Die Behandlung von Sarkopenie verbessert die Muskelmasse und Muskelkraft von Patienten mit Leberzirrhose-Kind C

Weltweit ist die Sterblichkeit nach einer Infektion bei Zirrhosepatienten sehr hoch. Die kumulative Sterblichkeit bei Patienten mit Infektionen betrug 43,5 % (11.987 Patienten), während die Sterblichkeitsrate ohne Infektion 13,6 % (2.317 Patienten) betrug. Im Laufe der Jahre ist die Varizenblutung, die bei Zirrhose zum Tod führt, erheblich zurückgegangen, aber es gab über mehrere Jahrzehnte keine Verbesserung bei Infektionen, die die Mortalität verursachten. Es wirkt sich nachteilig auf die klinischen Ergebnisse aus, einschließlich Überleben, Lebensqualität und Entwicklung anderer Komplikationen.

Die radiologische Bildanalyse wird derzeit verwendet, um Sarkopenie bei Zirrhose zu diagnostizieren. Die European Working Group on Sarcopenia in Older People und Wilson D et al. empfehlen, für die Diagnose von Sarkopenie sowohl das Vorhandensein von geringer Muskelmasse als auch geringer Muskelfunktion (Kraft oder Leistung) heranzuziehen.

Es wird angenommen, dass Zirrhose ein Zustand der anabolen Resistenz ist und der Standardersatz von Nährstoffen im Allgemeinen unwirksam ist.

Patienten mit Zirrhose zeigen häufig Protein- und Energiemangel. Proteinmangel führt zu Hypoalbuminämie, was zu Aszites und Ödemen führt, während Energiemangel die Fett- und Muskelmasse verringert und Muskelschwäche verursacht, was die Lebensqualität von Patienten mit Zirrhose verringert. Darüber hinaus sind bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung die Konzentrationen verzweigtkettiger Aminosäuren niedrig, während die Konzentrationen aromatischer Aminosäuren wie Phenylalanin und Tyrosin hoch sind, Zustände, die eng mit der hepatischen Enzephalopathie und der Prognose dieser Patienten in Verbindung gebracht werden können. Es wurde festgestellt, dass die Überlebensrate von Patienten mit Sarkopenie-Leberzirrhose signifikant niedriger ist als die von Zirrhosepatienten ohne Sarkopenie. Die langfristige Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren erhöht die Überlebensrate bei Sarkopenie-Leberzirrhose signifikant, jedoch nicht bei Nicht-Sarkopenie-Leberzirrhose mit Sarkopenie.

Es wurde berichtet, dass je länger die Dauer auf einer Warteliste für eine Lebertransplantation, desto mehr Sarkopenie der Patient entwickelt hat, obwohl ihre Scores für das Modell für Lebererkrankungen im Endstadium gleich bleiben. Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium der Sarkopenie werden mit ihrer Anfälligkeit für Infektionen und letztendlich mit ihrem bevorstehenden Tod konfrontiert. Patienten mit Sarkopenie hatten tendenziell postoperative Komplikationen, insbesondere infektiöse Komplikationen. Die Studien unterscheiden sich hinsichtlich der Wirkung von Sarkopenie auf die Sterblichkeit nach der Transplantation. Montano-Loza et al. berichteten, dass Patienten mit „extremer“ Sarkopenie eine signifikant schlechtere Prognose aufwiesen. Dennoch müssen Patienten mit schwerer Sarkopenie aufgrund der Anfälligkeit für infektiöse Probleme schlechtere Prognosen haben.

Die wichtigsten Immunsuppressiva, die bei Empfängern von Lebertransplantaten verwendet werden, sind Calcineurin-Inhibitoren. Obwohl Empfänger einer Lebertransplantation normalerweise nach der Transplantation an Gewicht zunehmen, wird diese Gewichtszunahme hauptsächlich durch die Ansammlung von Fett verursacht, während die Skelettmuskelmasse eher abnimmt. Der Zustand der Sarkopenie verschlimmert sich eher nach einer Lebertransplantation. berichteten, dass Sarkopenie weiterhin ein Risikofaktor für die Mortalität war, selbst bei Patienten, die es schafften, ihre frühen Phasen nach der Transplantation zu überleben. Da die Sarkopenie bei einigen Empfängern nach einer Lebertransplantation fortbesteht oder sich eher verschlechtert, sollte ihre Anfälligkeit für Infektionen, das Frailty-Syndrom im Allgemeinen, die durch Sarkopenie verursacht werden, zusätzlich zu den Problemen im Zusammenhang mit Immunsuppressiva ernsthaft gewarnt werden.

Im Hinblick auf die Ernährungsintervention bei Sarkopenie ist die Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren von entscheidender Bedeutung, da verzweigtkettige Aminosäuren ein essentielles Aminosäuresubstrat für die Proteinsynthese und Energieerzeugung in der Skelettmuskulatur sind. Verzweigtkettige Aminosäuren sind eine Gruppe von drei essentiellen Aminosäuren, bestehend aus Valin, Leucin und Isoleucin; diese machen 35 % der essentiellen Aminosäuren in Skelettmuskelproteinen aus. Bei Patienten mit Leberzirrhose sind verzweigtkettige Aminosäuren nicht nur ein Substrat der Proteinsynthese und der Ammoniakentgiftung, sondern auch eine Energiequelle für die Skelettmuskulatur.

Daher wird der Verbrauch von verzweigtkettigen Aminosäuren durch die Skelettmuskulatur bei Leberzirrhose beschleunigt, was zum Muskelproteinabbau führt und zu Sarkopenie führt. Als Wirkung auf Patienten mit Zirrhose hat sich gezeigt, dass die Nahrungsergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäuren die Proteinenergie-Mangelernährung verbessert, erhöht Serumalbuminspiegel und damit die Lebensqualität und Prognose verbessern. Die mögliche Wirkung von verzweigtkettigen Aminosäuren auf Sarkopenie besteht darin, dass Leucin in erster Linie den Säugetier-Target des Rapamycin-Signalwegs aktiviert, der an der Muskelproteinsynthese beteiligt ist, und zusätzlich die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse zur Freisetzung von Insulin stimuliert , das eine anabole Wirkung auf die Skelettmuskulatur hat.

Die vorliegende Studie zeigte, dass die Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren die Prognose der Sarkopenie-Leberzirrhose signifikant verbessert, aber ihre direkte Wirkung auf die Sarkopenie selbst bleibt unbekannt.

Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass die Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren die Prognose von Patienten mit Zirrhose verbessert. Beispielsweise zeigte eine multizentrische randomisierte Studie aus Italien, dass die orale Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose ein fortschreitendes Leberversagen verhinderte und die Surrogatmarker und den wahrgenommenen Gesundheitszustand verbesserte.

Die Ernährungsstandards bei Patienten mit Leberzirrhose sind wie folgt: - Ernährungsempfehlungen zielen auf die optimale Versorgung mit adäquaten Substraten in Bezug auf den Bedarf an Energie, Protein, Kohlenhydraten, Lipiden, Vitaminen und Mineralstoffen ab.

Basierend auf diesen grundlegenden Beobachtungen wurden Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung klinisch mit Arzneimitteln behandelt, die reich an verzweigtkettigen Aminosäuren sind, mit positiven Wirkungen.

Verzweigtkettige Aminosäuren ergänzen die häufige Fütterung mit Snacks am späten Abend, um den Muskelverlust bei Zirrhose umzukehren. Die Ernährung in Kombination mit Widerstandsübungen soll die Skelettmuskelmasse erhöhen.

Klinische und Laborbeurteilung Vollständige medizinische Aufzeichnungen über die Zirrhose, ihre Ätiologie, Komplikationen und Komorbiditäten werden vermerkt. Leberfunktionstest, Nierenfunktionstest, Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis werden aufgezeichnet. Der Schweregrad der Zirrhose wird anhand des Child-Pugh-Scores und des Model of End Stage Liver Disease-Scores beurteilt.

Testen – Beurteilung von Sarkopenie

Die Patienten werden an den folgenden 4 Verfahren zur Messung der Sarkopenie teilnehmen:

1. L3 Skeletal Muscle Index Der aus einem Einzelschicht-CT abgeleitete Skelettmuskelbereich ist leichter reproduzierbar geworden und reduziert die erforderliche Strahlenbelastung auf nur 2,6 Millisievert. Es hat sich gezeigt, dass die Messung der Querschnittsmuskelfläche entweder auf Höhe des dritten (L3) oder vierten (L4) Lendenwirbels gut mit der Gesamtkörpermuskelmasse korreliert (r = 0,71). Wenn er an die Körpergröße des Patienten angepasst wird, um die Statur zu berücksichtigen, wird er als Skelettmuskelindex bezeichnet. Der Skelettmuskelindex wird mit der Slice-O-matic-Software, Version 5 (Tomovision), Montreal, QC, Kanada, berechnet. Der Skelettmuskelindex hat sich bei der Diagnose von Sarkopenie bei Zirrhose als genauer erwiesen als Anthropometrie oder Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) und ist heute die am häufigsten verwendete Methode in Studien zur Untersuchung von Sarkopenie bei Zirrhose. Diagnostische Kriterien wurden aus westlichen Zirrhosepopulationen extrapoliert. Mehrere Studien zur Zirrhose, die diese Definition verwendet haben, haben klinisch aussagekräftige Ergebnisse erbracht, und sie wird zunehmend als die am besten geeignete Definition von Sarkopenie bei der Verwendung von Schnittbildgebung akzeptiert.

2. Muskelkraft: Sie wird anhand der Griffstärke beurteilt und mit einem Jamar-Dynamometer gemessen. Die Zusammenfassung der Maßnahmen lautet wie folgt.

   Haltung Testperson sitzt Armposition Schultern adduziert und neutral rotiert, Ellbogen um 90° gebeugt, Unterarm in neutraler Position Handgelenk Handgelenk zwischen 0 und 30° Dorsalflexion

3. Der Teilnehmer darf einen Probelauf durchführen. Danach folgten drei Versuche und die beste Punktzahl wurde für die Analyse verwendet. Die Handgriffstärke wird in Kilogramm (Kg) ausgedrückt. Es werden drei Versuche für jede Hand durchgeführt und der höchste Wert für die Diagnose von Sarkopenie.

3. Muskelleistung [Ganggeschwindigkeitstest (4 Meter)]:

Der Test kann mit jedem Patienten durchgeführt werden, der in der Lage ist, 4 Meter zu gehen, indem die folgenden Anweisungen befolgt werden:

1. Weisen Sie den Patienten an, in seinem normalen Tempo zu gehen. Patienten können bei Bedarf ein Hilfsmittel verwenden.
2. Bitten Sie den Patienten, einen Flur durch eine 1-Meter-Zone zur Beschleunigung, eine zentrale 4-Meter-"Test"-Zone und eine 1-Meter-Zone zur Verlangsamung zu gehen (der Patient sollte nicht vor der 4-Meter-Markierung langsamer werden). ).
3. Starten Sie den Timer mit dem ersten Schritt nach der 0-Meter-Linie der Testzone
4. Stoppen Sie den Timer mit dem ersten Schritt nach der 4-Meter-Linie der Testzone

BEWERTUNG: Gehgeschwindigkeit länger als 5 Sekunden, um 4 Meter zu gehen (

4. Muskelleistung – Der Chair-Stand-Test ist ein körperlicher Leistungstest zur Beurteilung der Funktion der unteren Extremitäten. Ein Test mit 5 Wiederholungen ist ein Maß für Stärke; Ein Test mit 10 Wiederholungen ist ein Maß für Kraft und Ausdauer. Ausrüstung/Aufbau Verwenden Sie für alle Untersuchungen einen Standardstuhl mit Armlehnen und einer Sitzhöhe von ca. 17 Zoll, unabhängig von der Größe des Probanden. Stellen Sie die Rückenlehne des Stuhls gegen eine Wand, um eine Bewegung während des Tests zu verhindern. Verfahren Weisen Sie das folgende Protokoll an und demonstrieren Sie es, bevor Sie den Probanden bitten, den Test durchzuführen:

• Setzen Sie sich im Stuhl so weit wie möglich nach hinten. Halten Sie die Füße ungefähr hüftbreit auseinander auf dem Boden und die Rückseite der Unterschenkel vom Stuhl fern. Halten Sie die Knie in einem 90-Grad-Winkel gebeugt und die Arme über der Brust gekreuzt. (Eine Person von durchschnittlicher oder größerer Größe kann mit dem oberen Rücken gegen die Rückenlehne des Stuhls sitzen. Personen, die kleiner als die durchschnittliche Größe sind, können die Stuhllehne nicht berühren, während sie die richtige Position beibehalten, und müssen die Stuhllehne während des Tests nicht berühren).
• Stehen Sie einmal auf und setzen Sie sich hin, wobei Sie vollständig in die richtige Ausgangsposition zurückkehren.
• Weisen Sie darauf hin, dass Stuhlständer mit unsachgemäßer Technik, z. nicht ganz nach oben stehen, nicht ganz nach hinten sitzen, Füße vom Boden heben usw. werden nicht gezählt.
• Geben Sie den Teilnehmern die Möglichkeit, einen Stuhlstand auszuprobieren, um sicherzugehen, dass die Rückseite ihrer Beine den Stuhl nicht berührt, wenn sie aufstehen.
• Weisen Sie die Testperson an, dass die zeitgesteuerte Bewertung mit dem Befehl „Ready, Set, Go“ beginnt und dass sie so schnell und sicher wie möglich fünfmal aufstehen und sich wieder hinsetzen soll. Auf das Kommando „Ready, Set, Go“ beginnt der Tester mit der Zeitnahme durch Starten der Stoppuhr.
• Zählen Sie jeden Stuhl laut auf, wenn sich das Subjekt in der stehenden Position befindet. Bieten Sie während des Tests kontinuierliche verbale Ermutigung.
• Bei der zehnten Wiederholung klicken Sie die Stoppuhr aus, während sich der Teilnehmer in der stehenden Position befindet.
• Führen Sie zwei Versuche im Abstand von drei Minuten durch. Wenn die Probanden einmal nicht ohne Hilfe aufstehen können, können sie ihre Hände verwenden, um ihnen beim Aufstehen und Zurückkehren in die sitzende Position zu helfen, während sie alle anderen Verfahren wie oben beschrieben befolgen. Beachten Sie, dass bei der Aufzeichnung der Bewertungsdaten Hände verwendet wurden.

Der normative Wert der Sarkopenie-Indizes und die Assoziation der Sarkopenie-Indizes und der Sterblichkeit bei Patienten mit Zirrhose des Kindes C werden ebenfalls berechnet.

Follow-up Drei Monate nach der Randomisierung werden Daten zu den 4 objektiven Indizes der Sarkopenie, wie oben beschrieben, erhoben. Darüber hinaus ereignisfreies Überleben, Anzahl der Krankenhauseinweisungen, kombinierte Leberereignisse (Varizenblutung, Aszites, hepato-renales Syndrom, offenkundig hepatische Enzephalopathie, septische Komplikationen – Pneumonien, Harnwegsinfektionen, spontane bakterielle Peritonitis, Hautinfektionen und septischer Schock) und Lebensqualität (bewertet mit dem Fragebogen SF 36) werden ebenfalls erfasst.

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse:

Verzweigtkettige Aminosäuren erhöhten das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse nicht, wurden jedoch mit Übelkeit und Durchfall in Verbindung gebracht. Jedes unerwünschte Ereignis wird unter Angabe des Zeitpunkts des Auftretens, der Dauer, des Schweregrads und des Zusammenhangs mit der Testmedikation aufgezeichnet.

Stichprobengröße: Das primäre Ziel ist es, die Überlegenheit von verzweigtkettigen Aminosäuren (experimenteller Arm) gegenüber Placebo zu zeigen, um sowohl die Muskelmasse als auch die Muskelkraft (co-primärer Endpunkt) nach 3-monatiger Behandlung bei Patienten mit Sarkopenie-Zirrhose (Kind C) zu verbessern. mit Standardernährung und Übungen behandelt. Der co-primäre Endpunkt ist die 3-Monats-Änderung des CT-Skelettmuskelindex und der Handgriffstärke (d. h. die Differenz zwischen dem Ausgangswert und den 3-Monats-Werten). Der Studienerfolg wird nur dann deklariert, wenn beide primären Endpunkte auf zweiseitig signifikantem Niveau von 0,05 zugunsten des experimentellen Arms statistisch signifikant sind. Die Stichprobengröße wird als Maximalwert der Stichprobengrößen bestimmt, die für jeden Endpunkt separat berechnet werden, mit einer 90-prozentigen Aussagekraft für jeden Vergleich (unter Berücksichtigung der Unabhängigkeit zwischen den beiden primären Endpunkten als konservativer Ansatz), um eine Aussagekraft von 0,80 zur Darstellung der Behandlung zu gewährleisten Wirksamkeit auf beide primären Endpunkte. Da die Analyse der Veränderungen oder Werte nach 3 Monaten gleichwertig ist, da die Primäranalyse um die Ausgangswerte angepasst wird, bestimmte der Prüfarzt die Stichprobengröße anhand der 3-Monats-Werte für jeden primären Endpunkt, die in einer in unserem Zentrum durchgeführten Studie erhalten wurden. Im Kontrollarm erwartet der Prüfarzt einen mittleren CT-Skelettmuskelindex von 45,4 ± 5,9 nach 3 Monaten und eine mittlere Handgriffstärke von 33,7 + 9. Im Vergleich zu Placebo erwarten die Forscher, dass verzweigtkettige Aminosäuren mit einem Anstieg des Mittelwerts des CT-Skelettmuskelindex um 10 % (d. h. eine absolute mittlere Differenz von 4,5) und mit einem Anstieg des Mittelwerts der Handgriffstärke um 20 % verbunden sein werden (d. h. eine absolute mittlere Differenz von 6,7). Bei einem zweiseitigen Test (Alpha = 5 %, Power = 90 %) sind 38 Patienten pro Arm erforderlich, um die Effektgröße auf den CT-Skelettmuskelindex (unter Annahme einer Standardabweichung von 5,9) zu erkennen, und 45 pro Arm, um den zu erkennen Effektgröße auf die Handgriffstärke (unter Annahme einer Standardabweichung von 9,6). Somit werden insgesamt 90 Patienten benötigt. Um einer erwarteten Fluktuationsrate von 20 % Rechnung zu tragen, werden insgesamt 114 Patienten eingeschlossen und randomisiert.

Statistischer Analyseplan Statistische Analysen werden unabhängig von der Abteilung für Biostatistik der Universität Lille unter der Verantwortung von Professor Alain Duhamel durchgeführt. Die Daten werden mit der SAS-Software (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) analysiert und alle statistischen Tests werden mit einem zweiseitigen Alpha-Risiko von 0,05 durchgeführt. Vor der Sperrung der Datenbank wird ein detaillierter statistischer Analyseplan erstellt und fertiggestellt.

Alle Analysen werden für alle randomisierten Patienten basierend auf ihrer ursprünglichen Randomisierungsgruppe durchgeführt, unabhängig von der Behandlung, die sie tatsächlich erhalten haben, der Studieneignung oder der Compliance nach der Randomisierung, gemäß dem Intention-to-treat-Prinzip. Nis geplante Baseline-Charakteristika werden für jeden Arm beschrieben. Quantitative Variablen werden als Mittelwert (Standardabweichung), Median (Interquartilbereich) und Bereich ausgedrückt. Qualitative Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Die Normalverteilung wird grafisch und mit dem Shapiro-Wilk-Test beurteilt.

Co-primäres Ergebnis Die Veränderung des CT-Skelettmuskelindex und der Handgriffstärke vom Ausgangswert bis zu 3 Monaten wird geschätzt und zwischen den beiden Armen verglichen, wobei das von Liang und Zeger vorgeschlagene eingeschränkte Längsschnitt-Datenanalysemodell verwendet wird. Das Constrained Longitudinal Data Analysis Model wird wegen seiner potentiellen Vorteile im Vergleich zu einem konventionellen Longitudinal Analysis of Covariance (ANCOVA) Modell verwendet. Bei der eingeschränkten Längsschnittdatenanalyse werden sowohl die Ausgangswerte als auch die Post-Baseline-Werte als abhängige Variablen unter Verwendung eines linearen gemischten Modells (eines unstrukturierten Kovarianzmustermodells) modelliert, und die wahren Ausgangsmittelwerte werden darauf beschränkt, dass sie für die beiden Behandlungsarme gleich sind. Daher bietet die eingeschränkte Längsschnittdatenanalyse eine Anpassung für beobachtete Baseline-Unterschiede bei der Schätzung von Behandlungseffekten unter Verwendung aller verfügbaren Baseline- und Post-Baseline-Werte. Der mittlere Unterschied zwischen den Gruppen (mit einem Konfidenzintervall von 95 % (KI)) bei der 3-Monats-Änderung des CT-Skelettmuskelindex und der Handgriffstärke (BCAA vs. Placebo) wird als Effektgröße mit der Zeit geschätzt -Gruppeninteraktion. Wenn die Normalität der Modellresiduen nicht erfüllt ist, wird die nichtparametrische Analyse verwendet; Die absoluten Veränderungen zwischen den Besuchen zu Studienbeginn und nach 3 Monaten werden berechnet und zwischen den beiden Armen verglichen, wobei eine nichtparametrische Analyse der Kovarianz verwendet wird, die für die Ausgangswerte angepasst ist. Die Wirksamkeit von verzweigtkettigen Aminosäuren wird nur dann deklariert, wenn der Vergleich in beiden primären Endpunkten auf p signifikant ist

Fehlende Werte im CT-Skelettmuskelindex und in den Messwerten der Handgriffstärke werden mit einem multiplen Imputationsverfahren behandelt. Fehlende Daten werden unter der zufällig fehlenden Annahme (unabhängig vom Grund für fehlende Daten) unter Verwendung des Regressionsumschaltansatzes (eine verkettete Gleichung mit m = 20 Imputationen), mit der prädiktiven Mittelwert-Matching-Methode für kontinuierliche Variablen und logistische Regressionsmodelle ( binär, ordinal oder polynomial) für kategoriale Variablen. Das Imputationsverfahren wird unter Verwendung der Hauptgrundlinienmerkmale und des zugeordneten Arms durchgeführt. Behandlungseffektschätzungen, die aus mehreren imputierten Datensätzen erhalten werden, werden unter Verwendung der Rubin-Regeln kombiniert. Sensitivitätsanalysen werden an den beobachteten Daten (fallvollständige Analyse) und in der Per-Protocol-Population durchgeführt. Die Per-Protocol-Population umfasst alle randomisierten Patienten, die weiterhin für die Studie in Frage kommen und zu 80 % mit der zugewiesenen Behandlung konform sind. Alle Patienten, die aus der Studie oder Behandlung ausscheiden oder die die zugewiesene Behandlung nicht erhalten, werden von der Per-Protocol-Population ausgeschlossen.

Sekundäre Ergebnisse Die gleiche Strategie, die zur Analyse des co-primären Ergebnisses verwendet wurde, wird verwendet, um die 3-Monats-Änderung der Muskelleistung (gemessen durch Änderung des Stuhlstands und der Ganggeschwindigkeit) und die 3-Monats-Änderung des SF 36 – vom Patienten berichtet – zu vergleichen Ergebnis.

Das 3-monatige ereignisfreie Überleben wird anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, wobei Tod oder Komplikationen einer Zirrhose als kombinierte Ereignisse behandelt werden. Der Behandlungseffekt wird geschätzt, indem die Hazard Ratio (HR) und ihr 95 %-KI unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells einschließlich Zentren als Zufallseffekt (Frailty-Modell) berechnet werden. Die Proportional-Hazards-Annahme wird bewertet, indem die skalierten Schoenfeld-Residuen des Behandlungseffekts gegen den Rang der Überlebenszeit aufgetragen werden.

Unerwünschte Ereignisse werden mithilfe der deskriptiven Analyse analysiert.