Le traitement de la sarcopénie améliore la masse musculaire et la force musculaire des patients atteints de cirrhose du foie-Child C

Globalement, la mortalité après toute infection chez les patients atteints de cirrhose est très élevée. La mortalité cumulée chez les patients infectés était de 43,5 % (11 987 patients) alors que le taux de mortalité sans infection était de 13,6 % (2 317 patients). Au fil des ans, les hémorragies variqueuses causant la mort dans la cirrhose ont considérablement diminué, mais il n'y a pas eu d'amélioration des infections causant la mortalité sur plusieurs décennies. Elle affecte négativement les résultats cliniques, y compris la survie, la qualité de vie, le développement d'autres complications.

L'analyse d'images radiologiques est actuellement utilisée pour diagnostiquer la sarcopénie dans la cirrhose. Le groupe de travail européen sur la sarcopénie chez les personnes âgées et Wilson D et al recommandent d'utiliser la présence à la fois d'une faible masse musculaire et d'une faible fonction musculaire (force ou performance) pour le diagnostic de la sarcopénie.

La cirrhose est considérée comme un état de résistance anabolique et le remplacement standard des nutriments est généralement inefficace.

Les patients atteints de cirrhose présentent fréquemment une carence en protéines et en énergie. Une carence en protéines entraîne une hypoalbuminémie, induisant une ascite et un œdème, tandis qu'une carence énergétique diminue la masse grasse et musculaire et provoque une faiblesse musculaire, diminuant la qualité de vie des patients atteints de cirrhose. De plus, chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique avancée, les concentrations d'acides aminés à chaîne ramifiée sont faibles, alors que les concentrations d'acides aminés aromatiques tels que la phénylalanine et la tyrosine sont élevées, des conditions qui peuvent être étroitement associées à l'encéphalopathie hépatique et au pronostic de ces patients. Le taux de survie des patients atteints de cirrhose du foie sarcopénique s'est avéré significativement inférieur à celui des patients cirrhotiques non sarcopéniques. La supplémentation à long terme en acides aminés à chaîne ramifiée augmente significativement le taux de survie dans la cirrhose hépatique sarcopénique, mais pas dans la cirrhose hépatique non sarcopénique. avec sarcopénie.

Il a été rapporté que plus la durée sur une liste d'attente pour une transplantation hépatique est longue, plus le patient est devenu sarcopénique, même si ses scores de modèle pour la maladie hépatique en phase terminale restent les mêmes. Les patients dans un état avancé de sarcopénie sont confrontés à leur vulnérabilité à l'infection, et in fine à leur mort imminente. Les patients atteints de sarcopénie avaient tendance à avoir des complications postopératoires, en particulier des complications infectieuses. Les études diffèrent sur l'effet de la sarcopénie sur la mortalité post-greffe. Montano-Loza et al ont rapporté que les patients atteints de sarcopénie "extrême" présentaient un pronostic significativement plus mauvais. Néanmoins, les patients atteints de sarcopénie sévère doivent avoir de plus mauvais pronostics en raison de leur vulnérabilité aux problèmes infectieux.

Les principaux immunosuppresseurs utilisés chez les greffés du foie sont les inhibiteurs de la calcineurine. Bien que les greffés du foie prennent généralement du poids après la greffe, ce gain est principalement causé par l'accumulation de graisse, tandis que la masse musculaire squelettique diminue plutôt. L'état de sarcopénie s'aggrave plutôt après une transplantation hépatique. ont rapporté que la sarcopénie continuait d'être un facteur de risque de mortalité même chez les patients qui réussissaient à survivre à leurs premières périodes post-greffe. Parce que la sarcopénie persiste, ou plutôt s'aggrave chez certains receveurs, après transplantation hépatique, leur vulnérabilité aux infections, le syndrome de fragilité en général, induit par la sarcopénie doit être sérieusement mise en garde en plus des problèmes liés aux immunosuppresseurs.

En ce qui concerne l'intervention nutritionnelle pour la sarcopénie, la supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée est essentielle car les acides aminés à chaîne ramifiée sont un substrat d'acides aminés essentiel pour la synthèse des protéines et la génération d'énergie dans les muscles squelettiques. Les acides aminés à chaîne ramifiée sont un groupe de trois acides aminés essentiels comprenant la valine, la leucine et l'isoleucine ; ceux-ci représentent 35 % des acides aminés essentiels des protéines musculaires squelettiques. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, les acides aminés à chaîne ramifiée ne sont pas seulement un substrat de la synthèse des protéines et de la détoxification de l'ammoniac, mais sont également une source d'énergie pour les muscles squelettiques.

Par conséquent, la consommation d'acides aminés à chaîne ramifiée par le muscle squelettique est accélérée dans la cirrhose du foie, entraînant une dégradation des protéines musculaires et entraînant une sarcopénie En tant qu'effet sur les patients cirrhotiques, il a été démontré que la supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée améliore niveaux d'albumine sérique, et par la suite améliorer la qualité de vie et le pronostic L'effet possible des acides aminés à chaîne ramifiée sur la sarcopénie est que la leucine active principalement la cible mammifère de la voie de signalisation de la rapamycine impliquée dans la synthèse des protéines musculaires, et stimule en outre les cellules β pancréatiques pour libérer l'insuline , qui a un effet anabolisant sur le muscle squelettique.

La présente étude a démontré que la supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée améliore significativement le pronostic de la cirrhose du foie sarcopénique, mais son effet direct sur la sarcopénie elle-même reste inconnu.

Plusieurs essais cliniques ont suggéré que la supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée améliore le pronostic des patients cirrhotiques. Par exemple, un essai randomisé multicentrique en Italie a montré que la supplémentation orale en acides aminés à chaîne ramifiée chez les patients atteints de cirrhose avancée empêchait l'insuffisance hépatique progressive et améliorait les marqueurs de substitution et l'état de santé perçu.

Les normes de soins pour la nutrition chez les patients atteints de cirrhose du foie sont les suivantes - Les recommandations nutritionnelles visent l'apport optimal de substrats adéquats liés aux besoins liés à l'énergie, aux protéines, aux glucides, aux lipides, aux vitamines et aux minéraux.

Sur la base de ces observations de base, les patients atteints d'une maladie hépatique chronique avancée ont été traités cliniquement avec des médicaments riches en acides aminés à chaîne ramifiée, avec des effets positifs.

Les acides aminés à chaîne ramifiée complèteront une alimentation fréquente avec des collations en fin de soirée pour inverser la perte musculaire dans la cirrhose. Le régime combiné à des exercices de résistance augmentera la masse musculaire squelettique.

Évaluation clinique et de laboratoire Un dossier médical complet concernant la cirrhose, son étiologie, ses complications et ses comorbidités sera noté. Le test de la fonction hépatique, le test de la fonction rénale, le temps de prothrombine/le rapport normalisé international seront enregistrés. La gravité de la cirrhose sera évaluée à l'aide du score de Child-Pugh et du score du modèle de maladie hépatique en phase terminale.

Dépistage - Évaluation de la sarcopénie

Les patients participeront aux 4 procédures suivantes pour mesurer la sarcopénie :

1. L3 Skeletal Muscle Index La zone musculaire squelettique dérivée d'une seule coupe CT est devenue plus facilement reproductible et réduit l'exposition aux rayonnements requise à seulement 2,6 millisieverts. Il a été démontré que la mesure de la surface musculaire transversale au niveau de la troisième (L3) ou de la quatrième (L4) vertèbre lombaire est bien corrélée avec la masse musculaire totale du corps (r = 0,71). Lorsqu'il est ajusté à la taille du patient pour tenir compte de la stature, il est appelé indice du muscle squelettique. L'indice musculaire squelettique sera calculé à partir du logiciel Slice-O-matic, version 5 (Tomovision), Montréal, QC, Canada). L'indice du muscle squelettique s'est avéré plus précis dans le diagnostic de la sarcopénie dans la cirrhose que l'anthropométrie ou l'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) et est maintenant la méthode la plus couramment utilisée dans les études portant sur la sarcopénie dans la cirrhose. Les critères diagnostiques ont été extrapolés à partir des populations de cirrhose occidentale. Plusieurs études sur la cirrhose, qui ont utilisé cette définition, ont produit des résultats cliniquement significatifs et elle est de plus en plus acceptée comme la définition la plus appropriée de la sarcopénie lors de l'utilisation de l'imagerie en coupe.

2. Force musculaire : Elle est évaluée par la force de préhension et mesurée à l'aide d'un dynamomètre Jamar. Le résumé des mesures est le suivant.

   Posture Sujet assis Position des bras Epaules en adduction et rotation neutre, coude fléchi à 90°, avant-bras en position neutre Position du poignet Poignet entre 0 et 30° de dorsiflexion

3. Le participant sera autorisé à effectuer un essai test. Après cela, trois essais ont suivi et le meilleur score a été utilisé pour l'analyse. La force de préhension sera exprimée en kilogrammes (Kg). Trois essais pour chaque main seront effectués et la valeur la plus élevée pour diagnostiquer la sarcopénie.

3. Performance musculaire [Test de vitesse de marche (4 mètres)] :

Le test peut être effectué avec tout patient capable de marcher 4 mètres en suivant les instructions ci-dessous :

1. Demandez au patient de marcher à son rythme normal. Les patients peuvent utiliser un appareil fonctionnel, si nécessaire.
2. Demandez au patient de marcher dans un couloir en passant par une zone d'accélération de 1 mètre, une zone centrale de "test" de 4 mètres et une zone de décélération de 1 mètre (le patient ne doit pas commencer à ralentir avant la marque des 4 mètres ).
3. Démarrez le chronomètre avec le premier pas après la ligne de 0 mètre de la zone de test
4. Arrêter le chronomètre au premier pas après la ligne des 4 mètres de la zone de test

SCORE : Vitesse de marche supérieure à 5 secondes pour marcher 4 mètres (

4. Performance musculaire - Le test de support de chaise est un test de performance physique utilisé pour évaluer la fonction des membres inférieurs. Un test de 5 répétitions est une mesure de force ; un test de 10 répétitions est une mesure de la force et de l'endurance. Équipement/installation Utilisez une chaise standard avec des accoudoirs et une hauteur d'assise d'environ 17 pouces pour toutes les évaluations, quelle que soit la taille du sujet. Placez le dossier de la chaise contre un mur pour éviter tout mouvement pendant le test. Procédure Instruire et démontrer le protocole suivant avant de demander au sujet d'effectuer le test :

• Asseyez-vous aussi loin que possible dans le siège de la chaise. Gardez les pieds fermement plantés sur le sol à environ la largeur des hanches et l'arrière des jambes loin de la chaise. Gardez les genoux pliés à un angle de 90 degrés avec les bras croisés sur la poitrine. (Une personne de taille moyenne ou plus grande pourra s'asseoir avec le haut du dos contre le dossier de la chaise. Les personnes de taille inférieure à la moyenne ne pourront pas toucher le dossier de la chaise tout en maintenant une position correcte et ne sont pas tenues de toucher le dossier de la chaise pendant les tests).
• Levez-vous une fois et asseyez-vous en revenant complètement à la bonne position de départ.
• Indiquez que tout support de chaise fait avec une technique inappropriée, par ex. ne pas se tenir complètement debout, ne pas s'asseoir complètement en arrière, lever les pieds du sol, etc. ne sera pas compté.
• Donnez au participant la possibilité d'essayer un support de chaise pour s'assurer que lorsqu'il se lève, l'arrière de ses jambes ne touche pas la chaise.
• Dites au sujet que l'évaluation chronométrée commencera sur la commande, "Ready, Set, Go" et qu'ils doivent se lever et se rasseoir 5 fois aussi rapidement et en toute sécurité que possible. A la commande "Ready, Set, Go" le testeur commence le chronométrage en démarrant le chronomètre.
• Comptez chaque chaise debout à haute voix lorsque le sujet est en position debout. Fournissez des encouragements verbaux continus pendant le test.
• À la dixième répétition, cliquez sur le chronomètre pendant que le participant est en position debout.
• Effectuez deux essais, séparés de trois minutes. Si les sujets sont incapables de se lever une fois sans assistance, ils peuvent utiliser leurs mains pour les aider à se lever et à revenir en position assise tout en suivant toutes les autres procédures décrites ci-dessus. Assurez-vous de noter que les mains ont été utilisées lors de l'enregistrement des données d'évaluation.

La valeur normative des indices de sarcopénie et l'association des indices de sarcopénie et de la mortalité chez les enfants atteints de cirrhose C seront également calculées.

Suivi Trois mois après la randomisation, des données seront recueillies sur les 4 indices objectifs de sarcopénie, comme indiqué ci-dessus. De plus, la survie sans événement, le nombre d'hospitalisations, les événements hépatiques combinés (hémorragies variqueuses, ascite, syndrome hépato-rénal, encéphalopathie, complications septiques - pneumonies, infection des voies urinaires, péritonite bactérienne spontanée, infections cutanées et choc septique) et la qualité de vie (évaluée à l'aide du questionnaire SF 36) seront également enregistrées.

Surveillance des événements indésirables :

Les acides aminés à chaîne ramifiée n'ont pas augmenté le risque d'événements indésirables graves, mais ont été associés à des nausées et à des diarrhées. Tout événement indésirable sera enregistré en précisant l'heure d'apparition, la durée, la gravité et la relation avec le médicament testé.

Taille de l'échantillon : L'objectif principal est de montrer la supériorité des acides aminés à chaîne ramifiée (bras expérimental) par rapport au placebo pour améliorer à la fois la masse musculaire et la force musculaire (co-critère principal) après 3 mois de traitement chez les patients atteints de sarcopéniacirhose (Child C) traités avec une nutrition et des exercices standards. Le co-critère d'évaluation principal est la variation sur 3 mois de l'indice CT du muscle squelettique et de la force de préhension de la main (c'est-à-dire la différence entre les valeurs de référence et les valeurs à 3 mois). Le succès de l'étude ne sera déclaré que si les deux critères d'évaluation principaux sont statistiquement significatifs en faveur du bras expérimental au niveau significatif bilatéral de 0,05. La taille de l'échantillon sera déterminée comme la valeur maximale des tailles d'échantillon calculées séparément pour chaque critère d'évaluation avec une puissance de 90 % pour chaque comparaison (en considérant l'indépendance entre les deux critères de jugement primaires comme approche conservatrice) afin de garantir une puissance de 0,80 pour montrer le traitement efficacité sur les deux critères de jugement principaux. Comme l'analyse des changements ou des valeurs à 3 mois sont équivalentes puisque l'analyse primaire sera ajustée pour les valeurs de base, l'investigateur a déterminé la taille de l'échantillon en utilisant les valeurs à 3 mois pour chaque critère principal obtenu dans une étude réalisée dans notre centre. Dans le bras contrôle, l'investigateur s'attend à un indice CT moyen du muscle squelettique de 45,4 ± 5,9 à 3 mois et à une force de préhension moyenne de 33,7 + 9. Par rapport au placebo, l'enquêteur s'attend à ce que les acides aminés à chaîne ramifiée soient associés à une augmentation de 10 % de la valeur moyenne de l'indice CT du muscle squelettique (c'est-à-dire une différence moyenne absolue de 4,5) et à une augmentation de 20 % de la valeur moyenne de la force de préhension de la main (soit une différence moyenne absolue de 6,7). Avec un test bilatéral (alpha = 5 %, puissance = 90 %), 38 patients par bras seront nécessaires pour détecter la taille de l'effet sur l'indice CT du muscle squelettique (en supposant un écart type de 5,9) et 45 par bras pour détecter la taille de l'effet sur la force de préhension de la main (en supposant un écart type de 9,6). Ainsi, un total de 90 patients sera nécessaire. Pour tenir compte d'un taux d'attrition anticipé de 20 %, un total de 114 patients seront inclus et randomisés.

Plan d'analyses statistiques Les analyses statistiques seront réalisées de manière indépendante par le Département de Biostatistique de l'Université de Lille sous la responsabilité du Professeur Alain Duhamel. Les données seront analysées à l'aide du logiciel SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) et tous les tests statistiques seront effectués avec un risque alpha bilatéral de 0,05. Un plan d'analyse statistique détaillé sera rédigé et finalisé avant le verrouillage de la base de données.

Toutes les analyses seront effectuées pour tous les patients randomisés en fonction de leur groupe de randomisation d'origine, quel que soit le traitement qu'ils ont effectivement reçu, l'éligibilité à l'étude ou la conformité après la randomisation, selon le principe de l'intention de traiter. Ses caractéristiques de base prévues seront décrites pour chaque bras. Les variables quantitatives seront exprimées en moyenne (écart-type), médiane (intervalle interquartile) et intervalle. Les variables qualitatives seront exprimées en fréquences et en pourcentages. La normalité de la distribution sera évaluée graphiquement et à l'aide du test de Shapiro-Wilk.

Co-résultat principal Le changement de l'indice du muscle squelettique CT et de la force de préhension de la main de la ligne de base à 3 mois sera estimé et comparé entre les 2 bras à l'aide du modèle d'analyse de données longitudinales contraintes proposé par Liang et Zeger. Le modèle d'analyse de données longitudinales sous contrainte sera utilisé pour ses avantages potentiels par rapport à un modèle classique d'analyse longitudinale de covariance (ANCOVA). Dans l'analyse des données longitudinales contraintes, les valeurs de base et post-ligne de base sont modélisées en tant que variables dépendantes à l'aide d'un modèle mixte linéaire (un modèle de modèle de covariance non structuré), et les véritables moyennes de base sont contraintes d'être les mêmes pour les 2 bras de traitement. Par conséquent, l'analyse des données longitudinales contraintes fournit un ajustement pour les différences de base observées dans l'estimation des effets du traitement, en utilisant toutes les valeurs de base et post-base disponibles. La différence moyenne entre les groupes (avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %) dans la variation sur 3 mois de l'indice du muscle squelettique CT et de la force de préhension de la main (BCAA vs placebo) sera estimée comme une taille d'effet avec le temps -interaction de groupe. Si la normalité des résidus du modèle n'est pas satisfaite, une analyse non paramétrique sera utilisée ; les changements absolus entre les visites de référence et les visites de 3 mois seront calculés et comparés entre les 2 bras à l'aide d'une analyse non paramétrique de covariance ajustée sur les valeurs de référence. L'efficacité des acides aminés à chaîne ramifiée ne sera déclarée que si la comparaison dans les deux critères de jugement principaux est significative à p

Les valeurs manquantes dans les mesures CT Skeletal muscle index et Hand Grip Strength seront traitées avec une procédure d'imputation multiple. Les données manquantes seront imputées sous l'hypothèse manquante au hasard (quelle que soit la raison des données manquantes) en utilisant une approche de commutation de régression (une équation en chaîne avec m = 20 imputations), avec la méthode d'appariement moyen prédictif pour les variables continues et des modèles de régression logistique ( binaire, ordinal ou polynomial) pour les variables catégorielles. La procédure d'imputation sera effectuée en utilisant les principales caractéristiques de base et le bras attribué. Les estimations de l'effet du traitement obtenues à partir de plusieurs ensembles de données imputées seront combinées à l'aide des règles de Rubin. Des analyses de sensibilité seront réalisées sur les données observées (analyse cas-complet) et en population per protocole. La population per-protocole inclura tous les patients randomisés qui restent éligibles pour l'étude et seront conformes à 80 % au traitement attribué. Tous les patients qui se retireront de l'essai ou du traitement ou qui ne recevront pas le traitement attribué seront exclus de la population per protocole.

Résultats secondaires La même stratégie utilisée pour analyser le résultat co-primaire sera utilisée pour comparer le changement sur 3 mois de la performance musculaire (mesuré par le changement de la position debout et de la vitesse de marche) et le changement sur 3 mois du SF 36 - rapporté par le patient résultat.

La survie sans événement à 3 mois sera estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier en traitant le décès ou les complications de la cirrhose comme des événements combinés. L'effet du traitement sera estimé en calculant le risque relatif (HR) et son IC à 95 % en utilisant un modèle de régression des risques proportionnels de Cox incluant les centres comme effet aléatoire (modèle de fragilité). L'hypothèse des risques proportionnels sera évaluée en traçant les résidus de Schoenfeld mis à l'échelle de l'effet du traitement par rapport au rang du temps de survie.

Les événements indésirables seront analysés à l'aide d'une analyse descriptive.