근감소증의 치료로 간경변증 환자의 근육량 및 근력 향상-소아C

전 세계적으로 간경화 환자의 감염 후 사망률은 매우 높습니다. 감염 환자의 누적 사망률은 43.5%(11,987명)였으며, 감염이 없는 사망률은 13.6%(2,317명)였다. 수년에 걸쳐 간경화로 인한 사망을 유발하는 정맥류 출혈은 상당히 감소했지만 수십 년 동안 사망을 유발하는 감염은 개선되지 않았습니다. 그것은 생존, 삶의 질, 다른 합병증의 발달을 포함한 임상 결과에 악영향을 미칩니다.

방사선 영상 분석은 현재 간경변증에서 근감소증을 진단하는 데 사용됩니다. 노인의 근감소증에 관한 유럽 실무 그룹과 Wilson D 등은 근감소증 진단을 위해 낮은 근육량과 낮은 근육 기능(근력 또는 성능)을 모두 사용할 것을 권장합니다.

간경변증은 단백 동화 저항의 상태로 여겨지며 영양소의 표준 대체는 일반적으로 효과가 없습니다.

간경변증 환자는 종종 단백질과 에너지 결핍을 보입니다. 단백질 결핍은 저알부민혈증으로 이어져 복수와 부종을 일으키고, 에너지 결핍은 지방과 근육량이 감소하고 근육 약화를 일으켜 간경변증 환자의 삶의 질을 떨어뜨린다. 더욱이 진행성 만성 간질환 환자의 경우 분지쇄 아미노산 농도는 낮은 반면 페닐알라닌 및 티로신과 같은 방향족 아미노산 농도는 높아 간성 뇌병증 및 이들 환자의 예후와 밀접한 관련이 있을 수 있는 상태입니다. 근육감소증 간경변증 환자의 생존율은 비근육감소증 간경변증 환자보다 유의하게 낮은 것으로 밝혀졌다. 장기 분지 사슬 아미노산 보충은 근감소증 간경변증에서 생존율을 유의하게 증가시키지만 비근감소증 간경변증에서는 그렇지 않음을 보여주었고 근감소증은 생체 기증자 간 이식을 받는 환자의 사망률과 관련이 있었고 수술 전후 영양 요법은 환자의 전체 생존율을 유의미하게 향상시켰습니다. 근감소증.

간이식 대기자 명단에 있는 기간이 길수록 환자의 말기 간질환 모델 점수는 동일하더라도 근감소증이 더 심해지는 것으로 보고되었습니다. 근감소증이 진행된 환자는 감염에 대한 취약성과 궁극적으로 임박한 죽음에 직면하게 됩니다. 근감소증 환자는 수술 후 합병증, 특히 감염성 합병증이 발생하는 경향이 있었습니다. 이식 후 사망률에 대한 근감소증의 영향에 대한 연구는 다릅니다. Montano-Loza 등은 "극단적인" 근감소증 환자의 예후가 상당히 더 나쁘다고 보고했습니다. 그럼에도 불구하고 중증 근감소증 환자는 감염 문제에 취약하기 때문에 예후가 더 나빠야 합니다.

간이식 환자에게 사용되는 주요 면역억제제는 칼시뉴린 억제제입니다. 간이식을 받은 사람은 일반적으로 이식 후 체중이 증가하지만 그 증가는 주로 지방 축적에 의해 발생하는 반면 골격근량은 오히려 감소합니다. 근감소증의 상태는 간 이식 후 오히려 악화됩니다. 근감소증은 이식 후 초기에 생존한 환자에서도 계속해서 사망의 위험 요인이 되었다고 보고했습니다. 근감소증이 일부 수혜자에서 지속되거나 오히려 악화되기 때문에 간 이식 후 감염에 대한 취약성, 일반적으로 근감소증으로 인한 노쇠 증후군은 면역억제제와 관련된 문제 외에도 심각하게 주의해야 합니다.

근육감소증에 대한 영양적 개입과 관련하여 분지사슬 아미노산은 골격근에서 단백질 합성 및 에너지 생성을 위한 필수 아미노산 기질이기 때문에 분지사슬 아미노산 보충이 필수적입니다. 분지 사슬 아미노산은 발린, 류신 및 이소류신을 포함하는 세 가지 필수 아미노산 그룹입니다. 이들은 골격근 단백질에서 필수 아미노산의 35%를 차지합니다. 간경변증 환자에서 분지사슬아미노산은 단백질 합성과 암모니아 해독의 기질일 뿐만 아니라 골격근의 에너지원이기도 합니다.

따라서 간경변증에서는 골격근에 의한 분지사슬아미노산의 소비가 촉진되어 근육단백질의 분해로 이어져 근감소증을 유발하게 된다. 혈청 알부민 수치, 결과적으로 삶의 질과 예후 개선 근육감소증에 대한 분지 사슬 아미노산의 가능한 효과는 류신이 주로 근육 단백질 합성과 관련된 라파마이신 신호 전달 경로의 포유류 표적을 활성화하고 추가로 췌장 β 세포를 자극하여 인슐린을 방출한다는 것입니다. , 골격근에 단백 동화 효과가 있습니다.

본 연구는 분지쇄 아미노산 보충이 근감소증 간경변증의 예후를 유의하게 향상시키지만, 근육감소증 자체에 대한 직접적인 영향은 아직 알려지지 않았다는 것을 입증했습니다.

여러 임상 시험에서 분지 사슬 아미노산 보충이 간경변증 환자의 예후를 개선한다고 제안했습니다. 예를 들어, 이탈리아의 다기관 무작위 시험에서는 진행성 간경변증 환자의 경구용 분지 사슬 아미노산 보충이 진행성 간부전을 예방하고 대리 표지자 및 인지된 건강 상태를 개선한 것으로 나타났습니다.

간경변증 환자의 영양 관리 표준은 다음과 같습니다. - 영양 권장 사항은 에너지, 단백질, 탄수화물, 지질, 비타민 및 미네랄과 관련된 요구 사항과 관련된 적절한 기질의 최적 공급을 목표로 합니다.

이러한 기본적인 관찰을 바탕으로, 진행성 만성 간 질환 환자는 긍정적인 효과가 있는 분지 사슬 아미노산이 풍부한 의약품으로 임상 치료를 받았습니다.

분지 사슬 아미노산은 간경화로 인한 근육 손실을 역전시키기 위해 늦은 저녁 간식으로 잦은 수유를 보완합니다. 저항 운동과 결합된 식단은 골격근량을 증가시킵니다.

임상 및 실험실 평가 간경화, 병인, 합병증 및 동반 질환에 관한 완전한 의료 기록이 기록됩니다. 간 기능 검사, 신장 기능 검사, 프로트롬빈 시간/국제 표준화 비율이 기록됩니다. 간경변의 중증도는 Child-Pugh 점수 및 Model of End Stage Liver Disease 점수를 사용하여 평가됩니다.

테스트 - 근감소증 평가

환자는 근감소증을 측정하기 위해 다음 4가지 절차에 참여합니다.

1. L3 골격근 지수 단일 슬라이스 CT에서 파생된 골격근 영역은 보다 쉽게 ​​재현 가능해지고 필요한 방사선 피폭을 2.6밀리시버트로 줄입니다. 세 번째(L3) 또는 네 번째(L4) 요추 수준에서 횡단면 근육 면적을 측정하면 전체 신체 근육량(r = 0.71)과 잘 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 신장을 고려하여 환자의 키에 맞게 조정하면 골격근 지수라고 합니다. 골격근 지수는 Slice-O-matic 소프트웨어, 버전 5(Tomovision), Montreal, QC, Canada)에서 계산됩니다. 골격근 지수는 간경변증의 근육감소증 진단에서 인체측정법 또는 DEXA(dual-energy x-ray absorptiometry) 스캐닝보다 정확도가 높은 것으로 나타났으며 현재 간경변증의 근육감소증을 조사하는 연구에서 가장 일반적으로 사용되는 방법입니다. 진단 기준은 서양 간경변 인구에서 외삽되었습니다. 이 정의를 채택한 간경변증에 대한 여러 연구에서 임상적으로 의미 있는 결과가 나왔고 단면 영상을 사용할 때 근감소증의 가장 적절한 정의로 점점 더 많이 받아들여지고 있습니다.

2. 근력: 악력으로 평가하고 Jamar 동력계를 사용하여 측정합니다. 조치요약은 다음과 같다.

   자세 대상자가 앉은 상태 팔 위치 어깨는 내전 및 중립 회전, 팔꿈치는 90° 굴곡, 전완은 중립 위치 손목 위치 배측 굴곡 0~30°

3. 참가자는 한 번의 테스트 시도를 수행할 수 있습니다. 이후 3번의 시행을 거쳐 가장 좋은 점수를 분석에 사용하였다. 손잡이 강도는 킬로그램(Kg)으로 표시됩니다. 각 손에 대해 3번의 시험을 실시하고 근감소증 진단에 가장 높은 값을 가집니다.

3. 근력 [보행 속도 테스트(4미터)]:

테스트는 아래 지침을 사용하여 4미터를 걸을 수 있는 모든 환자에게 수행할 수 있습니다.

1. 환자에게 정상적인 속도로 걷도록 지시하십시오. 환자는 필요한 경우 보조 장치를 사용할 수 있습니다.
2. 환자에게 가속을 위한 1미터 구역, 중앙의 4미터 "테스트" 구역 및 감속을 위한 1미터 구역을 통해 복도를 걸어가도록 요청하십시오(환자는 4미터 표시 전에 속도를 늦추지 않아야 합니다. ).
3. 테스트 구역의 0미터 라인 후 첫 번째 발걸음으로 타이머를 시작합니다.
4. 테스트 구역의 4m 라인 이후 첫 번째 발걸음으로 타이머를 중지합니다.

채점: 4미터를 걷는 데 5초 이상의 보행 속도(

4. 근력-의자 서기 검사는 하지 기능을 평가하기 위해 사용되는 신체 기능 검사입니다. 5회 반복 테스트는 강도 측정입니다. 10회 반복 테스트는 근력과 지구력을 측정하는 것입니다. 장비/설정 피험자의 키에 관계없이 모든 평가에 팔걸이가 있고 좌석 높이가 약 17인치인 표준 의자를 사용하십시오. 시험 중 움직임을 방지하기 위해 의자 등받이를 벽에 기대십시오. 절차 피험자에게 테스트 수행을 요청하기 전에 다음 프로토콜을 지시하고 시연합니다.

• 의자 좌석에 최대한 뒤로 앉으십시오. 발은 엉덩이 너비로 바닥에 단단히 고정하고 아래쪽 다리의 뒤쪽은 의자에서 멀리 떨어뜨립니다. 무릎을 90도 각도로 구부리고 팔을 가슴 위로 교차시킵니다. (평균 또는 키가 큰 사람은 등받이를 의자 등받이에 대고 앉을 수 있습니다. 평균 키보다 작은 개인은 올바른 자세를 유지하면서 의자 등받이를 만질 수 없으며 테스트 중에 의자 등받이를 만질 필요가 없습니다.
• 한 번 일어섰다가 앉았다가 올바른 시작 위치로 완전히 돌아갑니다.
• 부적절한 기술로 수행된 모든 의자 스탠드를 나타냅니다. 똑바로 서 있지 않고, 뒤로 완전히 앉지 않고, 발을 바닥에서 들어 올리는 등의 행위는 계산에 포함되지 않습니다.
• 참가자가 다리 뒤쪽이 의자에 닿지 않는지 확인하기 위해 하나의 의자 스탠드를 시도할 수 있는 기회를 허용합니다.
• 대상자에게 "준비, 설정, 이동" 명령에 따라 시간 제한 평가가 시작되고 가능한 한 빠르고 안전하게 일어서고 다시 앉는 횟수를 5회 지시합니다. "Ready, Set, Go" 명령에서 테스터는 스톱워치를 시작하여 타이밍을 시작합니다.
• 대상자가 서 있는 위치에 있을 때 각 의자가 큰 소리로 서 있는 것을 세십시오. 테스트 중에 지속적인 구두 격려를 제공하십시오.
• 열 번째 반복에서 참가자가 서 있는 위치에 있는 동안 스톱워치를 클릭합니다.
• 3분 간격으로 두 번의 시험을 실시합니다. 피험자가 도움 없이 한 번 일어설 수 없는 경우 위에 설명한 대로 다른 모든 절차를 수행하는 동안 손을 사용하여 일어나서 앉은 자세로 돌아갈 수 있습니다. 평가 데이터를 기록할 때 손이 사용되었다는 점에 유의하십시오.

소아 C형 간경변증 환자의 근감소증 지수의 표준 값 및 근감소증 지수와 사망률의 연관성도 계산됩니다.

추적 조사 무작위화 3개월 후 위에서 설명한 대로 근감소증의 4가지 객관적 지표에 대한 데이터가 수집됩니다. 뇌병증, 패혈증 합병증 - 폐렴, 요로 감염, 자발성 세균성 복막염, 피부 감염 및 패혈성 쇼크) 및 삶의 질(SF 36 설문지를 사용하여 평가)도 기록됩니다.

부작용 모니터링:

분지 사슬 아미노산은 심각한 부작용의 위험을 증가시키지 않았지만 메스꺼움 및 설사와 관련이 있었습니다. 모든 부작용은 발병 시간, 기간, 중증도 및 시험 약물과의 관계를 지정하여 기록됩니다.

샘플 크기: 1차 목표는 근감소증 환자(아동 C)의 치료 3개월 후 근육량과 근력(공동 1차 종료점)을 모두 개선하기 위해 분지 사슬 아미노산(실험군)이 위약에 비해 우월함을 보여주는 것입니다. 표준 영양과 운동으로 치료합니다. 공동 1차 종점은 CT 골격근 지수 및 손 악력의 3개월 변화(즉, 기준선과 3개월 값 간의 차이)입니다. 연구 성공은 양측 유의 수준 0.05에서 두 기본 종점이 실험군에 대해 통계적으로 유의한 경우에만 선언됩니다. 표본 크기는 치료를 보여주기 위해 0.80의 검정력을 보장하기 위해 각 비교에 대해 90% 검정력(보수적 접근 방식으로 두 가지 기본 결과 간의 독립성을 고려)으로 각 종점에 대해 별도로 계산된 표본 크기의 최대값으로 결정됩니다. 두 주요 결과 모두에 대한 효능. 1차 분석이 기준 값에 대해 조정되기 때문에 3개월의 변화 또는 값을 분석하는 것이 동일하므로 연구자는 우리 센터에서 수행된 연구에서 얻은 각 1차 종점에 대한 3개월 값을 사용하여 샘플 크기를 결정했습니다. 대조군에서 연구자는 3개월에 45.4±5.9의 평균 CT 골격근 지수 및 33.7+9의 평균 손 악력을 예상합니다. 위약과 비교하여 조사자는 분지쇄 아미노산이 CT 골격근 지수의 평균 값 10% 증가(즉, 절대 평균 차이 4.5) 및 손 악력 평균 값 20% 증가와 연관될 것으로 예상합니다. (즉, 6.7의 절대 평균 차이). 양면 테스트(알파=5%, 검정력=90%)를 사용하면 팔당 38명의 환자가 CT 골격근 지수(표준 편차를 5.9로 가정)에서 효과 크기를 감지하고 팔당 45명의 환자가 손 악력에 대한 효과 크기(표준 편차를 9.6으로 가정). 따라서 총 90명의 환자가 필요합니다. 20%의 예상 감소율을 설명하기 위해 총 114명의 환자가 포함되고 무작위 배정됩니다.

통계 분석 계획 통계 분석은 Alain Duhamel 교수의 책임하에 Lille 대학의 생물 통계학과에서 독립적으로 수행됩니다. 데이터는 SAS 소프트웨어(SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)를 사용하여 분석하고 모든 통계 테스트는 0.05의 양측 알파 위험으로 수행합니다. 자세한 통계 분석 계획은 데이터베이스 잠금 이전에 작성되고 확정됩니다.

모든 분석은 치료 의도 원칙에 따라 그들이 실제로 받은 치료, 연구 적격성 또는 무작위화 후 순응도에 관계없이 원래의 무작위화 그룹을 기반으로 모든 무작위화 환자에 대해 수행됩니다. Nis 계획된 기준선 특성은 각 팔에 대해 설명됩니다. 양적 변수는 평균(표준 편차), 중앙값(사분위수 범위) 및 범위로 표현됩니다. 질적 변수는 빈도와 백분율로 표시됩니다. 분포의 정규성은 그래픽으로 그리고 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 평가됩니다.

공동 1차 결과 기준선에서 3개월까지 CT 골격근 지수와 손 악력의 변화를 추정하고 Liang과 Zeger가 제안한 제한된 종단 데이터 분석 모델을 사용하여 두 팔 사이에서 비교합니다. 제한된 종단 데이터 분석 모델은 기존의 종단 공분산 분석(ANCOVA) 모델과 비교하여 잠재적인 이점 때문에 사용될 것입니다. 제약된 종단 데이터 분석에서 기준선 및 기준선 후 값은 모두 선형 혼합 모델(비정형 공분산 패턴 모델)을 사용하여 종속 변수로 모델링되며 실제 기준선 평균은 2개의 치료 부문에 대해 동일하도록 제한됩니다. 따라서 제한된 종단 데이터 분석은 사용 가능한 모든 기준선 및 기준선 후 값을 사용하여 치료 효과 추정에서 관찰된 기준선 차이에 대한 조정을 제공합니다. CT 골격근 지수와 손 악력(BCAA 대 위약)의 3개월 변화에서 그룹 간 평균 차이(95% 신뢰 구간(CI))는 시간별 효과 크기로 추정됩니다. -그룹 상호 작용. 모델 잔차의 정규성이 충족되지 않으면 비모수 분석이 사용됩니다. 기준선과 3개월 방문 사이의 절대 변화를 계산하고 기준선 값에 대해 조정된 공분산의 비모수 분석을 사용하여 2개의 아암 사이에서 비교합니다. 분지쇄 아미노산의 효능은 두 주요 결과의 비교가 p에서 유의한 경우에만 선언됩니다.

CT 골격근 지수 및 손 악력 측정의 누락된 값은 다중 대치 절차로 처리됩니다. 누락된 데이터는 연속 변수에 대한 예측 평균 매칭 방법 및 로지스틱 회귀 모델( 범주형 변수의 경우 이항, 서수 또는 다항식). 전가 절차는 주요 기본 특성 및 할당된 팔을 사용하여 수행됩니다. 귀속된 여러 데이터 세트에서 얻은 치료 효과 추정치는 Rubin의 규칙을 사용하여 결합됩니다. 민감도 분석은 관찰된 데이터(케이스 완전 분석) 및 프로토콜별 모집단에 대해 수행됩니다. 프로토콜별 모집단에는 연구에 대한 자격이 남아 있고 할당된 치료에 80% 순응하는 모든 무작위 환자가 포함됩니다. 시험 또는 치료를 중단하거나 할당된 치료를 받지 않을 모든 환자는 프로토콜별 모집단에서 제외됩니다.

2차 결과 공동 1차 결과를 분석하는 데 사용된 동일한 전략을 사용하여 근육 성능의 3개월 변화(의자 서기 및 보행 속도의 변화로 측정)와 SF 36의 3개월 변화 - 환자 보고 결과.

사망 또는 간경변증의 합병증을 조합된 사건으로 치료하는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 3개월 사건 없는 생존을 추정할 것입니다. 치료 효과는 무작위 효과로 센터를 포함하는 Cox 비례 위험 회귀 모델(노쇠 모델)을 사용하여 위험 비율(HR)과 95% CI를 계산하여 추정됩니다. 비례 위험 가정은 생존 시간 순위에 대한 치료 효과의 스케일링된 Schoenfeld 잔차를 플로팅하여 평가됩니다.

부작용은 기술 분석을 사용하여 분석됩니다.