A szarkopénia kezelése javítja a májcirrhosisban szenvedő betegek izomtömegét és izomerejét – C gyermek

Globálisan a cirrhosisos betegek bármely fertőzés utáni halálozása nagyon magas. A fertőzéses betegek halmozott mortalitása 43,5% (11 987 beteg), míg a fertőzés nélküli halálozási arány 13,6% (2317 beteg). Az évek során a cirrhosisban halált okozó visszérvérzés jelentősen csökkent, de évtizedek óta nem javult a fertőzések halálozási aránya. Kedvezőtlenül befolyásolja a klinikai eredményeket, beleértve a túlélést, az életminőséget és az egyéb szövődmények kialakulását.

A radiológiai képelemzést jelenleg a szarkopénia diagnosztizálására használják cirrhosisban. Az idősebb emberek szarkopéniájával foglalkozó európai munkacsoport és Wilson D. és munkatársai azt javasolják, hogy a szarkopénia diagnosztizálására az alacsony izomtömeg és az alacsony izomfunkció (erő vagy teljesítmény) jelenlétét is alkalmazzák.

Úgy gondolják, hogy a cirrózis az anabolikus rezisztencia állapota, és a tápanyagok szokásos pótlása általában nem hatékony.

A cirrhosisban szenvedő betegek gyakran fehérje- és energiahiányt mutatnak. A fehérjehiány hipoalbuminémiához vezet, asciteshez és ödémához, míg az energiahiány csökkenti a zsír- és izomtömeget, valamint izomgyengeséget okoz, rontva ezzel a cirrhosisos betegek életminőségét. Ezenkívül az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél az elágazó láncú aminosavak koncentrációja alacsony, míg az aromás aminosavak, például a fenilalanin és a tirozin koncentrációja magas, ami szorosan összefügghet a hepatikus encephalopathiával és e betegek prognózisával. A szarkopéniás májcirrhosisban szenvedő betegek túlélési aránya szignifikánsan alacsonyabb, mint a nem-sarcopeniás cirrhoticus betegeké. A hosszú távú elágazó láncú aminosav-kiegészítés szignifikánsan növeli a túlélési arányt szarkopéniás májcirrhosisban, de nem szarkopéniás májcirrhosisban nem, azt mutatta, hogy a szarkopénia összefüggésbe hozható az élő donoros májtranszplantáción átesett betegek mortalitásával, és a perioperatív táplálkozási terápia jelentősen javította a betegek általános túlélését. szarkopéniával.

Beszámoltak arról, hogy minél hosszabb ideig van a májátültetésre várólistán, annál nagyobb a szarkopéniás a beteg, bár a végstádiumú májbetegség modelljei pontszámai változatlanok maradnak. Az előrehaladott szarkopéniában szenvedő betegek szembesülnek a fertőzésekkel szembeni sebezhetőségükkel, és végső soron közeli halálukkal. A szarkopéniában szenvedő betegeknél posztoperatív szövődmények jelentkeztek, különösen fertőző szövődmények. A vizsgálatok eltérőek a szarkopénia hatásáról a transzplantáció utáni mortalitásra. Montano-Loza és munkatársai arról számoltak be, hogy a „szélsőséges” szarkopéniában szenvedő betegek szignifikánsan rosszabb prognózist mutattak. Mindazonáltal a súlyos szarkopéniában szenvedő betegeknek rosszabb prognózissal kell rendelkezniük a fertőzéses problémákkal szembeni sebezhetőség miatt.

A májátültetett betegeknél alkalmazott fő immunszuppresszánsok a kalcineurin inhibitorok. Bár a májátültetettek általában híznak a transzplantáció után, ezt a gyarapodást elsősorban a zsír felhalmozódása okozza, míg a vázizomzat tömege inkább csökken. A szarkopénia állapota májtranszplantáció után inkább romlik. beszámolt arról, hogy a szarkopénia továbbra is a mortalitás kockázati tényezője még azoknál a betegeknél is, akiknek sikerült túlélniük a korai transzplantáció utáni időszakukat. Mivel a szarkopénia a májtranszplantációt követően továbbra is fennáll, sőt egyes recipienseknél súlyosbodik, az immunszuppresszánsokkal kapcsolatos problémákon túl a fertőzésekkel szembeni sebezhetőségüket, általában a szarkopénia okozta törékenységi szindrómát is komolyan óvni kell.

Ami a szarkopénia táplálkozási beavatkozását illeti, az elágazó láncú aminosavak pótlása létfontosságú, mivel az elágazó láncú aminosavak esszenciális aminosav-szubsztrátumok a fehérjeszintézishez és az energiatermeléshez a vázizmokban. Az elágazó láncú aminosavak három esszenciális aminosavból álló csoportot alkotnak, beleértve a valint, a leucint és az izoleucint; ezek adják a vázizom-fehérjék esszenciális aminosavainak 35%-át. Májcirrhosisban szenvedő betegeknél az elágazó láncú aminosavak nemcsak a fehérjeszintézis és az ammónia méregtelenítés szubsztrátja, hanem a vázizmok energiaforrása is.

Emiatt a vázizomzat elágazó láncú aminosavak fogyasztása felgyorsul májcirrhosisban, ami izomfehérje lebomlásához és szarkopéniához vezet. Az elágazó láncú aminosavak pótlásáról kimutatták, hogy a májcirrózisos betegekre hatva javítja a fehérje-energia alultápláltságot, növeli szérum albuminszintet, és ezt követően javítja az életminőséget és a prognózist Az elágazó láncú aminosavak lehetséges hatása a szarkopéniára az, hogy a leucin elsősorban az izomfehérje szintézisben részt vevő rapamicin jelátviteli útvonal emlős célpontját aktiválja, és emellett stimulálja a hasnyálmirigy β sejtjeit az inzulin felszabadítására , amely anabolikus hatást fejt ki a vázizomzatban.

A jelen tanulmány kimutatta, hogy az elágazó láncú aminosavak kiegészítése jelentősen javítja a szarkopéniás májcirrhosis prognózisát, de magára a szarkopéniára gyakorolt ​​közvetlen hatása ismeretlen.

Számos klinikai vizsgálat azt sugallta, hogy az elágazó láncú aminosav-kiegészítés javítja a cirrózisos betegek prognózisát. Például egy olaszországi multicentrikus randomizált vizsgálat kimutatta, hogy az előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegek orális elágazó láncú aminosav-kiegészítése megakadályozta a progresszív májelégtelenséget, és javította a helyettesítő markereket és az észlelt egészségi állapotot.

A májcirrhosisban szenvedő betegek táplálkozásának standardjai a következők: - A táplálkozási ajánlások a megfelelő szubsztrátok optimális ellátását célozzák az energia-, fehérje-, szénhidrát-, lipid-, vitamin- és ásványianyag-szükséglethez kapcsolódóan.

Ezen alapvető megfigyelések alapján az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő betegeket klinikailag elágazó láncú aminosavakban gazdag gyógyszerekkel kezelték, pozitív hatásokkal.

Az elágazó láncú aminosavak kiegészítik a gyakori etetést késő esti harapnivalókkal, hogy visszafordítsák az izomvesztést cirrhosisban. Az ellenálló gyakorlatokkal kombinált diéta növeli a vázizomzatot.

Klinikai és laboratóriumi értékelés A cirrhosisra, annak etiológiájára, szövődményeire és társbetegségeire vonatkozó teljes egészségügyi dokumentációt fel kell jegyezni. A rendszer rögzíti a májfunkciós tesztet, a vesefunkciós tesztet, a protrombinidőt/nemzetközi normalizált arányt. A cirrhosis súlyosságát a Child-Pugh-pontszám és a Májbetegség végstádiumú Modell pontszáma alapján értékelik.

Tesztelés - A szarkopénia felmérése

A betegek a következő 4 eljárásban vesznek részt a szarkopénia mérésére:

1. L3 Skeletal Muscle Index Az egyetlen szelet CT-ből származó vázizom terület könnyebben reprodukálhatóvá vált, és a szükséges sugárterhelést mindössze 2,6 millisievertra csökkenti. A keresztmetszeti izomterület mérése a harmadik (L3) vagy a negyedik (L4) ágyéki csigolya szintjén jól korrelál a teljes test izomtömegével (r = 0,71). Ha a páciens testmagasságához igazítják, hogy figyelembe vegyék a testmagasságot, akkor ezt vázizom-indexnek nevezik. A vázizom indexet a Slice-O-matic szoftver 5-ös verziójával (Tomovision), Montreal, QC, Kanada számítják ki. Kimutatták, hogy a vázizom-index pontosabb a szarkopénia diagnosztizálásában cirrhosisban, mint az antropometria vagy a kettős energiás röntgenabszorptiometria (DEXA), és jelenleg ez a leggyakrabban alkalmazott módszer a cirrhosisban előforduló szarkopéniát vizsgáló vizsgálatokban. A diagnosztikai kritériumokat a nyugati cirrhosis populációiból extrapolálták. A cirrhosisban végzett több tanulmány, amelyek ezt a definíciót alkalmazták, klinikailag jelentős eredményeket hoztak, és egyre inkább elfogadják a szarkopénia legmegfelelőbb definíciójaként a keresztmetszeti képalkotás során.

2. Izomerő: A markolat erejével mérik, és Jamar dinamométerrel mérik. Az intézkedések összefoglalása a következő.

   Testtartás Alany ülő kar helyzete A vállak felhúzva és semlegesen elforgatva, a könyök 90°-ban hajlítva, az alkar semleges Csuklóhelyzetben A csukló 0 és 30° közötti dorsiflexióban

3. A résztvevő egy próbapróbát hajthat végre. Ezt követően három kísérlet következett, és a legjobb pontszámot használtuk az elemzéshez. A markolat erősségét kilogrammban (kg) kell megadni. Mindegyik kézre három vizsgálatot végeznek, és a legmagasabb érték a szarkopénia diagnosztizálására.

3. Izomteljesítmény [járási sebesség teszt (4 méter)]:

A tesztet bármely 4 métert járni tudó pácienssel elvégezheti az alábbi utasítások szerint:

1. Utasítsa a beteget, hogy a szokásos tempójában járjon. A betegek szükség esetén segédeszközt is használhatnak.
2. Kérje meg a pácienst, hogy menjen végig a folyosón egy 1 méteres gyorsítási zónán, egy központi 4 méteres "tesztelési" zónán és egy 1 méteres lassítási zónán keresztül (a beteg ne kezdjen el lassítani a 4 méteres jel előtt ).
3. Indítsa el az időmérőt a tesztzóna 0 méteres vonala utáni első lépéssel
4. Állítsa le az időzítőt a tesztzóna 4 méteres vonala utáni első lépéssel

PONTOZÁS: 5 másodpercnél hosszabb járási sebesség 4 méter gyalogláshoz (

4. Izomteljesítmény – A széken álló teszt egy fizikai teljesítményteszt, amelyet az alsó végtagok működésének felmérésére használnak. Az 5 ismétléses teszt az erő mértéke; a 10 ismétléses teszt az erő és a kitartás mértéke. Felszerelés/beállítás Használjon szabványos karos széket, amelynek ülésmagassága körülbelül 17 hüvelyk minden értékeléshez, függetlenül a téma magasságától. Helyezze a szék háttámláját a falhoz, hogy megakadályozza a mozgást a vizsgálat során. Eljárás Tanítsa meg és mutassa be a következő protokollt, mielőtt felkérné az alanyt a teszt elvégzésére:

• Üljön minél hátrébb a szék ülésében. Tartsa a lábát szilárdan a padlón, körülbelül csípő szélességben egymástól, és az alsó lábak hátát távolítsa el a széktől. Tartsa a térdét 90 fokos szögben behajlítva, a karokat keresztbe a mellkason. (Egy átlagos vagy magasabb testmagasságú egyén képes lesz ülni úgy, hogy a felső háta a szék támlájának legyen támasztva. Az átlagosnál alacsonyabb magasságú egyének nem érinthetik meg a szék háttámláját, miközben megtartják a megfelelő pozíciót, és nem kötelesek megérinteni a szék háttámláját a vizsgálat során.
• Álljon fel egyszer, és üljön le, teljesen visszatérve a megfelelő kiindulási helyzetbe.
• Jelezze, ha a szék nem megfelelő technikával készült, pl. nem számítanak bele, ha nem állsz egészen fel, nem ülsz egészen hátra, a lábak felemelése a padlóról stb.
• Engedje meg a résztvevőnek, hogy kipróbáljon egy székállványt, hogy megbizonyosodjon arról, amikor feláll, a lábának háta nem érinti a széket.
• Utasítsa az alanynak, hogy az időzített értékelés a „Kész, kész, indulás” paranccsal kezdődik, és a lehető leggyorsabban és biztonságosan ötször álljanak fel és üljenek vissza. A „Ready, Set, Go” parancsra a teszter a stopper elindításával kezdi meg az időmérést.
• Számolja meg az egyes székek hangosan kiemelését, amikor az alany álló helyzetben van. Folyamatos verbális bátorítás a teszt során.
• A tizedik ismétlésnél kapcsolja ki a stoppert, miközben a résztvevő álló helyzetben van.
• Végezzen két próbát, három perccel elválasztva. Ha az alanyok egyszer nem tudnak felállni segítség nélkül, akkor a kezükkel segíthetik őket a felemelkedésben és az ülő helyzetbe való visszatérésben, miközben a fent leírt összes többi eljárást követik. Ügyeljen arra, hogy az értékelési adatok rögzítésekor kezet használtak.

Kiszámításra kerül a Sarcopenia indexek normatív értéke, valamint a Sarcopenia indexek és a mortalitás összefüggése a C cirrhosisos gyermekeknél.

Nyomon követés Három hónappal a randomizálás után adatokat gyűjtenek a szarkopénia 4 objektív mutatójáról, a fent vázolt módon. Ezen kívül az eseménymentes túlélés, a kórházi kezelések száma, kombinált májesemények (varicealis vérzés, ascites, hepatorenalis szindróma, nyílt máj encephalopathia, szeptikus szövődmények - tüdőgyulladás, húgyúti fertőzés, spontán bakteriális hashártyagyulladás, bőrfertőzések és szeptikus sokk) és az életminőség (SF 36 kérdőív segítségével értékelve) szintén rögzítésre kerül.

Nemkívánatos események megfigyelése:

Az elágazó láncú aminosavak nem növelték a súlyos mellékhatások kockázatát, de hányingerrel és hasmenéssel jártak együtt. Minden nemkívánatos esemény rögzítésre kerül, megadva a megjelenés idejét, időtartamát, súlyosságát és a teszt gyógyszerhez való viszonyát.

Mintanagyság: Az elsődleges cél az elágazó láncú aminosavak (kísérleti kar) felsőbbrendűségének bemutatása a placebóval szemben, hogy javuljon mind az izomtömeg, mind az izomerő (együttes elsődleges végpont) 3 hónapos kezelés után szarkopeniacirrhosisban (C gyermek) szenvedő betegeknél. standard táplálkozással és gyakorlatokkal kezelik. A társ-elsődleges végpont a CT vázizom-indexének és a kézfogás erejének 3 hónapos változása (azaz az alapvonal és a 3 hónapos értékek közötti különbség). A vizsgálat sikerességét csak akkor nyilvánítják ki, ha mindkét elsődleges végpont statisztikailag szignifikáns a kísérleti kar javára, kétoldali szignifikáns 0,05-ös szinten. A mintanagyságot az egyes végpontokhoz külön-külön kiszámított mintanagyságok maximális értékeként határozzák meg, minden összehasonlításnál 90%-os hatványt (a két elsődleges eredmény függetlenségét konzervatív megközelítésnek tekintve), hogy garantálni lehessen a 0,80-as hatványt a kezelés bemutatására. mindkét elsődleges kimenetelre gyakorolt ​​hatást. Mivel a 3 hónapos változások vagy értékek elemzése egyenértékű, mivel az elsődleges analízist az alapértékekhez igazítják, a kutató a minta méretét a központunkban végzett vizsgálatban kapott minden elsődleges végpont 3 hónapos értékei alapján határozta meg. A kontroll karban a vizsgáló az átlagos CT vázizom-indexet 45,4±5,9-re várja 3 hónapon belül, és az átlagos kézfogás erősségét 33,7+9. A placebóhoz képest a vizsgáló arra számít, hogy az elágazó láncú aminosavak a CT vázizomindex átlagértékének 10%-os növekedésével (azaz 4,5-ös abszolút átlagkülönbséggel) és a kézfogás erősségének átlagos értékének 20%-os növekedésével járnak. (azaz abszolút átlag különbség 6,7). Kétoldalú teszttel (alfa=5%, teljesítmény=90%) karonként 38 betegre lesz szükség a CT vázizomindexre gyakorolt ​​hatás méretének kimutatására (5,9-es szórást feltételezve), és karonként 45 betegre lesz szükség a CT kimutatásához. hatásméret a kézfogás erősségére (9,6-os szórást feltételezve). Így összesen 90 betegre lesz szükség. A várható 20%-os lemorzsolódási arány figyelembevétele érdekében összesen 114 beteget vonnak be és randomizálnak.

Statisztikai elemzési terv A statisztikai elemzéseket függetlenül a Lille-i Egyetem Biostatisztikai Tanszéke végzi Alain Duhamel professzor irányítása alatt. Az adatok elemzése a SAS szoftverrel történik (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA), és minden statisztikai tesztet 0,05-ös kétirányú alfa-kockázattal hajtanak végre. Az adatbázis zárolása előtt részletes statisztikai elemzési tervet készítenek és véglegesítenek.

Minden elemzést minden randomizált betegnél elvégzik az eredeti randomizációs csoportjuk alapján, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől, a vizsgálati alkalmasságtól vagy a randomizálás utáni megfeleléstől, a kezelési szándék elvének megfelelően. A Nis tervezett kiindulási jellemzőit mindegyik karra leírjuk. A mennyiségi változókat átlagban (szórás), mediánban (interkvartilis tartomány) és tartományban kell kifejezni. A minőségi változókat gyakoriságok és százalékok formájában fejezzük ki. Az eloszlás normálisságát grafikusan és a Shapiro-Wilk teszt segítségével értékeljük.

Elsődleges társeredmény A CT vázizom-indexe és a kézfogás erőssége kiindulási értékről 3 hónapra való változását megbecsülik és összehasonlítják a 2 kar között a Liang és Zeger által javasolt korlátos longitudinális adatelemzési modell segítségével. A korlátozott longitudinális adatelemzési modellt a hagyományos longitudinális kovarianciaanalízis (ANCOVA) modellhez képest potenciális előnyei miatt fogják használni. A korlátozott longitudinális adatelemzésben mind az alapvonal, mind az alapvonal utáni értékeket függő változóként modellezzük egy lineáris vegyes modell (egy strukturálatlan kovarianciamintázat-modell) segítségével, és a valódi kiindulási átlagértékeket a 2 kezelési kar esetében meg kell egyezni. Ezért a korlátozott longitudinális adatelemzés korrekciót biztosít a megfigyelt kiindulási különbségekhez a kezelési hatások becslésében, felhasználva az összes rendelkezésre álló kiindulási és kiindulási érték utáni értéket. A csoportok közötti átlagos különbséget (95%-os konfidencia intervallummal (CI)) a CT vázizomindex és a kézfogás erőssége (BCAA vs. placebo) 3 hónapos változásában a hatás mértékeként becsüljük meg az idő függvényében. - csoportos interakció. Ha a modell maradványainak normalitása nem teljesül, nem paraméteres elemzést kell alkalmazni; A kiindulási és a 3 hónapos vizitek közötti abszolút változásokat kiszámítják és összehasonlítják a két ág között a kovariancia nem-paraméteres elemzésével, amelyet az alapértékekhez igazítanak. Az elágazó láncú aminosavak hatékonysága csak akkor lesz deklarálva, ha az összehasonlítás mindkét elsődleges kimenetelben szignifikáns a p.

A CT hiányzó értékeit a vázizom-index és a kézfogás erőssége mérései többszörös imputációs eljárással kezelik. A hiányzó adatokat a hiányzó véletlenszerű feltételezés alapján imputálja (bármi legyen is az adathiány oka) regresszióváltási megközelítés (láncolt egyenlet m=20 imputációval), a folytonos változók prediktív átlagillesztési módszerével és logisztikus regressziós modellekkel ( bináris, ordinális vagy polinom) kategorikus változók esetén. Az imputálási eljárást a fő kiindulási jellemzők és a hozzárendelt kar használatával hajtják végre. A több imputált adathalmazból nyert kezelési hatásbecsléseket a Rubin-szabályok segítségével kombinálják. Az érzékenységi elemzéseket a megfigyelt adatokon (eset-teljes elemzés) és a protokollonkénti populáción végezzük. A protokollonkénti populáció magában foglalja az összes olyan randomizált beteget, akik továbbra is jogosultak a vizsgálatra, és 80%-ban megfelelnek a kiosztott kezelésnek. Azok a betegek, akik visszavonulnak a vizsgálattól vagy a kezeléstől, vagy akik nem kapják meg a kijelölt kezelést, kizárásra kerülnek a protokollonkénti populációból.

Másodlagos eredmények Ugyanazt a stratégiát, amelyet a társ-elsődleges eredmény elemzésére alkalmaztunk, az izomteljesítmény 3 hónapos változásának (a székállás és a járás sebességének változásával mérve) és az SF 36 3 hónapos változásának összehasonlítására – a páciens jelentése szerint eredmény.

A 3 hónapos eseménymentes túlélést Kaplan-Meier módszerrel becsülik meg, amely a cirrhosis halálát vagy szövődményeit kombinált eseményekként kezeli. A kezelés hatását a kockázati arány (HR) és annak 95%-os CI-jének kiszámításával becsülik meg Cox-arányos hazard regressziós modell segítségével, amely véletlen hatásként a központokat is tartalmazza (törékenységi modell). Az arányos veszélyfeltevést úgy értékelik, hogy a kezelési hatás Schoenfeld-maradványait a túlélési idő rangjához viszonyítva ábrázolják.

A nemkívánatos eseményeket leíró elemzéssel elemezzük.