Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i optymalną dawkę kandydata na szczepionkę przeciw GBM VBI-1901 u pacjentów z nawrotami GBM

CZĘŚĆ A ZWIĘKSZANIE DAWKI

Kryteria włączenia: Część A Zwiększenie dawki

1. 18-70 lat
2. Histologicznie potwierdzony glejak wielopostaciowy IV stopnia wg WHO
3. Jednoznaczny dowód nawrotu guza (dowolna liczba nawrotów) lub progresji po początkowym schemacie leczenia (przed włączeniem do tego badania) oceniany na podstawie MRI mózgu z kontrastem i bez w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem wstrzyknięć VBI- 1901. Początkowa terapia wymaga operacji i radioterapii z temozolomidem lub bez. Ponadto dopuszczalna jest terapia alternatywna (z temozolomidem lub zamiast niego) jako część terapii początkowej.
4. Rekonwalescencja po skutkach operacji.
5. Dawka kortykosteroidu (deksametazonu lub jego odpowiednika) ≤ 4 mg na dobę, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni.
6. Poprawa toksyczności wcześniejszej terapii zdefiniowana jako ustąpienie wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (AE) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego sprzed leczenia (z wyjątkiem łysienia).
7. Stan sprawności według Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%.

8. Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/μl, płytki krwi ≥ 100 000/μl
   2. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × górna granica normy (GGN)
   3. Bilirubina < 1,5 × GGN
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 × GGN
9. Kobiety w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia VBI-1901.
10. Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej formy antykoncepcji w przypadku aktywności heteroseksualnej (tj. (s) przez >30 dni przed badaniem przesiewowym, w trakcie badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku).
11. Kobiety bez zdolności do zajścia w ciążę (spontaniczny brak miesiączki przez > 12 miesięcy lub sterylizowane chirurgicznie przez podwiązanie jajowodów, histerektomię lub obustronne wycięcie jajników > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) kwalifikują się do włączenia bez ograniczeń dotyczących stosowania antykoncepcji.
12. Zdolny i chętny do przestrzegania wymagań protokołu w opinii Badacza, w tym możliwości wykonania rezonansu magnetycznego.
13. Uzyskano pisemną zgodę.
14. Próbka guza dostępna do centralnego przeglądu patologicznego.

Kryteria wykluczenia: Część A Zwiększenie dawki

1. Resztkowy guz wzmacniający kontrast, który jest związany z rozproszonym rozsiewem podwyściółkowym lub oponowo- oponowym.
2. Konieczność ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami > 4 mg/dobę deksametazonu lub równoważnej dawki lub konieczność zwiększenia dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia VBI-1901.
3. Dowód wiremii HCMV w surowicy > 18 200 (4,3 Log10) IU/mL przy użyciu zatwierdzonego przez FDA testu COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche).
4. Resekcja chirurgiczna lub duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 dni przed rozpoczęciem VBI-1901 lub biopsja stereotaktyczna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem VBI-1901.
5. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków lub leków przeciwwirusowych.
6. Historia raka (innego niż GBM lub prostaty) w ciągu ostatnich 2 lat, która może negatywnie wpłynąć na przeżycie i / lub potencjalnie zakłócić ocenę odpowiedzi guza w ramach tego badania.
7. Znana choroba immunosupresyjna lub czynna układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
8. Środek immunosupresyjny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia VBI-1901.
9. Dowody wystąpienia krwotoku wewnątrz guza lub okołoguza na początku badania, inne niż te, które są stopnia ≤1 i pooperacyjne lub stabilne na co najmniej 2 kolejnych skanach MRI.
10. Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu.
11. Brak struktury wsparcia rodzinnego lub społecznego, który wykluczałby dalszy udział w badaniu.

CZĘŚĆ B DAWKA OPTYMALNA

Kryteria włączenia: Część B Optymalna dawka

1. 18-70 lat.
2. Histologicznie potwierdzony glejak wielopostaciowy IV stopnia wg WHO.
3. Jednoznaczny dowód na pierwszy nawrót guza z mierzalną chorobą, o powierzchni nie większej niż 400 mm2, który może obejmować pacjentów z usuniętym pierwszym nawrotem guza po wstępnym schemacie leczenia (przed włączeniem do tego badania) obejmującym interwencję chirurgiczną (resekcja guza) i radioterapię, z lub bez chemioterapii temozolomidem (w zależności od statusu metylacji MGMT), jak oceniano za pomocą MRI mózgu z kontrastem i bez w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem wstrzyknięć VBI-1901. Ponadto dozwolona jest alternatywna chemioterapia (z lub zamiast temozolomidu) jako część terapii początkowej.
4. Co najmniej 12 tygodni od radioterapii i/lub 23 dni po chemioterapii przed podaniem pierwszej dawki VBI-1901.
5. Rekonwalescencja po skutkach operacji.
6. Dawka kortykosteroidu (deksametazonu lub jego odpowiednika) ≤ 4 mg na dobę, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni.
7. Powrót do zdrowia po toksyczności wcześniejszej terapii, definiowany jako ustąpienie wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (AE) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego sprzed leczenia (z wyjątkiem łysienia).
8. Stan sprawności według Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%.

9. Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/μl, płytki krwi ≥ 100 000/μl; bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/ul;
   2. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × górna granica normy (GGN);
   3. Bilirubina < 1,5 × GGN;
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 × GGN.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia VBI-1901.
11. Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej formy antykoncepcji w przypadku aktywności heteroseksualnej (tj. (s) przez > 30 dni przed badaniem przesiewowym, w trakcie badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku).
12. Kobiety bez zdolności do zajścia w ciążę (spontaniczny brak miesiączki przez > 12 miesięcy lub sterylizowane chirurgicznie przez podwiązanie jajowodów, histerektomię lub obustronne wycięcie jajników > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) kwalifikują się do włączenia bez ograniczeń dotyczących stosowania antykoncepcji.
13. Zdolny i chętny do przestrzegania wymagań protokołu, w opinii Badacza.
14. Uzyskano pisemną zgodę.
15. Próbka guza dostępna do centralnego przeglądu patologicznego.

Kryteria wykluczenia: Część B Dawka optymalna

1. Guz resztkowy wzmacniający kontrast, który jest jednym z poniższych:

   1. Powierzchnia większa niż 400 mm2;
   2. Wieloogniskowy (zdefiniowany jako dwa oddzielne obszary wzmocnienia kontrastowego mierzące co najmniej 1 cm w 2 płaszczyznach, które nie sąsiadują ze sobą ani w sekwencjach FLAIR, ani w sekwencjach T2);
   3. Związane z rozsianym rozsiewem podwyściółkowym lub opon mózgowo-rdzeniowych.
2. Udowodniono, że IDH1/2 jest zmutowany przez IHC lub PCR lub jeśli nawracający GBM był wcześniej glejakiem niższego stopnia, a status IDH1/2 typu dzikiego nie został potwierdzony.
3. Konieczność ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami > 4 mg/dobę deksametazonu lub równoważnej dawki lub konieczność zwiększenia dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia VBI-1901.
4. Dowody wiremii HCMV w osoczu >18 200 (4,3 log10) IU/mL przy użyciu zatwierdzonego przez FDA testu COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche).
5. Wcześniejsze leczenie obejmujące immunoterapię, w tym wirusy onkolityczne, szczepienia terapeutyczne lub leki biologiczne (np. przeciwciała monoklonalne, takie jak bewacyzumab), o których przypuszcza się, że mają działanie immunomodulujące.
6. Resekcja chirurgiczna lub duży zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem VBI-1901 lub biopsja stereotaktyczna w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem VBI-1901.
7. Radioterapia, terapia miejscowa (z wyjątkiem ponownej resekcji chirurgicznej) lub terapia systemowa po pierwszym nawrocie/progresji choroby. Wykluczone terapie miejscowe obejmują wzmocnienie promieniowania stereotaktycznego, wszczepienie biodegradowalnych płytek karmustyny ​​(Gliadel), środki podawane do guza lub wzmocnione konwekcyjnie itp.
8. Jednoczesna terapia z Optune® lub stosowanie w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia z VBI-1901.
9. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków lub leków przeciwwirusowych.
10. Historia raka (innego niż GBM lub gruczołu krokowego) w ciągu ostatnich 2 lat, który ma potencjał przerzutów lub miejscowego nawrotu i może negatywnie wpłynąć na przeżycie i / lub potencjalnie zakłócić ocenę odpowiedzi guza w ramach tego badania.
11. Znana choroba immunosupresyjna lub czynna układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
12. Środek immunosupresyjny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia VBI-1901.
13. Jakiekolwiek poważne zdarzenie niepożądane lub alergia podejrzewana lub przypisywana szczepionce półpaśca zawierającej składniki AS01B.
14. Dowody krwotoku wewnątrz- lub okołoguzowego na wyjściowym obrazie MRI, inne niż te, które są ≤1. stopnia i pooperacyjne lub stabilne na co najmniej 2 kolejnych obrazach MRI.
15. Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu.
16. Brak struktury wsparcia rodzinnego lub społecznego, który wykluczałby dalszy udział w badaniu.

CZĘŚĆ C ROZSZERZENIE RANDOMIZOWANEGO BADANIA OTWARTEGO

Kryteria włączenia: Część C Przedłużenie badania otwartego z randomizacją

1. 18 lat lub więcej.
2. Histologicznie potwierdzony glejak wielopostaciowy IV stopnia wg WHO.
3. Jednoznaczny dowód na pierwszy nawrót guza z mierzalną chorobą o powierzchni nie większej niż 600 mm2, który może obejmować pacjentów z usuniętym pierwszym nawrotem guza, po wstępnym schemacie leczenia (przed włączeniem do tego badania) polegającym na interwencji chirurgicznej (resekcji guza) i radioterapię, z lub bez chemioterapii temozolomidem (w zależności od statusu metylacji MGMT), jak oceniano za pomocą MRI mózgu z kontrastem i bez w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem wstrzyknięć VBI-1901. Ponadto dozwolona jest alternatywna chemioterapia (z lub zamiast temozolomidu) jako część terapii początkowej.
4. Co najmniej 12 tygodni od radioterapii i/lub 23 dni po chemioterapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Rekonwalescencja po skutkach operacji
6. Dawka kortykosteroidu (deksametazonu lub jego odpowiednika) ≤ 4 mg na dobę, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni.
7. Powrót do zdrowia po toksyczności wcześniejszej terapii, definiowany jako ustąpienie wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (AE) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego sprzed leczenia (z wyjątkiem łysienia).
8. Stan sprawności według Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%.

9. Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/μl, płytki krwi ≥ 100 000/μl; Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/ul
   2. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × górna granica normy (GGN);
   3. Bilirubina < 1,5 × GGN;
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 × GGN.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
11. Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej formy antykoncepcji w przypadku aktywności heteroseksualnej (tj. (s) przez > 40 dni przed badaniem przesiewowym, w trakcie badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku).
12. Kobiety bez zdolności do zajścia w ciążę (spontaniczny brak miesiączki przez > 12 miesięcy lub sterylizowane chirurgicznie przez podwiązanie jajowodów, histerektomię lub obustronne wycięcie jajników > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) kwalifikują się do włączenia bez ograniczeń dotyczących stosowania antykoncepcji.
13. Zdolny i chętny do przestrzegania wymagań protokołu, w opinii Badacza.
14. Uzyskano pisemną zgodę.

Kryteria wykluczenia: Część C Rozszerzenie badania otwartego z randomizacją

1. Guz resztkowy wzmacniający kontrast, który jest jednym z poniższych:

   1. Powierzchnia większa niż 600 mm2;
   2. Wieloogniskowy (zdefiniowany jako dwa oddzielne obszary wzmocnienia kontrastowego mierzące co najmniej 1 cm w 2 płaszczyznach, które nie sąsiadują ze sobą ani w sekwencjach FLAIR, ani w sekwencjach T2);
   3. Związane z rozsianym rozsiewem podwyściółkowym lub opon mózgowo-rdzeniowych.
2. Udowodniono, że IDH1/2 jest zmutowany przez IHC lub PCR lub jeśli nawracający GBM był wcześniej glejakiem niższego stopnia, a status IDH1/2 typu dzikiego nie został potwierdzony.
3. Konieczność stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawce > 4 mg/dobę deksametazonu lub odpowiednika lub konieczność zwiększania dawki kortykosteroidów ogólnoustrojowych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
4. Dowód wiremii HCMV w osoczu > 18 200 (4,3 log10) IU/mL przy użyciu zatwierdzonego przez FDA testu COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCMV (Roche) lub innego kwalifikowanego testu HCMV.
5. Wcześniejsze leczenie obejmujące immunoterapię, w tym wirusy onkolityczne, szczepienia terapeutyczne lub leki biologiczne (np. przeciwciała monoklonalne, takie jak bewacyzumab), o których przypuszcza się, że mają działanie immunomodulujące.
6. Resekcja chirurgiczna lub duży zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub biopsja stereotaktyczna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
7. Radioterapia, terapia miejscowa (z wyjątkiem ponownej resekcji chirurgicznej) lub terapia systemowa po pierwszym nawrocie/progresji choroby. Wykluczone terapie miejscowe obejmują wzmocnienie promieniowania stereotaktycznego, implantację biodegradowalnych płytek karmustyny ​​(Gliadel), środki podawane do guza lub o wzmocnionej konwekcji itp.
8. Jednoczesna terapia z Optune® lub stosowanie w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia VBI-1901.
9. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków lub leków przeciwwirusowych.
10. Historia raka (innego niż GBM lub gruczołu krokowego) w ciągu ostatnich 2 lat, który ma potencjał przerzutów lub miejscowego nawrotu i może negatywnie wpłynąć na przeżycie i / lub potencjalnie zakłócić ocenę odpowiedzi guza w ramach tego badania.
11. Znana choroba immunosupresyjna lub czynna układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
12. Środek immunosupresyjny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
13. Dowody krwotoku wewnątrz- lub okołoguzowego na wyjściowym obrazie MRI, inne niż te, które są ≤1. stopnia i pooperacyjne lub stabilne na co najmniej 2 kolejnych obrazach MRI.
14. Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu.
15. Brak struktury wsparcia rodzinnego lub społecznego, który wykluczałby dalszy udział w badaniu.