne undersøgelse.
7. Kendt immunsuppressiv sygdom eller aktiv systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus, human immundefektvirusinfektion, Hepatitis B-virus eller Hepatitis C-virusinfektioner. Forsøgspersoner med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonbehandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk terapi, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
8. Immunsuppressivt middel inden for 4 uger før starten af ​​VBI-1901 behandling.
9. Bevis for intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline, bortset fra dem, der er ≤Grade 1 og enten postoperative eller stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger.
10. Ethvert forhold, der efter investigators mening gør emnet uegnet til studiedeltagelse.
11. Mangel på familie eller social støttestruktur, der ville udelukke fortsat deltagelse i undersøgelsen.

DEL B OPTIMAL DOSIS

Inklusionskriterier: Del B Optimal dosis

1. 18-70 år.
2. Histologisk bekræftet WHO grad IV glioblastom.
3. Utvetydig evidens for et første tumortilbagefald med målbar sygdom, med et areal på ikke større end 400 mm2, hvilket kan omfatte patienter med resekeret første recidiverende tumor efter et indledende behandlingsregime (før tilmelding til denne undersøgelse) bestående af kirurgisk indgreb (tumorresektion) og stråling, med eller uden temozolomid-kemoterapi (afhængigt af MGMT-methyleringsstatus), som vurderet ved MR af hjernen med og uden kontrast inden for 30 dage før påbegyndelse af injektioner af VBI-1901. Derudover er alternativ kemoterapi (med eller i stedet for temozolomid) tilladt som en del af den indledende behandling.
4. Mindst 12 uger efter strålebehandling og/eller 23 dage efter kemoterapi før første dosis af VBI-1901.
5. Restitution fra virkningerne af operation.
6. Corticosteroid (dexamethason eller tilsvarende) dosis ≤ 4 mg dagligt, som har været stabil eller faldende i mindst 5 dage.
7. Genopretning fra tidligere behandlingstoksicitet, defineret som opløsning af alle behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) til grad ≤ 1 eller før-behandlingens baseline (undtagen alopeci).
8. Karnofsky performance status (KPS) score ≥ 70 %.

9. Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/μL, blodplader ≥ 100.000/μL; absolut lymfocyttal ≥ 500/uL;
   2. Serumkreatinin < 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN;
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 14 dage før starten af ​​VBI-1901 behandling.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en acceptabel form for prævention til heteroseksuel aktivitet (f. (s) i > 30 dage før screening, under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet).
12. Kvindelige forsøgspersoner uden den fødedygtige alder (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk steriliseret ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er berettiget til inklusion uden begrænsning af svangerskabsforebyggende brug.
13. I stand til og villig til at overholde protokolkrav, efter Investigators mening.
14. Der er indhentet skriftligt samtykke.
15. Tumorprøve tilgængelig til central patologisk gennemgang.

Eksklusionskriterier: Del B Optimal dosis

1. Kontrastforstærkende resterende tumor, der er en af ​​følgende:

   1. Et areal større end 400 mm2;
   2. Multi-fokal (defineret som to separate områder med kontrastforstærkning, der måler mindst 1 cm i 2 planer, der ikke er sammenhængende på hverken væske-dæmpet inversion recovery (FLAIR) eller T2-sekvenser);
   3. Forbundet med enten diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spredning.
2. IDH1/2 har vist sig at være muteret af IHC eller PCR, eller hvis tilbagevendende GBM tidligere var et gliom af lavere grad, og vildtype IDH1/2-status er ikke blevet bekræftet.
3. Behov for systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende eller krav om stigende dosis af systemiske kortikosteroider i løbet af de 7 dage forud for påbegyndelse af VBI-1901-behandling.
4. Bevis for HCMV-viræmi i plasma på >18.200 (4,3log10) IE/ml ved brug af FDA godkendt COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche).
5. Tidligere behandling, der involverer immunterapi, herunder onkolytiske vira, terapeutisk vaccination eller biologiske lægemidler (f. monoklonale antistoffer, såsom bevacizumab), der formodes at have immunmodulerende virkninger.
6. Kirurgisk resektion eller større kirurgisk indgreb inden for 14 dage før starten af ​​VBI-1901, eller stereotaktisk biopsi inden for 14 dage før starten af ​​VBI-1901.
7. Strålebehandling, lokal terapi (undtagen kirurgisk re-resektion) eller systemisk terapi efter første recidiv/progressiv sygdom. Ekskluderede lokale terapier inkluderer stereotaktisk strålingsboost, implantation af carmustin bionedbrydelige wafere (Gliadel), intratumorale eller konvektionsforstærkede leveringsadministrerede midler osv.
8. Samtidig behandling med Optune® eller brug inden for 1 uge efter behandlingsstart med VBI-1901.
9. Aktiv infektion, der kræver intravenøse antibiotika eller antivirale midler.
10. Anamnese med cancer (andre end GBM eller prostata) inden for de seneste 2 år, som har metastatisk eller lokalt gentagelsespotentiale og kan have en negativ indvirkning på overlevelse og/eller potentielt forvirre tumorresponsvurderinger i denne undersøgelse.
11. Kendt immunsuppressiv sygdom eller aktiv systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus, human immundefektvirusinfektion, Hepatitis B-virus eller Hepatitis C-virusinfektioner. Forsøgspersoner med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonbehandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk terapi, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
12. Immunsuppressivt middel inden for 4 uger før starten af ​​VBI-1901 behandling.
13. Enhver alvorlig bivirkning eller allergi, der er mistænkt eller tilskrevet helvedesildsvacciner, der indeholder AS01B-komponenter.
14. Bevis for intra- eller peritumoral blødning ved baseline MR-scanning, bortset fra dem, der er ≤Grade 1 og enten postoperative eller stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger.
15. Ethvert forhold, der efter investigators mening gør emnet uegnet til studiedeltagelse.
16. Mangel på familie eller social støttestruktur, der ville udelukke fortsat deltagelse i undersøgelsen.

DEL C TILFÆLDIGT ÅBEN LABEL STUDIEUDVIDELSE

Inklusionskriterier: Del C Randomiseret åbent studieudvidelse

1. 18 år eller ældre.
2. Histologisk bekræftet WHO grad IV glioblastom.
3. Utvetydig evidens for et første tumortilbagefald med målbar sygdom i et areal på ikke større end 600 mm2, hvilket kan omfatte patienter med resekeret første recidiverende tumor, efter et indledende behandlingsregime (før optagelse i denne undersøgelse) bestående af kirurgisk indgreb (tumorresektion) og stråling, med eller uden temozolomid-kemoterapi (afhængigt af MGMT-methyleringsstatus), som vurderet ved MR af hjernen med og uden kontrast inden for 30 dage før påbegyndelse af injektioner af VBI-1901. Derudover er alternativ kemoterapi (med eller i stedet for temozolomid) tilladt som en del af den indledende behandling.
4. Mindst 12 uger efter strålebehandling og/eller 23 dage efter kemoterapi før start af studiebehandling.
5. Restitution fra virkningerne af operation
6. Corticosteroid (dexamethason eller tilsvarende) dosis ≤ 4 mg dagligt, som har været stabil eller faldende i mindst 5 dage.
7. Genopretning fra tidligere behandlingstoksicitet, defineret som opløsning af alle behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) til grad ≤ 1 eller før-behandlingens baseline (undtagen alopeci).
8. Karnofsky performance status (KPS) score ≥ 70 %.

9. Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/μL, blodplader ≥ 100.000/μL; Absolut lymfocyttal ≥ 500/uL
   2. Serumkreatinin < 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN);
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN;
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 14 dage før behandlingsstart.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en acceptabel form for prævention til heteroseksuel aktivitet (f. (s) i > 40 dage før screening, under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet).
12. Kvindelige forsøgspersoner uden den fødedygtige alder (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk steriliseret ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er berettiget til inklusion uden begrænsning af svangerskabsforebyggende brug.
13. I stand til og villig til at overholde protokolkrav, efter Investigators mening.
14. Der er indhentet skriftligt samtykke.

Eksklusionskriterier: Del C Randomiseret åbent studieudvidelse

1. Kontrastforstærkende resterende tumor, der er en af ​​følgende:

   1. Et areal større end 600 mm2;
   2. Multi-fokal (defineret som to separate områder med kontrastforstærkning, der måler mindst 1 cm i 2 planer, der ikke er sammenhængende på hverken fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) eller T2-sekvenser);
   3. Forbundet med enten diffus sub-ependymal eller leptomeningeal spredning.
2. IDH1/2 har vist sig at være muteret af IHC eller PCR, eller hvis tilbagevendende GBM tidligere var et gliom af lavere grad, og vildtype IDH1/2-status er ikke blevet bekræftet.
3. Behov for systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende eller krav om stigende dosis af systemiske kortikosteroider i løbet af de 7 dage forud for behandlingsstart.
4. Bevis for HCMV-viræmi i plasma på > 18.200 (4,3log10) IE/mL ved brug af FDA godkendt COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV-test (Roche) eller en anden kvalificeret HCMV-analyse.
5. Tidligere behandling, der involverer immunterapi, herunder onkolytiske vira, terapeutisk vaccination eller biologiske lægemidler (f. monoklonale antistoffer, såsom bevacizumab), der formodes at have immunmodulerende virkninger.
6. Kirurgisk resektion eller større kirurgisk indgreb inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller stereotaktisk biopsi inden for 7 dage før starten af ​​behandlingen.
7. Strålebehandling, lokal terapi (undtagen kirurgisk re-resektion) eller systemisk terapi efter første recidiv/progressiv sygdom. Ekskluderede lokale terapier omfatter stereotaktisk strålingsboost, implantation af bionedbrydelige wafere af carmustin (Gliadel), intratumorale eller konvektionsforstærkede leveringsadministrerede midler osv.
8. Samtidig behandling med Optune® eller brug inden for 1 uge efter behandlingsstart med VBI-1901.
9. Aktiv infektion, der kræver intravenøse antibiotika eller antivirale midler.
10. Anamnese med cancer (andre end GBM eller prostata) inden for de seneste 2 år, som har metastatisk eller lokalt gentagelsespotentiale og kan have en negativ indvirkning på overlevelse og/eller potentielt forvirre tumorresponsvurderinger i denne undersøgelse.
11. Kendt immunsuppressiv sygdom eller aktiv systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus, human immundefektvirusinfektion, Hepatitis B-virus eller Hepatitis C-virusinfektioner. Forsøgspersoner med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonbehandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk terapi, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
12. Immunsuppressivt middel inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
13. Bevis for intra- eller peritumoral blødning ved baseline MR-scanning, bortset fra dem, der er ≤Grade 1 og enten postoperative eller stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger.
14. Ethvert forhold, der efter investigators mening gør emnet uegnet til studiedeltagelse.
15. Mangel på familie eller social støttestruktur, der ville udelukke fortsat deltagelse i undersøgelsen.