Léčba sarkopenie zlepšuje svalovou hmotu a svalovou sílu pacientů s jaterní cirhózou – dítě C

Celosvětově je úmrtnost po jakékoli infekci u pacientů s cirhózou velmi vysoká. Kumulativní mortalita u pacientů s infekcemi byla 43,5 % (11 987 pacientů), zatímco úmrtnost bez infekce byla 13,6 % (2317 pacientů). V průběhu let se krvácení z varixů způsobující smrt při cirhóze podstatně snížilo, ale během několika desetiletí nedošlo ke zlepšení úmrtnosti způsobující infekci. Nepříznivě ovlivňuje klinické výsledky včetně přežití, kvality života a rozvoje dalších komplikací.

Radiologická analýza obrazu se v současnosti používá k diagnostice sarkopenie u cirhózy. Evropská pracovní skupina pro sarkopenii u starších lidí a Wilson D et al doporučují pro diagnostiku sarkopenie využít přítomnost nízké svalové hmoty a nízké svalové funkce (síly nebo výkonnosti).

Cirhóza je považována za stav anabolické rezistence a standardní náhrada živin je obecně neúčinná.

Pacienti s cirhózou často vykazují nedostatek bílkovin a energie. Nedostatek bílkovin vede k hypoalbuminémii, indukuje ascites a edém, zatímco nedostatek energie snižuje tukovou a svalovou hmotu a způsobuje svalovou slabost, což snižuje kvalitu života pacientů s cirhózou. Navíc u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním jater jsou koncentrace větvených aminokyselin nízké, zatímco koncentrace aromatických aminokyselin, jako je fenylalanin a tyrosin, jsou vysoké, což jsou stavy, které mohou být úzce spojeny s jaterní encefalopatií a prognózou těchto pacientů. Bylo zjištěno, že míra přežití pacientů se sarkopenií jaterní cirhózou je významně nižší než u pacientů s cirhózou bez sarkopenie. Dlouhodobá suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem významně zvyšuje míru přežití u sarkopenie jaterní cirhózy, ale ne u non-sarkopenie jaterní cirhózy ukázalo, že sarkopenie byla spojena s mortalitou u pacientů podstupujících transplantaci jater od živého dárce a perioperační nutriční terapie významně zlepšila celkové přežití pacientů se sarkopenií.

Bylo hlášeno, že čím delší je doba na čekací listině na transplantaci jater, tím více sarkopenie se pacient stává, i když jejich skóre modelu pro konečné stádium jaterního onemocnění zůstává stejné. Pacienti v pokročilém stavu sarkopenie jsou konfrontováni se svou zranitelností vůči infekci a v konečném důsledku jejich bezprostřední smrtí. Pacienti se sarkopenií mívali pooperační komplikace, zejména infekční. Studie se liší o vlivu sarkopenie na posttransplantační mortalitu. Montano-Loza et al uvedli, že pacienti s „extrémní“ sarkopenií vykazovali významně horší prognózu. Nicméně pacienti s těžkou sarkopenií musí mít horší prognózu kvůli náchylnosti k infekčním problémům.

Hlavní imunosupresiva používaná u příjemců transplantovaných jater jsou inhibitory kalcineurinu. Přestože příjemci transplantovaných jater obvykle po transplantaci přiberou, tento nárůst je způsoben především hromaděním tuku, zatímco hmota kosterního svalstva spíše ubývá. Stav sarkopenie se spíše zhoršuje po transplantaci jater. uvedli, že sarkopenie byla i nadále rizikovým faktorem pro mortalitu i u pacientů, kterým se podařilo přežít časná období po transplantaci. Vzhledem k tomu, že sarkopenie po transplantaci jater u některých příjemců pokračuje, nebo se spíše zhoršuje, je třeba kromě problémů souvisejících s imunosupresivy vážně varovat jejich zranitelnost vůči infekcím, obecně syndromu křehkosti způsobenému sarkopenií.

S ohledem na nutriční intervenci u sarkopenie je suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem životně důležitá, protože aminokyseliny s rozvětveným řetězcem jsou esenciálním aminokyselinovým substrátem pro syntézu bílkovin a tvorbu energie v kosterních svalech. Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem jsou skupinou tří esenciálních aminokyselin zahrnujících valin, leucin a isoleucin; ty tvoří 35 % esenciálních aminokyselin v bílkovinách kosterního svalstva. U pacientů s jaterní cirhózou nejsou větvené aminokyseliny pouze substrátem pro syntézu bílkovin a detoxikaci amoniaku, ale jsou také zdrojem energie pro kosterní svaly.

Spotřeba aminokyselin s rozvětveným řetězcem kosterním svalstvem se proto urychluje při jaterní cirhóze, což vede k rozpadu svalových bílkovin a vede k sarkopenii Jako účinek na pacienty s cirhózou bylo prokázáno, že suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem zlepšuje energetickou podvýživu bílkovin, zvyšuje hladiny sérového albuminu a následně zlepšit kvalitu života a prognózu Možný účinek aminokyselin s rozvětveným řetězcem na sarkopenii spočívá v tom, že leucin primárně aktivuje savčí cílovou signální dráhu rapamycinu zapojenou do syntézy svalových proteinů a navíc stimuluje β buňky pankreatu k uvolňování inzulínu , který má anabolický účinek v kosterním svalstvu.

Tato studie prokázala, že suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem významně zlepšuje prognózu sarkopenie jaterní cirhózy, ale její přímý účinek na sarkopenii samotnou zůstává neznámý.

Několik klinických studií naznačilo, že suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem zlepšuje prognózu pacientů s cirhózou. Například multicentrická randomizovaná studie z Itálie ukázala, že perorální suplementace větvenými aminokyselinami u pacientů s pokročilou cirhózou zabránila progresivnímu selhání jater a zlepšila náhradní markery a vnímaný zdravotní stav.

Standardy péče o výživu u pacientů s jaterní cirhózou jsou následující - Nutriční doporučení se zaměřují na optimální přísun adekvátních substrátů souvisejících s požadavky spojenými s energií, bílkovinami, sacharidy, lipidy, vitamíny a minerály.

Na základě těchto základních pozorování byli pacienti s pokročilým chronickým onemocněním jater klinicky léčeni léky bohatými na aminokyseliny s rozvětveným řetězcem s pozitivními účinky.

Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem doplní časté krmení pozdními večerními svačinami při zvrácení ztráty svalů u cirhózy. Dieta kombinovaná s odporovými cvičeními zvýší hmotu kosterního svalstva.

Klinické a laboratorní posouzení Bude zaznamenán úplný lékařský záznam týkající se cirhózy, její etiologie, komplikací a komorbidit. Zaznamená se jaterní funkční test, renální funkční test, protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr. Závažnost cirhózy bude hodnocena pomocí Child-Pugh skóre a modelu konečného stádia jaterního onemocnění.

Testování- Posouzení sarkopenie

Pacienti se zúčastní následujících 4 procedur pro měření sarkopenie:

1. L3 Index kosterního svalstva Oblast kosterního svalu odvozená z jednoho řezu CT se stala snadněji reprodukovatelnou a snižuje požadovanou radiaci na pouhých 2,6 milisievertů. Bylo prokázáno, že měření příčné svalové plochy buď na úrovni třetího (L3) nebo čtvrtého (L4) bederního obratle dobře koreluje s celkovou tělesnou svalovou hmotou (r = 0,71). Při úpravě pro výšku pacienta s ohledem na postavu se nazývá index kosterního svalstva. Index kosterního svalstva bude vypočítán ze softwaru Slice-O-matic, verze 5 (Tomovision), Montreal, QC, Kanada). Ukázalo se, že index kosterního svalstva má vyšší přesnost v diagnostice sarkopenie u cirhózy než antropometrie nebo skenování pomocí rentgenové absorptiometrie s duální energií (DEXA) a je nyní nejčastěji používanou metodou ve studiích zkoumajících sarkopenii u cirhózy. Diagnostická kritéria byla extrapolována z populací západní cirhózy. Mnohočetné studie cirhózy, které použily tuto definici, přinesly klinicky významné výsledky a je stále více přijímána jako nejvhodnější definice sarkopenie při použití průřezového zobrazení.

2. Svalová síla: Posuzuje se silou úchopu a měří se pomocí dynamometru Jamar. Souhrn opatření je následující.

   Pozice Subjekt vsedě Poloha paží Addukce a neutrálně natočená ramena, loket ohnutý v úhlu 90°, předloktí v neutrální poloze Zápěstí Zápěstí mezi 0 a 30° dorzální flexe

3. Účastníkovi bude umožněno provést jeden zkušební pokus. Poté následovaly tři pokusy a pro analýzu bylo použito nejlepší skóre. Síla rukojeti bude vyjádřena v kilogramech (kg). Pro každou ruku budou provedeny tři testy a nejvyšší hodnota pro diagnostiku sarkopenie.

3. Výkon svalů [Test rychlosti chůze (4 metry)]:

Test lze provést s každým pacientem, který je schopen ujít 4 metry, podle níže uvedených pokynů:

1. Poučte pacienta, aby šel svým normálním tempem. Pacienti mohou v případě potřeby použít pomocné zařízení.
2. Požádejte pacienta, aby prošel chodbou přes 1metrovou zónu pro zrychlení, centrální 4metrovou „testovací“ zónu a 1metrovou zónu pro zpomalení (pacient by neměl začít zpomalovat před 4metrovou značkou ).
3. Spusťte časovač prvním krokem po 0metrové čáře testovací zóny
4. Zastavte časovač prvním krokem po 4metrové čáře testovací zóny

BODOVÁNÍ: Rychlost chůze delší než 5 sekund na chůzi 4 metry (

4. Svalový výkon – Test ve stoje na židli je test fyzické výkonnosti používaný k posouzení funkce dolních končetin. Test 5 opakování je měřítkem síly; test 10 opakování je měřítkem síly a vytrvalosti. Vybavení/Nastavení Pro všechna hodnocení použijte standardní židli s područkami as výškou sedadla přibližně 17 palců, bez ohledu na výšku subjektu. Umístěte opěradlo židle ke stěně, abyste zabránili pohybu během testu. Postup Než požádáte subjekt o provedení testu, poučte jej a předveďte následující protokol:

• V sedadle židle se posaďte co nejvíce dozadu. Udržujte chodidla pevně na podlaze přibližně na šířku boků a zadní část dolních končetin od židle. Udržujte kolena pokrčená v úhlu 90 stupňů s rukama zkříženýma na hrudi. (Jedinci průměrného nebo vyššího vzrůstu budou moci sedět horní částí zad opřenou o opěradlo židle. Osoby nižší než průměrné výšky se nebudou moci dotknout opěradla židle při zachování správné polohy a nemusí se během testování dotýkat opěradla židle).
• Jednou se postavte, posaďte se a zcela se vraťte do správné výchozí polohy.
• Uveďte, že jakékoli stojany na židle provedené nesprávnou technikou, např. nepostavení úplně nahoru, nesezení úplně dozadu, zvedání nohou z podlahy atd. se nezapočítávají.
• Umožněte účastníkovi, aby si vyzkoušel jeden stojan na židli, aby měl jistotu, že se jeho zadní část nohou nedotýká židle.
• Poučte subjekt, že měřené hodnocení začne povelem „Připrav se, nastav, jdi“ a že se má 5krát postavit a posadit se co nejrychleji a nejbezpečněji. Na příkaz „Připraveno, Nastavit, Spustit“ tester zahájí měření času spuštěním stopek.
• Počítejte, jak každá židle stojí nahlas, když je subjekt ve stoje. Během testu poskytujte nepřetržité slovní povzbuzování.
• Při desátém opakování vypněte stopky, když je účastník ve stoje.
• Proveďte dva pokusy oddělené třemi minutami. Pokud se subjekty nemohou jednou bez pomoci postavit, mohou jim pomoci při vstávání a návratu do sedu rukama, přičemž dodržují všechny ostatní postupy popsané výše. Nezapomeňte, že při zaznamenávání dat hodnocení byly použity ruce.

Dále bude vypočítána normativní hodnota indexů sarkopenie a asociace indexů sarkopenie a mortality u dětských pacientů s cirhózou C.

Sledování Tři měsíce po randomizaci budou shromážděny údaje o 4 objektivních ukazatelích sarkopenie, jak je uvedeno výše. Kromě toho přežití bez příhody, počet hospitalizací, kombinované jaterní příhody (varikózní krvácení, ascites, hepato-renální syndrom, zjevný jaterní Dále budou zaznamenávány encefalopatie, Septické komplikace - Pneumonie, Infekce močových cest, spontánní bakteriální zánět pobřišnice, kožní infekce a septický šok) a Kvalita života (hodnoceno pomocí dotazníku SF 36).

Sledování nežádoucích příhod:

Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem nezvyšovaly riziko závažných nežádoucích účinků, ale byly spojeny s nevolností a průjmem. Jakákoli nežádoucí příhoda bude zaznamenána s uvedením doby nástupu, trvání, závažnosti a vztahu k testovanému léku.

Velikost vzorku: Primárním cílem je ukázat nadřazenost aminokyselin s rozvětveným řetězcem (experimentální rameno) oproti placebu ke zlepšení svalové hmoty a svalové síly (koprimární cíl) po 3 měsících léčby u pacientů se sarkopeniacirhózou (dítě C) léčeni standardní výživou a cvičením. Primárním cílovým parametrem je 3měsíční změna CT indexu kosterního svalstva a síly úchopu ruky (tj. rozdíl mezi výchozími a 3měsíčními hodnotami). Úspěch studie bude deklarován pouze v případě, že oba primární cílové parametry jsou statisticky významné ve prospěch experimentální větve na hladině oboustranné signifikance 0,05. Velikost vzorku bude určena jako maximální hodnota velikosti vzorku samostatně vypočítaná pro každý koncový bod s 90% silou pro každé srovnání (s ohledem na nezávislost mezi dvěma primárními výsledky jako konzervativní přístup), aby byla zaručena síla 0,80 pro zobrazení léčby účinnost na oba primární výsledky. Vzhledem k tomu, že analýza změn nebo hodnot po 3 měsících je ekvivalentní, protože primární analýza bude upravena pro výchozí hodnoty, zkoušející určil velikost vzorku pomocí 3měsíčních hodnot pro každý primární cílový bod získaný ve studii provedené v našem centru. V kontrolní větvi vyšetřovatel očekává průměrný CT index kosterního svalstva 45,4±5,9 po 3 měsících a průměrnou sílu úchopu 33,7+9. Ve srovnání s placebem Výzkumník očekává, že větvené aminokyseliny budou spojeny se zvýšením průměrné hodnoty CT indexu kosterního svalstva o 10 % (tj. absolutní průměrný rozdíl 4,5) a se zvýšením průměrné hodnoty síly úchopu rukou o 20 %. (tj. absolutní průměrný rozdíl 6,7). Při oboustranném testu (alfa=5%, síla=90%) bude zapotřebí 38 pacientů na paži k detekci velikosti účinku na CT index kosterního svalstva (za předpokladu standardní odchylky 5,9) a 45 pacientů na paži k detekci velikost účinku na sílu úchopu ruky (za předpokladu standardní odchylky 9,6). Celkem tedy bude potřeba 90 pacientů. Aby byla zohledněna očekávaná míra opotřebení 20 %, bude zahrnuto a randomizováno celkem 114 pacientů.

Plán statistické analýzy Statistické analýzy bude nezávisle provádět katedra biostatistiky Univerzity v Lille pod vedením profesora Alaina Duhamela. Data budou analyzována pomocí softwaru SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) a všechny statistické testy budou provedeny s 2-stranným alfa rizikem 0,05. Před uzamčením databáze bude napsán a dokončen podrobný plán statistické analýzy.

Všechny analýzy budou provedeny u všech randomizovaných pacientů na základě jejich původní skupiny randomizace, bez ohledu na léčbu, kterou skutečně obdrželi, způsobilost ke studii nebo komplianci po randomizaci, podle principu intence-to-treat. Pro každé rameno budou popsány plánované základní charakteristiky Nis. Kvantitativní proměnné budou vyjádřeny jako průměr (směrodatná odchylka), medián (interkvartilní rozpětí) a rozpětí. Kvalitativní proměnné budou vyjádřeny jako četnosti a procenta. Normalita distribuce bude posouzena graficky a pomocí Shapiro-Wilkova testu.

Primární výsledek Změna CT indexu kosterního svalstva a síly úchopu ruky z výchozí hodnoty na 3 měsíce bude odhadnuta a porovnána mezi 2 pažemi pomocí omezeného modelu longitudinální analýzy dat, který navrhli Liang a Zeger. Model omezené longitudinální analýzy dat bude použit pro své potenciální výhody ve srovnání s konvenčním modelem longitudinální analýzy kovariance (ANCOVA). V omezené longitudinální analýze dat jsou jak základní, tak i post základní hodnoty modelovány jako závislé proměnné pomocí lineárního smíšeného modelu (model nestrukturovaného kovariančního vzoru) a skutečné základní hodnoty jsou omezeny tak, aby byly stejné pro 2 léčebná ramena. Omezená longitudinální analýza dat tedy poskytuje úpravu pro pozorované základní rozdíly v odhadu účinků léčby s použitím všech dostupných výchozích hodnot a hodnot po výchozím stavu. Průměrný rozdíl mezi skupinami (s 95% intervalem spolehlivosti (CI)) ve 3měsíční změně CT indexu kosterního svalstva a síly úchopu ruky (BCAA vs. placebo) bude odhadnut jako velikost účinku s časem -skupinová interakce. Pokud není splněna normalita reziduí modelu, použije se neparametrická analýza; absolutní změny mezi výchozími a 3měsíčními návštěvami budou vypočteny a porovnány mezi 2 rameny pomocí neparametrické analýzy kovariance, která je upravena pro výchozí hodnoty. Účinnost aminokyselin s rozvětveným řetězcem bude deklarována pouze v případě, že srovnání obou primárních výsledků bude významné při p

Chybějící hodnoty v CT indexu kosterního svalstva a měření síly úchopu budou řešeny pomocí vícenásobného imputačního postupu. Chybějící data budou imputována za předpokladu chybějících náhodně (bez ohledu na důvod chybějících dat) pomocí přístupu regresního přepínání (zřetězená rovnice s m=20 imputací), s metodou prediktivní střední shody pro spojité proměnné a logistickými regresními modely ( binární, ordinální nebo polynomiální) pro kategorické proměnné. Postup imputace bude proveden s použitím hlavních základních charakteristik a přiděleného ramene. Odhady účinku léčby, které jsou získány z více imputovaných datových souborů, budou kombinovány pomocí Rubinových pravidel. Analýzy citlivosti budou provedeny na pozorovaných datech (analýza případových úplných) a v populaci podle protokolu. Populace podle protokolu bude zahrnovat všechny randomizované pacienty, kteří zůstanou způsobilí pro studii a budou z 80 % vyhovovat přidělené léčbě. Všichni pacienti, kteří odstoupí ze studie nebo léčby nebo kteří neobdrží přidělenou léčbu, budou vyloučeni z populace podle protokolu.

Sekundární výsledky Stejná strategie použitá k analýze koprimárního výsledku bude použita k porovnání 3měsíční změny svalového výkonu (měřeno změnou v postoji na židli a rychlosti chůze) a 3měsíční změně v SF 36 – hlášeno pacientem výsledek.

3měsíční přežití bez příhody bude odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody léčby úmrtí nebo komplikací cirhózy jako kombinované příhody. Účinek léčby bude odhadnut výpočtem poměru rizika (HR) a jeho 95% CI pomocí Coxova modelu proporcionální regrese rizik zahrnujícího centra jako náhodný efekt (model křehkosti). Předpoklad proporcionálních rizik bude posouzen vynesením škálovaných Schoenfeldových reziduí účinku léčby proti stupni přežití.

Nežádoucí účinky budou analyzovány pomocí deskriptivní analýzy.