肌肉减少症的治疗改善了肝硬化患者的肌肉质量和肌肉力量-儿童C

在全球范围内，肝硬化患者任何感染后的死亡率都非常高。 感染患者的累积死亡率为 43.5%（11,987 名患者），而无感染患者的死亡率为 13.6%（2317 名患者）。 多年来，导致肝硬化死亡的静脉曲张破裂出血已大幅下降，但几十年来感染导致的死亡率没有任何改善。 它对临床结果产生不利影响，包括生存、生活质量、其他并发症的发生。

放射图像分析目前用于诊断肝硬化中的肌肉减少症。 欧洲老年人肌肉减少症工作组和 Wilson D 等人建议使用低肌肉质量和低肌肉功能（力量或表现）来诊断肌肉减少症。

肝硬化被认为​​是合成代谢抵抗的一种状态，标准的营养素替代品通常是无效的。

肝硬化患者经常表现出蛋白质和能量缺乏。 蛋白质缺乏会导致低白蛋白血症，诱发腹水和水肿，而能量缺乏会减少脂肪和肌肉质量并导致肌肉无力，从而降低肝硬化患者的生活质量。 此外，在晚期慢性肝病患者中，支链氨基酸浓度较低，而苯丙氨酸和酪氨酸等芳香族氨基酸浓度较高，这些情况可能与肝性脑病和这些患者的预后密切相关。 已发现肌肉减少性肝硬化患者的生存率明显低于非肌肉减少性肝硬化患者。 长期补充支链氨基酸可显着提高肌肉减少性肝硬化患者的生存率，而非肌肉减少性肝硬化患者的生存率表明，肌肉减少症与活体肝移植患者的死亡率相关，围手术期营养治疗可显着提高患者的总体生存率与肌肉减少症。

据报道，等待肝移植的时间越长，患者的肌肉减少症就越多，即使他们的终末期肝病模型评分保持不变。 处于晚期肌肉减少症的患者面临感染的脆弱性，并最终面临死亡。 肌肉减少症患者容易出现术后并发症，尤其是感染性并发症。 关于肌肉减少症对移植后死亡率影响的研究存在差异。 Montano-Loza 等人报道，患有“极度”肌肉减少症的患者预后明显较差。 然而，由于易受感染问题的影响，严重肌肉减少症患者的预后必然较差。

用于肝移植受者的主要免疫抑制剂是钙调神经磷酸酶抑制剂。 虽然肝移植受者在移植后体重通常会增加，但增加的主要原因是脂肪堆积，而骨骼肌质量反而下降。 肝移植后肌肉减少症的状态反而恶化。 据报道，即使在移植后早期存活下来的患者中，肌肉减少症仍然是死亡的危险因素。 因为肌肉减少症在一些接受者中持续存在，或者更确切地说在肝移植后恶化，除了与免疫抑制剂相关的问题外，还应严重警告他们易受感染，由肌肉减少症引起的一般虚弱综合症。

关于肌肉减少症的营养干预，支链氨基酸的补充至关重要，因为支链氨基酸是骨骼肌中蛋白质合成和能量产生的必需氨基酸底物。 支链氨基酸是一组三种必需氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；这些占骨骼肌蛋白质中必需氨基酸的 35%。 在肝硬化患者中，支链氨基酸不仅是蛋白质合成和氨解毒的底物，也是骨骼肌的能量来源。

因此，肝硬化时骨骼肌对支链氨基酸的消耗加速，导致肌肉蛋白质分解，并导致肌肉减少症。作为对肝硬化患者的作用，补充支链氨基酸已被证明可以改善蛋白质能量营养不良，提高血清白蛋白水平，从而改善生活质量和预后 支链氨基酸对肌肉减少症的可能影响是亮氨酸主要激活参与肌肉蛋白质合成的雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶标，另外刺激胰腺 β 细胞释放胰岛素, 在骨骼肌中具有合成代谢作用。

本研究表明，补充支链氨基酸可显着改善肌肉减少症肝硬化的预后，但其对肌肉减少症本身的直接影响仍不清楚。

几项临床试验表明，补充支链氨基酸可改善肝硬化患者的预后。 例如，意大利的一项多中心随机试验表明，晚期肝硬化患者口服支链氨基酸补充剂可预防进行性肝功能衰竭，并改善替代指标和感知健康状况。

肝硬化患者的营养护理标准如下 - 营养建议针对与能量、蛋白质、碳水化合物、脂质、维生素和矿物质相关的需求相关的充足底物的最佳供应。

基于这些基本观察，晚期慢性肝病患者已在临床上使用富含支链氨基酸的药物进行治疗，并取得了积极效果。

支链氨基酸将补充频繁进食和深夜零食，以逆转肝硬化引起的肌肉损失。 饮食结合抗阻运动应增加骨骼肌质量。

临床和实验室评估 关于肝硬化、其病因、并发症和合并症的完整医疗记录将被记录下来。 将记录肝功能测试、肾功能测试、凝血酶原时间/国际标准化比值。 将使用 Child-Pugh 评分和终末期肝病评分模型评估肝硬化的严重程度。

肌肉减少症的测试-评估

患者将参加以下 4 个程序来测量肌肉减少症：

1. L3 骨骼肌指数 单层 CT 得出的骨骼肌区域变得更容易重现，并将所需的辐射暴露减少到仅 2.6 毫西弗。 在第三 (L3) 或第四 (L4) 腰椎水平测量横截面肌肉面积已被证明与全身肌肉质量密切相关 (r = 0.71)。 当针对患者身高进行调整以考虑身高时，它被称为骨骼肌指数。 骨骼肌指数将从 Slice-O-matic 软件，第 5 版（Tomovision，蒙特利尔，QC，加拿大）计算。 骨骼肌指数已被证明在诊断肝硬化肌肉减少症方面比人体测量学或双能 X 射线吸收测定法 (DEXA) 扫描具有更高的准确性，并且现在是调查肝硬化肌肉减少症研究中最常用的方法。 诊断标准已从西方肝硬化人群中推断出来。 采用该定义的多项肝硬化研究已经产生了具有临床意义的结果，并且在使用横断面成像时，它越来越被接受为肌肉减少症的最合适定义。

2. 肌肉力量：通过握力评估并使用 Jamar 测力计测量。 措施概要如下。

   姿势 受试者坐姿 手臂位置 肩膀内收并向中性旋转，肘部弯曲 90°，前臂处于中性位置 手腕位置 手腕背屈 0 到 30°

3. 参与者将被允许进行一项测试试验。 此后，进行了三个试验，并使用最好的分数进行分析。 握力将以千克 (Kg) 表示。 将对每只手进行三个试验，并使用最高值来诊断肌肉减少症。

3. 肌肉表现【步态速度测试（4米）】：

可以使用以下说明对任何能够步行 4 米的患者进行测试：

1. 指导患者以正常步速行走。 如果需要，患者可以使用辅助装置。
2. 让患者沿着走廊行走，穿过 1 米加速区、中央 4 米“测试”区和 1 米减速区（患者不应在 4 米标记之前开始减速).
3. 测试区 0 米线后的第一个脚步声开始计时
4. 测试区 4 米线后第一个脚步声停止计时

评分：步行 4 米的步速超过 5 秒（

4. 肌肉性能——椅子站立测试是一种用于评估下肢功能的物理性能测试。 5 次重复测试是强度的衡量标准； 10 次重复测试是对力量和耐力的衡量。 设备/设置 使用带扶手且座椅高度约为 17 英寸的标准椅子进行所有评估，无论受试者的身高如何。 将椅背靠在墙上，以防止在测试过程中移动。 程序 在要求受试者执行测试之前指导并演示以下协议：

• 坐在椅子座位上尽可能靠后。 将双脚牢牢地放在地板上，大约与臀部同宽，小腿后部远离椅子。 保持膝盖弯曲成 90 度角，双臂交叉在胸前。 （中等或更高身高的人可以将上背部靠在椅背上。 身高低于平均水平的人将无法在保持正确姿势的同时接触到椅背，并且在测试期间不需要接触椅背）。
• 站起来一次坐下，完全回到正确的起始位置。
• 指出任何椅子站立时使用的技术不当，例如 没有一直站着，没有一直坐着，没有把脚抬离地板等等。
• 让参与者有机会尝试一把椅子站立，以确保当他们站起来时，他们的腿后部没有接触到椅子。
• 指示定时评估将在命令“准备、设置、开始”时开始，并且他们要站起来并尽快安全地坐下 5 次。 在命令“Ready, Set, Go”时，测试仪通过启动秒表开始计时。
• 当受试者处于站立位置时，请大声数出每张椅子。 在测试期间提供持续的口头鼓励。
• 在第十次重复时，当参与者处于站立位置时，单击秒表关闭。
• 进行两次试验，间隔三分钟。 如果受试者在没有帮助的情况下无法站起来一次，他们可以用手帮助他们站起来并回到坐姿，同时按照上述所有其他程序进行操作。 请务必注意记录评估数据时使用了双手。

还将计算儿童 C 型肝硬化患者中肌肉减少症指数的标准值和肌肉减少症指数与死亡率的关联。

随访 随机分组后三个月，将收集关于肌肉减少症的 4 个客观指标的数据，如上所述。此外，无事件生存率、住院次数、合并肝事件（静脉曲张出血、腹水、肝肾综合征、明显肝病）脑病、败血症并发症——肺炎、尿路感染、自发性细菌性腹膜炎、皮肤感染和败血症休克）和生活质量（使用 SF 36 问卷评估）也将被记录。

监测不良事件：

支链氨基酸不会增加严重不良事件的风险，但与恶心和腹泻有关。 将记录任何不良事件，具体说明发生时间、持续时间、严重程度以及与测试药物的关系。

样本量：主要目的是显示支链氨基酸（实验组）与安慰剂相比在肌肉减少症肝硬化患者（儿童 C）治疗 3 个月后改善肌肉质量和肌肉力量（共同主要终点）方面的优势用标准的营养和运动治疗。 共同主要终点是 CT 骨骼肌指数和手握力的 3 个月变化（即基线值和 3 个月值之间的差异）。 仅当两个主要终点均具有统计显着性且双侧显着性水平为 0.05 且有利于实验组时，才会宣布研究成功。 样本量将确定为为每个终点单独计算的样本量的最大值，每次比较的功效为 90%（将两个主要结果之间的独立性视为保守方法），以保证 0.80 的功效来显示治疗对两个主要结果的疗效。 由于分析 3 个月时的变化或值是等效的，因为主要分析将根据基线值进行调整，因此研究人员使用在我们中心进行的一项研究中获得的每个主要终点的 3 个月值来确定样本量。 在控制臂中，调查员预计 3 个月时的平均 CT 骨骼肌指数为 45.4±5.9，平均手握力为 33.7+9。 与安慰剂相比，研究人员预计支链氨基酸与 CT 骨骼肌指数平均值增加 10%（即绝对平均差 4.5）和手握力平均值增加 20% 有关（即绝对平均差为 6.7）。 通过双侧测试（α=5%，功效=90%），每组需要 38 名患者来检测对 CT 骨骼肌指数的影响大小（假设标准差为 5.9），每组需要 45 名患者来检测对握力的影响大小（假设标准偏差为 9.6）。 因此，总共需要 90 名患者。 考虑到 20% 的预期流失率，总共将纳入 114 名患者并进行随机分组。

统计分析计划统计分析将由里尔大学生物统计学系独立进行，由Alain Duhamel教授负责。 数据将使用 SAS 软件（SAS Institute Inc, Cary, NC, USA）进行分析，所有统计测试将以 0.05 的 2 尾 alpha 风险进行。 在数据库锁定之前，将编写并最终确定详细的统计分析计划。

根据意向性治疗原则，所有分析都将根据他们最初的随机分组对所有随机分组的患者进行，无论他们实际接受的治疗、研究资格或随机分组后的依从性如何。 Nis planned Baseline characteristics will be described for each arm。 定量变量将表示为均值（标准差）、中位数（四分位数间距）和范围。 定性变量将表示为频率和百分比。 分布的正态性将以图形方式评估并使用 Shapiro-Wilk 测试。

共同主要结果 CT 骨骼肌指数和手握力从基线到 3 个月的变化将使用 Liang 和 Zeger 提出的受限纵向数据分析模型在 2 个手臂之间进行估计和比较。 与传统的协方差纵向分析 (ANCOVA) 模型相比，受限纵向数据分析模型具有潜在优势。 在受约束的纵向数据分析中，基线和基线后值都使用线性混合模型（非结构化协方差模式模型）建模为因变量，并且真实基线平均值对于 2 个治疗组被限制为相同。 因此，受限纵向数据分析使用所有可用的基线和基线后值，为估计治疗效果时观察到的基线差异提供了调整。 CT 骨骼肌指数和手握力（BCAA 与安慰剂）的 3 个月变化的平均组间差异（具有 95% 置信区间 (CI)）将估计为随时间变化的效应大小-小组互动。 如果不满足模型残差的正态性，将使用非参数分析；将计算基线和 3 个月访问之间的绝对变化，并使用针对基线值调整的协方差的非参数分析在 2 组之间进行比较。 仅当两个主要结果的比较在 p 时显着时，才会宣布支链氨基酸的功效

CT 骨骼肌指数和手握力测量中的缺失值将通过多重插补程序处理。 缺失数据将在随机缺失假设下（无论缺失数据的原因是什么）通过使用回归切换方法（m = 20 插补的链式方程），连续变量的预测均值匹配方法和逻辑回归模型（分类变量的二元、有序或多项式）。 将使用主要基线特征和分配的组执行插补程序。 从多个估算数据集中获得的治疗效果估计值将使用鲁宾规则进行组合。 将对观察到的数据（病例完整分析）和符合方案的人群进行敏感性分析。 符合方案人群将包括所有仍符合研究资格且将 80% 依从分配治疗的随机化患者。 将退出试验或治疗或不接受分配治疗的任何患者将被排除在符合方案人群之外。

次要结果 用于分析共同主要结果的相同策略将用于比较肌肉性能的 3 个月变化（通过椅子站立和步态速度的变化测量）和 SF 36 的 3 个月变化 - 患者报告结果。

将使用 Kaplan-Meier 方法将死亡或肝硬化并发症视为组合事件来估计 3 个月的无事件生存期。 将通过使用包括中心作为随机效应的 Cox 比例风险回归模型（脆弱模型）计算风险比 (HR) 及其 95% CI 来估计治疗效果。 比例风险假设将通过绘制治疗效果的缩放 Schoenfeld 残差与生存时间等级来评估。

将使用描述性分析来分析不良事件。