Лечение саркопении улучшает мышечную массу и мышечную силу у пациентов с циррозом печени — ребенок C

Во всем мире смертность после любой инфекции у больных циррозом печени очень высока. Суммарная смертность у больных с инфекциями составила 43,5% (11 987 больных), тогда как смертность без инфекций составила 13,6% (2317 больных). За прошедшие годы количество кровотечений из варикозно расширенных вен, вызывающих смерть при циррозе печени, значительно снизилось, но за несколько десятилетий не произошло улучшения смертности от инфекций, вызывающих смерть. Это неблагоприятно влияет на клинические исходы, включая выживаемость, качество жизни, развитие других осложнений.

Рентгенологический анализ изображений в настоящее время используется для диагностики саркопении при циррозе печени. Европейская рабочая группа по саркопении у пожилых людей и Wilson D et al рекомендуют использовать наличие как низкой мышечной массы, так и низкой мышечной функции (силы или работоспособности) для диагностики саркопении.

Считается, что цирроз является состоянием анаболической резистентности, и стандартная замена питательных веществ, как правило, неэффективна.

У пациентов с циррозом печени часто наблюдается белково-энергетическая недостаточность. Дефицит белка приводит к гипоальбуминемии, вызывая асцит и отеки, тогда как дефицит энергии приводит к уменьшению жировой и мышечной массы и вызывает мышечную слабость, снижая качество жизни пациентов с циррозом печени. Кроме того, у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием печени концентрации аминокислот с разветвленной цепью низкие, тогда как концентрации ароматических аминокислот, таких как фенилаланин и тирозин, высоки, что может быть тесно связано с печеночной энцефалопатией и прогнозом для этих пациентов. Было обнаружено, что выживаемость пациентов с циррозом печени с саркопенией значительно ниже, чем у пациентов с циррозом без саркопении. Длительный прием аминокислот с разветвленной цепью значительно повышает выживаемость при циррозе печени с саркопенией, но не при циррозе печени без саркопении. Было показано, что саркопения была связана со смертностью у пациентов, перенесших трансплантацию печени от живого донора, а периоперационная пищевая терапия значительно улучшила общую выживаемость пациентов. с саркопенией.

Сообщалось, что чем дольше продолжительность в списке ожидания на трансплантацию печени, тем больше у пациента саркопении, даже если их оценки по модели терминальной стадии заболевания печени остаются прежними. Пациенты в запущенном состоянии саркопении сталкиваются с их уязвимостью к инфекции и, в конечном итоге, с неизбежной смертью. У больных с саркопенией отмечена тенденция к развитию послеоперационных осложнений, особенно инфекционных. Исследования различаются по влиянию саркопении на смертность после трансплантации. Montano-Loza и соавт. сообщили, что у пациентов с «крайней» саркопенией прогноз значительно хуже. Тем не менее, пациенты с тяжелой саркопенией должны иметь худший прогноз из-за уязвимости к инфекционным заболеваниям.

Основными иммунодепрессантами, используемыми у реципиентов трансплантата печени, являются ингибиторы кальциневрина. Хотя реципиенты печени обычно прибавляют в весе после трансплантации, это увеличение в основном вызвано накоплением жира, в то время как масса скелетных мышц скорее уменьшается. Состояние саркопении несколько ухудшается после трансплантации печени. сообщили, что саркопения продолжает оставаться фактором риска смертности даже у пациентов, которым удалось пережить ранний период после трансплантации. Поскольку саркопения сохраняется или, скорее, ухудшается у некоторых реципиентов после трансплантации печени, их уязвимость к инфекциям, синдром слабости в целом, вызванный саркопенией, следует серьезно предостеречь в дополнение к проблемам, связанным с иммунодепрессантами.

Что касается диетического вмешательства при саркопении, добавки аминокислот с разветвленной цепью жизненно важны, потому что аминокислоты с разветвленной цепью являются незаменимым аминокислотным субстратом для синтеза белка и выработки энергии в скелетных мышцах. Аминокислоты с разветвленной цепью представляют собой группу из трех незаменимых аминокислот, включая валин, лейцин и изолейцин; на их долю приходится 35% незаменимых аминокислот в белках скелетных мышц. У больных циррозом печени аминокислоты с разветвленной цепью являются не только субстратом синтеза белка и детоксикации аммиака, но и источником энергии для скелетных мышц.

Таким образом, потребление аминокислот с разветвленной цепью скелетными мышцами ускоряется при циррозе печени, что приводит к распаду мышечного белка и, как следствие, к саркопении. Как было показано, воздействие на пациентов с циррозом добавки аминокислот с разветвленной цепью улучшают белковую энергетическую недостаточность, повышают уровень альбумина в сыворотке и, как следствие, улучшение качества жизни и прогноза. Возможное влияние аминокислот с разветвленной цепью на саркопению заключается в том, что лейцин в первую очередь активирует у млекопитающих мишень сигнального пути рапамицина, участвующего в синтезе мышечного белка, и дополнительно стимулирует β-клетки поджелудочной железы к высвобождению инсулина. , который оказывает анаболическое действие на скелетные мышцы.

Настоящее исследование продемонстрировало, что добавки аминокислот с разветвленной цепью значительно улучшают прогноз цирроза печени при саркопении, но их прямое влияние на саму саркопению остается неизвестным.

Несколько клинических испытаний показали, что добавки аминокислот с разветвленной цепью улучшают прогноз у пациентов с циррозом печени. Например, многоцентровое рандомизированное исследование, проведенное в Италии, показало, что пероральные добавки аминокислот с разветвленной цепью у пациентов с прогрессирующим циррозом предотвращают прогрессирующую печеночную недостаточность и улучшают суррогатные маркеры и воспринимаемое состояние здоровья.

Стандарты ухода за питанием у пациентов с циррозом печени следующие: рекомендации по питанию направлены на оптимальное обеспечение адекватными субстратами, связанными с потребностями, связанными с энергией, белками, углеводами, липидами, витаминами и минералами.

Основываясь на этих основных наблюдениях, пациенты с прогрессирующим хроническим заболеванием печени получали клиническое лечение препаратами, богатыми аминокислотами с разветвленной цепью, с положительными эффектами.

Аминокислоты с разветвленной цепью дополнят частое питание поздними вечерними закусками, чтобы остановить потерю мышечной массы при циррозе печени. Диета в сочетании с силовыми упражнениями увеличивает массу скелетных мышц.

Клиническая и лабораторная оценка Будут отмечены полные медицинские записи, касающиеся цирроза печени, его этиологии, осложнений и сопутствующих заболеваний. Тест функции печени, тест функции почек, протромбиновое время/международное нормализованное отношение будут записаны. Тяжесть цирроза будет оцениваться с использованием шкалы Чайлд-Пью и шкалы модели терминальной стадии заболевания печени.

Тестирование - оценка саркопении

Пациенты будут участвовать в следующих 4 процедурах для измерения саркопении:

1. Индекс скелетных мышц L3 Площадь скелетных мышц, полученная с помощью однослойной компьютерной томографии, стала более легко воспроизводимой, а необходимое радиационное воздействие сокращается до всего лишь 2,6 миллизивертов. Было показано, что измерение площади поперечного сечения мышц на уровне третьего (L3) или четвертого (L4) поясничного позвонка хорошо коррелирует с общей мышечной массой тела (r = 0,71). При поправке на рост пациента с учетом роста он называется индексом скелетных мышц. Индекс скелетных мышц будет рассчитываться с помощью программного обеспечения Slice-O-matic, версия 5 (Tomovision), Монреаль, Квебек, Канада). Было показано, что индекс скелетных мышц имеет более высокую точность в диагностике саркопении при циррозе, чем антропометрия или двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), и в настоящее время является наиболее часто используемым методом в исследованиях, изучающих саркопению при циррозе. Диагностические критерии были экстраполированы из западных популяций с циррозом. Многочисленные исследования цирроза печени, в которых использовалось это определение, дали клинически значимые результаты, и оно все чаще принимается как наиболее подходящее определение саркопении при использовании изображений поперечного сечения.

2. Мышечная сила: оценивается по силе хвата и измеряется с помощью динамометра Jamar. Краткое изложение мер следующее.

   Поза Испытуемый сидит Положение рук Плечи приведены и повернуты в нейтральное положение, локоть согнут под углом 90°, предплечье в нейтральном положении Положение запястья Тыльное сгибание запястья от 0 до 30°

3. Участнику будет разрешено выполнить одно тестовое испытание. После этого последовали три испытания, и лучший результат был использован для анализа. Сила хвата выражается в килограммах (кг). Будут проведены три испытания для каждой руки и наивысшее значение для диагностики саркопении.

3. Мышечная производительность [Тест скорости ходьбы (4 метра)]:

Тест может быть выполнен с любым пациентом, способным пройти 4 метра, следуя приведенным ниже инструкциям:

1. Попросите пациента ходить в обычном темпе. При необходимости пациенты могут использовать вспомогательное устройство.
2. Попросите пациента пройти по коридору через 1-метровую зону для ускорения, центральную 4-метровую зону «испытания» и 1-метровую зону для замедления (пациент не должен начинать замедляться до 4-метровой отметки). ).
3. Запустите таймер с первым шагом после 0-метровой линии зоны тестирования.
4. Остановка таймера при первом шаге за 4-метровой линией тестовой зоны

ОЦЕНКА: скорость ходьбы более 5 секунд, чтобы пройти 4 метра (

4. Мышечная работоспособность. Тест в положении стоя на стуле представляет собой тест на физическую работоспособность, используемый для оценки функции нижних конечностей. Тест с 5 повторениями является мерой силы; тест с 10 повторениями является мерой силы и выносливости. Оборудование/установка Используйте стандартный стул с подлокотниками и высотой сиденья примерно 17 дюймов для всех оценок, независимо от роста испытуемого. Поместите спинку стула к стене, чтобы предотвратить движение во время теста. Процедура Проинструктируйте и продемонстрируйте следующий протокол, прежде чем просить субъекта выполнить тест:

• Сядьте как можно дальше назад на сиденье стула. Держите ноги плотно прижатыми к полу примерно на ширине бедер, а заднюю часть голеней подальше от стула. Держите колени согнутыми под углом 90 градусов, руки скрещены на груди. (Человек среднего или более высокого роста сможет сидеть, прислонившись верхней частью спины к спинке стула. Люди ниже среднего роста не смогут коснуться спинки стула, сохраняя правильное положение, и не обязаны касаться спинки стула во время тестирования).
• Встаньте один раз и присядьте, полностью вернувшись в правильное исходное положение.
• Укажите, что любая стойка на стуле выполнена с использованием неправильной техники, т.е. не вставать полностью, не сидеть полностью назад, отрывать ноги от пола и т. д. не засчитывается.
• Дайте участнику возможность попробовать одну подставку для стула, чтобы убедиться, что когда он встает, задняя часть его ног не касается стула.
• Проинструктируйте субъекта, что временная оценка начнется по команде «Готово, готово, вперед» и что он должен встать и сесть 5 раз как можно быстрее и безопаснее. По команде «Готово, готово, вперед» тестер начинает отсчет времени, запуская секундомер.
• Подсчитайте громкость каждого стула, когда испытуемый находится в положении стоя. Обеспечьте постоянную словесную поддержку во время теста.
• На десятом повторении выключите секундомер, пока участник находится в положении стоя.
• Проведите два испытания, разделенных тремя минутами. Если субъекты не могут встать один раз без посторонней помощи, они могут использовать свои руки, чтобы помочь им подняться и вернуться в сидячее положение, выполняя все другие процедуры, как описано выше. Обязательно обратите внимание, что при записи данных оценки использовались руки.

Также будет рассчитано нормативное значение индексов саркопении и связь индексов саркопении со смертностью у детей с циррозом печени С.

Последующее наблюдение Через три месяца после рандомизации будут собраны данные по 4 объективным показателям саркопении, как указано выше. энцефалопатия, септические осложнения (пневмония, инфекция мочевыводящих путей, спонтанный бактериальный перитонит, кожные инфекции и септический шок) и качество жизни (оцениваемое с помощью опросника SF 36).

Мониторинг нежелательных явлений:

Аминокислоты с разветвленной цепью не увеличивали риск серьезных побочных эффектов, но были связаны с тошнотой и диареей. Любое нежелательное явление будет зарегистрировано с указанием времени начала, продолжительности, серьезности и связи с тестируемым лекарством.

Размер выборки: Основная цель — продемонстрировать превосходство аминокислот с разветвленной цепью (экспериментальная группа) по сравнению с плацебо в улучшении как мышечной массы, так и мышечной силы (одновременная конечная точка) после 3 месяцев лечения у пациентов с саркопенией и циррозом печени (ребенок С). лечится стандартным питанием и упражнениями. Совместной первичной конечной точкой является 3-месячное изменение индекса скелетных мышц КТ и силы хвата кисти (т. е. разница между исходными значениями и значениями, полученными через 3 месяца). Успех исследования будет объявлен только в том случае, если обе первичные конечные точки статистически значимы в пользу экспериментальной группы на уровне двусторонней значимости 0,05. Размер выборки будет определяться как максимальное значение размеров выборки, рассчитанное отдельно для каждой конечной точки с мощностью 90% для каждого сравнения (принимая во внимание независимость между двумя первичными результатами в качестве консервативного подхода), чтобы гарантировать мощность 0,80 для демонстрации лечения. эффективность в отношении обоих основных исходов. Поскольку анализ изменений или значений через 3 месяца эквивалентен, поскольку первичный анализ будет скорректирован с учетом исходных значений, исследователь определил размер выборки, используя значения за 3 месяца для каждой первичной конечной точки, полученные в исследовании, проведенном в нашем центре. В контрольной группе исследователь ожидает, что средний индекс скелетных мышц CT составит 45,4 ± 5,9 через 3 месяца, а средняя сила хвата кисти составит 33,7 ± 9. По сравнению с плацебо Исследователь ожидает, что аминокислоты с разветвленной цепью будут связаны с увеличением на 10% среднего значения индекса скелетных мышц CT (т.е. абсолютная средняя разница 4,5) и с увеличением на 20% среднего значения силы захвата руки. (т.е. абсолютная средняя разница 6,7). При двустороннем тесте (альфа = 5%, мощность = 90%) потребуется 38 пациентов на группу для определения размера эффекта на КТ-индексе скелетных мышц (при стандартном отклонении 5,9) и 45 пациентов на группу для определения величины эффекта. величина влияния на силу хвата рук (при стандартном отклонении 9,6). Таким образом, всего потребуется 90 пациентов. Чтобы учесть ожидаемый уровень отсева в 20%, в общей сложности будут включены и рандомизированы 114 пациентов.

План статистического анализа Статистический анализ будет независимо выполняться отделом биостатистики Лилльского университета под руководством профессора Алена Дюамеля. Данные будут проанализированы с использованием программного обеспечения SAS (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина, США), и все статистические тесты будут выполнены с двусторонним альфа-риском 0,05. Подробный план статистического анализа будет написан и окончательно доработан до блокировки базы данных.

Все анализы будут выполняться для всех рандомизированных пациентов на основе их первоначальной группы рандомизации, независимо от лечения, которое они фактически получали, права на участие в исследовании или соблюдения режима после рандомизации, в соответствии с принципом «намерение лечить». Запланированные базовые характеристики будут описаны для каждой ветви. Количественные переменные будут выражены как среднее (стандартное отклонение), медиана (межквартильный размах) и диапазон. Качественные переменные будут выражены в виде частот и процентов. Нормальность распределения будет оцениваться графически и с использованием критерия Шапиро-Уилка.

Сопутствующий первичный результат Изменение индекса скелетных мышц КТ и силы хвата кисти от исходного уровня до 3 месяцев будет оцениваться и сравниваться между 2 руками с использованием модели анализа продольных данных с ограничениями, предложенной Ляном и Зегером. Модель ограниченного лонгитюдного анализа данных будет использоваться из-за ее потенциальных преимуществ по сравнению с традиционной моделью лонгитюдного анализа ковариации (ANCOVA). В ограниченном продольном анализе данных как исходные, так и постисходные значения моделируются как зависимые переменные с использованием линейной смешанной модели (модель неструктурированного ковариационного паттерна), а истинные базовые средние значения ограничиваются одинаковыми для двух лечебных групп. Следовательно, ограниченный лонгитюдный анализ данных обеспечивает корректировку наблюдаемых исходных различий в оценке эффектов лечения с использованием всех доступных исходных и постисходных значений. Среднее межгрупповое различие (с 95% доверительным интервалом (ДИ)) в 3-месячном изменении индекса скелетных мышц CT и силы хвата рук (BCAA по сравнению с плацебо) будет оцениваться как величина эффекта в зависимости от времени. -групповое взаимодействие. Если нормальность остатков модели не удовлетворяется, будет использоваться непараметрический анализ; абсолютные изменения между исходным уровнем и 3-месячными посещениями будут рассчитаны и сравнены между двумя группами с использованием непараметрического анализа ковариации, который скорректирован для исходных значений. Эффективность аминокислот с разветвленной цепью будет заявлена ​​только в том случае, если сравнение обоих первичных исходов является значимым на уровне p.

Отсутствующие значения индекса скелетной мускулатуры CT и показателей силы хвата руки будут обрабатываться с помощью процедуры множественного условного исчисления. Отсутствующие данные будут вменены в соответствии с предположением об отсутствии случайных данных (независимо от причины отсутствия данных) с использованием подхода переключения регрессии (цепное уравнение с m = 20 вменениями), с методом прогнозирующего сопоставления среднего для непрерывных переменных и моделей логистической регрессии ( двоичный, порядковый или полиномиальный) для категориальных переменных. Процедура условного исчисления будет выполняться с использованием основных базовых характеристик и выделенного плеча. Оценки эффекта лечения, полученные из нескольких наборов импутированных данных, будут объединены с использованием правил Рубина. Анализ чувствительности будет проводиться на основе наблюдаемых данных (полный анализ случая) и в популяции согласно протоколу. Популяция по протоколу будет включать всех рандомизированных пациентов, которые по-прежнему имеют право на участие в исследовании и будут на 80% соответствовать назначенному лечению. Любые пациенты, которые выйдут из исследования или лечения или не будут получать назначенное лечение, будут исключены из популяции согласно протоколу.

Вторичные исходы Та же стратегия, что и для анализа сопутствующих первичных исходов, будет использоваться для сравнения 3-месячного изменения мышечной активности (измеряемого по изменению положения стула и скорости ходьбы) и 3-месячного изменения SF 36 - по сообщениям пациентов. исход.

3-месячная бессобытийная выживаемость будет оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера, рассматривая смерть или осложнения цирроза печени как комбинированные события. Эффект лечения будет оцениваться путем расчета отношения рисков (ОР) и его 95% ДИ с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, включающей центры в качестве случайного эффекта (модель слабости). Предположение о пропорциональных опасностях будет оцениваться путем построения масштабированных остатков Шонфельда эффекта лечения в зависимости от ранга времени выживания.

Нежелательные явления будут проанализированы с использованием описательного анализа.