再発GBM被験者における候補GBMワクチンVBI-1901の安全性、忍容性、および最適用量を評価するための研究

パート A 用量漸増

包含基準: パート A 用量漸増

1. 18～70歳
2. -組織学的に確認されたWHOグレードIVの神経膠芽腫
3. -VBIの注射開始前30日以内に造影剤の有無にかかわらず脳のMRIによって評価された、最初の治療レジメン（この研究への登録前）後の腫瘍再発（再発の回数は問わない）または進行の明確な証拠- 1901年。 初期治療には、テモゾロミドの有無にかかわらず、手術と放射線療法が必要です。 さらに、代替療法（テモゾロミドを併用する、またはテモゾロミドの代わりに使用する）は、初期治療の一部として許可されています。
4. 手術の影響からの回復。
5. コルチコステロイド（デキサメタゾンまたは同等品）の投与量が 1 日 4mg 以下で、少なくとも 5 日間安定または減少している。
6. 以前の治療毒性からの回復は、すべての治療関連の有害事象 (AE) がグレード 1 以下または治療前のベースライン (脱毛症を除く) に回復したこととして定義されます。
7. Karnofsky Performance Status (KPS) スコアが 70% 以上。

8. 以下を含む適切な臓器機能：

   1. 絶対好中球数（ANC）≧1,000/μL、血小板≧100,000/μL
   2. 血清クレアチニン < 1.5 × 正常上限 (ULN)
   3. ビリルビン < 1.5 × ULN
   4. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5×ULN
9. -出産の可能性のある女性：VBI-1901治療開始前の14日以内の尿妊娠検査が陰性。
10. -出産の可能性のある女性被験者および性的に活発な男性被験者は、異性愛行為のために許容される避妊法を使用することに同意する必要があります（つまり、経口避妊薬、二重バリア法、ホルモン注射、経皮、または埋め込み避妊薬、卵管結紮、または性的パートナーの精管切除） (s) スクリーニングの 30 日以上前、試験中、および試験薬の最終投与後 60 日間)。
11. 出産の可能性のない女性被験者（12か月以上の自然無月経、またはスクリーニングの6か月以上前に卵管結紮、子宮摘出術、または両側卵巣摘出術によって外科的に滅菌された）は、避妊の使用制限なしで含める資格があります。
12. -治験責任医師の意見では、プロトコル要件を順守でき、順守する意思がある。MRIを受けることができることを含む。
13. 書面による同意を得ている。
14. 中央の病理学的レビューに使用できる腫瘍標本。

除外基準: パート A 用量漸増

1. びまん性上衣下播種または軟髄膜播種のいずれかに関連するコントラストを増強する残存腫瘍。
2. -全身コルチコステロイド療法の必要性> 4 mg /日デキサメタゾンまたは同等物、またはVBI-1901治療開始前の7日間の全身コルチコステロイドの用量を増やす必要があります。
3. FDA 承認の COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV テスト (Roche) を使用して、血清中の HCMV ウイルス血症が 18,200 (4.3Log10) IU/mL を超えていることの証拠。
4. -VBI-1901の開始前4日以内の外科的切除または主要な外科的処置、またはVBI-1901の開始前7日以内の定位生検。
5. -静脈内抗生物質または抗ウイルス剤を必要とする活動性感染症。
6. -過去2年以内のがん（GBMまたは前立腺以外）の病歴で、生存に悪影響を与える可能性がある、および/またはこの研究内の腫瘍反応評価を潜在的に混乱させる可能性があります。
7. -全身性エリテマトーデス、ヒト免疫不全ウイルス感染症、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染症などの既知の免疫抑制性疾患または活動性の全身性自己免疫疾患。 白斑、1型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症、全身療法を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
8. -VBI-1901治療開始前4週間以内の免疫抑制剤。
9. -ベースラインでの腫瘍内または腫瘍周囲出血の証拠。ただし、グレード1以下であり、術後または少なくとも2回の連続したMRIスキャンで安定しているものは除きます。
10. -治験責任医師の意見では、被験者を不適当にする状態 研究への参加。
11. -研究への継続的な参加を妨げる家族または社会的支援構造の欠如。

パート B 至適用量

包含基準: パート B 最適用量

1. 18～70歳。
2. -組織学的に確認されたWHOグレードIVの神経膠芽腫。
3. -測定可能な疾患を伴う最初の腫瘍再発の明確な証拠、400 mm2以下の面積。これには、外科的介入（腫瘍切除）からなる初期治療レジメン（この研究への登録前）の後に最初の再発腫瘍が切除された患者が含まれる場合があります。 VBI-1901の注射開始前30日以内に造影剤の有無にかかわらず脳のMRIによって評価される、テモゾロミド化学療法の有無にかかわらず（MGMTメチル化状態に応じて）放射線。 さらに、代替化学療法（テモゾロミドと併用またはテモゾロミドの代わりに）が初期治療の一部として許可されています。
4. -放射線療法治療から少なくとも12週間、および/または化学療法から23日後、VBI-1901の初回投与前。
5. 手術の影響からの回復。
6. コルチコステロイド（デキサメタゾンまたは同等品）の投与量が 1 日 4mg 以下で、少なくとも 5 日間安定または減少している。
7. 治療に関連するすべての有害事象（AE）がグレード1以下または治療前のベースライン（脱毛症を除く）に回復したこととして定義される、以前の治療毒性からの回復。
8. Karnofsky Performance Status (KPS) スコアが 70% 以上。

9. 以下を含む適切な臓器機能：

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1,000 /μL、血小板≥100,000 /μL; -絶対リンパ球数≧500 / uL;
   2. -血清クレアチニン<1.5×正常上限（ULN）;
   3. -ビリルビン<1.5×ULN;
   4. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5×ULN。
10. 出産の可能性のある女性は、VBI-1901 治療開始前の 14 日以内に尿妊娠検査で陰性でなければなりません。
11. -出産の可能性のある女性被験者および性的に活発な男性被験者は、異性愛活動のために許容される避妊法を使用することに同意する必要があります（つまり、経口避妊薬、二重バリア法、ホルモン注射、経皮、または埋め込み避妊薬、卵管結紮、または性的パートナーの精管切除） (s) スクリーニングの 30 日以上前、試験中、および治験薬の最終投与後 60 日間)。
12. 出産の可能性のない女性被験者（12か月以上の自然無月経、またはスクリーニングの6か月以上前に卵管結紮、子宮摘出術、または両側卵巣摘出術によって外科的に滅菌された）は、避妊の使用制限なしで含める資格があります。
13. -治験責任医師の意見では、プロトコル要件を順守することができ、喜んで順守します。
14. 書面による同意を得ている。
15. 中央の病理学的レビューに使用できる腫瘍標本。

除外基準: パート B 最適用量

1. 以下のいずれかである造影残存腫瘍：

   1. 400mm2を超える面積;
   2. 多焦点（液体減衰反転回復（FLAIR）またはT2シーケンスのいずれかで連続していない2つの平面で少なくとも1cmを測定する2つの別々のコントラスト増強領域として定義される）;
   3. びまん性上衣下播種または軟髄膜播種のいずれかに関連しています。
2. IDH1/2 は、IHC または PCR によって変異していることが証明されているか、または再発性 GBM が以前に低悪性度の神経膠腫であり、野生型 IDH1/2 の状態が確認されていない場合。
3. -全身コルチコステロイド療法の必要性> 4 mg /日デキサメタゾンまたは同等物、またはVBI-1901治療開始前の7日間の全身コルチコステロイドの用量を増やす必要があります。
4. FDA 承認の COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV テスト (Roche) を使用した血漿中の HCMV ウイルス血症の証拠は、>18,200 (4.3log10) IU/mL です。
5. -腫瘍溶解性ウイルス、治療用ワクチン接種、または生物製剤（例： ベバシズマブなどのモノクローナル抗体）は、免疫調節効果があると推定されています。
6. -VBI-1901の開始前14日以内の外科的切除または主要な外科的処置、またはVBI-1901の開始前14日以内の定位生検。
7. 放射線療法、局所療法（外科的再切除を除く）、または最初の再発/進行性疾患後の全身療法。 除外された局所療法には、定位放射線ブースト、生分解性カルムスチン ウエハース (Gliadel) の移植、腫瘍内または対流強化送達投与剤などが含まれます。
8. -Optune®による同時治療、またはVBI-1901による治療開始から1週間以内の使用。
9. -静脈内抗生物質または抗ウイルス剤を必要とする活動性感染症。
10. -過去2年以内のがんの病歴（GBMまたは前立腺以外）で、転移性または局所再発の可能性があり、生存に悪影響を与える可能性があり、および/またはこの研究内の腫瘍反応評価を潜在的に混乱させる可能性があります。
11. -全身性エリテマトーデス、ヒト免疫不全ウイルス感染症、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染症などの既知の免疫抑制性疾患または活動性の全身性自己免疫疾患。 白斑、1型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症、全身療法を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
12. -VBI-1901治療開始前4週間以内の免疫抑制剤。
13. AS01B成分を含む帯状疱疹ワクチンに起因する、または疑われる重度の有害事象またはアレルギー。
14. -ベースラインMRIスキャンでの腫瘍内または腫瘍周囲出血の証拠。グレード1以下であり、術後または少なくとも2回の連続MRIスキャンで安定しているものを除く。
15. -治験責任医師の意見では、被験者を不適当にする状態 研究への参加。
16. -研究への継続的な参加を妨げる家族または社会的支援構造の欠如。

パート C 無作為化非盲検試験延長

包含基準：パート C 無作為化非盲検試験延長

1. 18歳以上。
2. -組織学的に確認されたWHOグレードIVの神経膠芽腫。
3. -外科的介入（腫瘍切除）からなる初期治療レジメン（この研究への登録前）の後、切除された最初の再発腫瘍を持つ患者を含む可能性がある、600 mm2以下の面積の測定可能な疾患を伴う最初の腫瘍再発の明確な証拠VBI-1901 の注射開始前 30 日以内に造影剤を使用した場合と使用しない場合の脳の MRI によって評価された、テモゾロミド化学療法の有無にかかわらず (MGMT メチル化状態に応じて) 放射線。 さらに、代替化学療法（テモゾロミドと併用またはテモゾロミドの代わりに）が初期治療の一部として許可されています。
4. -放射線療法治療から少なくとも12週間、および/または化学療法の23日後、研究治療の開始前。
5. 手術の影響からの回復
6. コルチコステロイド（デキサメタゾンまたは同等品）の投与量が 1 日 4mg 以下で、少なくとも 5 日間安定または減少している。
7. 治療に関連するすべての有害事象（AE）がグレード1以下または治療前のベースライン（脱毛症を除く）に回復したこととして定義される、以前の治療毒性からの回復。
8. Karnofsky Performance Status (KPS) スコアが 70% 以上。

9. 以下を含む適切な臓器機能：

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1,000 /μL、血小板≥100,000 /μL; -絶対リンパ球数≧500 / uL
   2. -血清クレアチニン<1.5×正常上限（ULN）;
   3. -ビリルビン<1.5×ULN;
   4. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5×ULN。
10. 出産の可能性のある女性は、治療開始前の14日以内に尿妊娠検査で陰性でなければなりません。
11. -出産の可能性のある女性被験者および性的に活発な男性被験者は、異性愛行為のために許容される避妊法を使用することに同意する必要があります（つまり、経口避妊薬、二重バリア法、ホルモン注射、経皮、または埋め込み避妊薬、卵管結紮、または性的パートナーの精管切除） (s) スクリーニングの 40 日以上前、試験中、および試験薬の最終投与後 60 日間)。
12. 出産の可能性のない女性被験者（12か月以上の自然無月経、またはスクリーニングの6か月以上前に卵管結紮、子宮摘出術、または両側卵巣摘出術によって外科的に滅菌された）は、避妊の使用制限なしで含める資格があります。
13. -治験責任医師の意見では、プロトコル要件を順守することができ、喜んで順守します。
14. 書面による同意を得ている。

除外基準：パート C 無作為化非盲検試験延長

1. 以下のいずれかである造影残存腫瘍：

   1. 面積が 600 mm2 を超える。
   2. 多焦点（流体減衰反転回復（FLAIR）またはT2シーケンスのいずれかで連続していない2つの平面で少なくとも1cmを測定する2つの別々のコントラスト増強領域として定義される）;
   3. びまん性上衣下播種または軟髄膜播種のいずれかに関連しています。
2. IDH1/2 は、IHC または PCR によって変異していることが証明されているか、または再発性 GBM が以前に低悪性度の神経膠腫であり、野生型 IDH1/2 の状態が確認されていない場合。
3. -全身コルチコステロイド療法の必要性> 4 mg /日デキサメタゾンまたは同等物、または全身コルチコステロイドの用量を増やす必要がある 治療開始前の7日間。
4. FDA承認のCOBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMVテスト（Roche）またはその他の認定HCMVアッセイを使用した、血漿中のHCMVウイルス血症が18,200（4.3log10）IU/mLを超える証拠。
5. -腫瘍溶解性ウイルス、治療用ワクチン接種、または生物製剤（例： ベバシズマブなどのモノクローナル抗体）は、免疫調節効果があると推定されています。
6. -研究治療の開始前14日以内の外科的切除または主要な外科的処置、または治療開始前の7日以内の定位生検。
7. 放射線療法、局所療法（外科的再切除を除く）、または最初の再発/進行性疾患後の全身療法。 除外された局所療法には、定位放射線ブースト、生分解性カルムスチン ウエハース (Gliadel) の移植、腫瘍内または対流増強送達投与剤などが含まれます。
8. -Optune® との同時治療、または VBI-1901 による治療開始から 1 週間以内の使用。
9. -静脈内抗生物質または抗ウイルス剤を必要とする活動性感染症。
10. -過去2年以内のがんの病歴（GBMまたは前立腺以外）で、転移性または局所再発の可能性があり、生存に悪影響を与える可能性があり、および/またはこの研究内の腫瘍反応評価を潜在的に混乱させる可能性があります。
11. -全身性エリテマトーデス、ヒト免疫不全ウイルス感染症、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染症などの既知の免疫抑制性疾患または活動性の全身性自己免疫疾患。 白斑、1型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症、全身療法を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
12. -研究治療開始前の4週間以内の免疫抑制剤。
13. -ベースラインMRIスキャンでの腫瘍内または腫瘍周囲出血の証拠。グレード1以下であり、術後または少なくとも2回の連続MRIスキャンで安定しているものを除く。
14. -治験責任医師の意見では、被験者を不適当にする状態 研究への参加。
15. -研究への継続的な参加を妨げる家族または社会的支援構造の欠如。