Behandling af sarkopeni forbedrer muskelmassen og muskelstyrken hos patienter med levercirrhosis-Child C

Globalt er dødeligheden efter enhver infektion hos cirrosepatienter meget høj. Den kumulative dødelighed hos patienter med infektioner var 43,5 % (11.987 patienter), mens dødeligheden uden infektion var 13,6 % (2317 patienter). I årenes løb er varicealblødning, der forårsager død i skrumpelever, faldet væsentligt, men der har ikke været nogen forbedring i infektion, der forårsager dødelighed over flere årtier. Det påvirker de kliniske resultater negativt, herunder overlevelse, livskvalitet, udvikling af andre komplikationer.

Radiologisk billedanalyse bruges i dag til at diagnosticere sarkopeni ved cirrhose. European Working Group on Sarcopenia in Older People og Wilson D et al, anbefaler at bruge tilstedeværelsen af ​​både lav muskelmasse og lav muskelfunktion (styrke eller ydeevne) til diagnosticering af sarkopeni.

Cirrose menes at være en tilstand af anabolsk resistens, og standardudskiftning af næringsstoffer er generelt ineffektive.

Patienter med skrumpelever viser ofte protein- og energimangel. Proteinmangel fører til hypoalbuminæmi, der inducerer ascites og ødem, hvorimod energimangel nedsætter fedt- og muskelmasse og forårsager muskelsvaghed, hvilket forringer livskvaliteten for patienter med skrumpelever. Hos patienter med fremskreden kronisk leversygdom er koncentrationerne af forgrenede aminosyrer desuden lave, hvorimod koncentrationerne af aromatiske aminosyrer såsom phenylalanin og tyrosin er høje, tilstande, der kan være tæt forbundet med hepatisk encefalopati og disse patienters prognose. Overlevelsesraten for patienter med sarkopeni levercirrhose har vist sig at være signifikant lavere end for ikke-sarkopeni cirrhotiske patienter. Langsigtet tilskud af forgrenede aminosyrer øger signifikant overlevelsesraten ved sarkopeni levercirrose, men ikke ved ikke-sarkopeni levercirrose viste, at sarkopeni var forbundet med dødelighed hos patienter, der gennemgår levende donor levertransplantation, og perioperativ ernæringsmæssig terapi forbedret signifikant patienternes overlevelse. med sarkopeni.

Det er blevet rapporteret, at jo længere varigheden er på en venteliste til levertransplantation, jo mere sarkopeni er patienten blevet, selvom deres Model for End-stage Leversygdom-score forbliver den samme. Patienter i en fremskreden tilstand af sarkopeni konfronteres med deres sårbarhed over for infektion og i sidste ende deres forestående død. Patienter med sarkopeni havde en tendens til at have postoperative komplikationer, især infektiøse komplikationer. Undersøgelser er forskellige med hensyn til virkningen af ​​sarkopeni på dødeligheden efter transplantation. Montano-Loza et al rapporterede, at patienter med "ekstrem" sarkopeni udviste signifikant dårligere prognose. Ikke desto mindre skal patienter med svær sarkopeni have dårligere prognoser på grund af sårbarheden over for infektionsproblemer.

De vigtigste immunsuppressiva, der anvendes hos levertransplanterede, er calcineurinhæmmere. Selvom levertransplantationsmodtagere normalt tager på i vægt efter transplantation, er denne gevinst hovedsageligt forårsaget af ophobning af fedt, mens skeletmuskelmassen snarere falder. Tilstanden af ​​sarkopeni forværres temmelig efter levertransplantation. rapporterede, at sarkopeni fortsatte med at være en risikofaktor for dødelighed selv hos patienter, der formåede at overleve deres tidlige post-transplantationsperioder. Fordi sarkopeni fortsætter, eller rettere forværres hos nogle modtagere, efter levertransplantation, bør deres sårbarhed over for infektioner, skrøbelighedssyndrom generelt, forårsaget af sarkopeni, advares alvorligt ud over problemerne i forbindelse med immunsuppressiva.

Med hensyn til ernæringsintervention for sarkopeni er tilskud af forgrenede aminosyrer afgørende, fordi forgrenede aminosyrer er et essentielt aminosyresubstrat for proteinsyntese og energigenerering i skeletmuskler. Aminosyrer med forgrenet kæde er en gruppe af tre essentielle aminosyrer, der omfatter valin, leucin og isoleucin; disse tegner sig for 35 % af de essentielle aminosyrer i skeletmuskelproteiner. Hos patienter med levercirrhose er forgrenede aminosyrer ikke kun et substrat for proteinsyntese og ammoniakafgiftning, men er også en energikilde for skeletmuskulaturen.

Derfor accelereres skeletmuskulaturens forbrug af forgrenede aminosyrer i levercirrhose, hvilket fører til muskelproteinnedbrydning og resulterer i sarkopeni. Som en effekt på cirrosepatienter har tilskud af forgrenede aminosyrer vist sig at forbedre proteinenergi fejlernæring, øge serumalbuminniveauer, og efterfølgende forbedre livskvalitet og prognose. Den mulige effekt af forgrenede aminosyrer på sarkopeni er, at leucin primært aktiverer pattedyrsmålet for rapamycin-signalvejen involveret i muskelproteinsyntesen og stimulerer desuden pancreas-β-cellerne til at frigive insulin. , som har en anabolsk effekt i skeletmuskulaturen.

Den nuværende undersøgelse viste, at tilskud af forgrenede aminosyrer signifikant forbedrer prognosen for sarkopeni levercirrhose, men dens direkte effekt på selve sarkopenien forbliver ukendt.

Adskillige kliniske forsøg har antydet, at tilskud af forgrenede aminosyrer forbedrer prognosen for cirrosepatienter. For eksempel viste et multicenter randomiseret forsøg fra Italien, at oral tilskud af forgrenede aminosyrer hos patienter med fremskreden cirrhose forhindrede progressivt leversvigt og forbedrede surrogatmarkører og opfattet helbredsstatus.

Standarden for pleje af ernæring hos patienter med levercirrhose er som følger - Ernæringsanbefalinger retter sig mod den optimale forsyning af tilstrækkelige substrater relateret til krav knyttet til energi, protein, kulhydrater, lipider, vitaminer og mineraler.

Baseret på disse grundlæggende observationer er patienter med fremskreden kronisk leversygdom blevet behandlet klinisk med forgrenede aminosyrer-rige lægemidler med positive effekter.

Aminosyrer med forgrenet kæde vil supplere hyppig fodring med sen aftensnacks for at vende muskeltab i skrumpelever. Diæten kombineret med modstandsøvelser skal øge skeletmuskelmassen.

Klinisk og laboratorievurdering Fuldstændig journal vedrørende cirrosen, dens ætiologi, komplikationer og følgesygdomme vil blive noteret. Leverfunktionstest, nyrefunktionstest, protrombintid/internationalt normaliseret forhold vil blive registreret. Sværhedsgraden af ​​skrumpelever vil blive vurderet ved hjælp af Child-Pugh-scoren og Model of End Stage Liver Disease-score.

Test - Vurdering af sarkopeni

Patienter vil deltage i følgende 4 procedurer til måling af sarkopeni:

1. L3 skeletmuskelindeks Skeletmuskelområde afledt af en enkelt skive CT er blevet lettere reproducerbar og reducerer den nødvendige strålingseksponering til kun 2,6 millisievert. Måling af tværsnitsmuskelareal på enten niveauet af den tredje (L3) eller fjerde (L4) lændehvirvel har vist sig at korrelere godt med den samlede kropsmuskelmasse (r = 0,71). Når den justeres til patienthøjde for at tage højde for statur, omtales det som skeletmuskelindeks. Skeletmuskelindeks vil blive beregnet ud fra Slice-O-matic software, version 5 (Tomovision), Montreal, QC, Canada). Skeletmuskelindeks har vist sig at være af højere nøjagtighed ved diagnosticering af sarkopeni ved cirrhose end antropometri eller dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA) scanning og er nu den mest almindeligt anvendte metode i undersøgelser, der undersøger sarkopeni i cirrose. Diagnostiske kriterier er blevet ekstrapoleret fra vestlige cirrhosepopulationer. Flere undersøgelser af skrumpelever, som har anvendt denne definition, har produceret klinisk meningsfulde resultater, og det bliver i stigende grad accepteret som den mest passende definition af sarkopeni ved brug af tværsnitsbilleddannelse.

2. Muskelstyrke: Den vurderes ved grebsstyrke og måles ved hjælp af et Jamar-dynamometer. Opsummeringen af ​​foranstaltninger er som følger.

   Holdning Subjekt siddende Armposition Skuldre adduceret og neutralt roteret, albue bøjet 90°, underarm i neutral Håndledsposition Håndled mellem 0 og 30° dorsalfleksion

3. Deltageren får lov til at udføre én testforsøg. Herefter fulgte tre forsøg, og den bedste score blev brugt til analyse. Håndgrebsstyrken vil blive udtrykt i kilogram (Kg). Tre forsøg for hver hånd vil blive udført og den højeste værdi til diagnosticering af sarkopeni.

3. Muskelpræstation [Gait Speed ​​Test (4-meter)]:

Testen kan udføres med enhver patient i stand til at gå 4 meter ved at følge instruktionerne nedenfor:

1. Instruer patienten til at gå i deres normale tempo. Patienter kan bruge et hjælpemiddel, hvis det er nødvendigt.
2. Bed patienten om at gå ned ad en gang gennem en 1-meters zone for acceleration, en central 4-meters "test"-zone og en 1-meters zone for deceleration (patienten bør ikke begynde at sænke farten før 4-meter-mærket ).
3. Start timeren med det første fodfald efter 0-meter-linjen i testzonen
4. Stop timeren med det første fodfald efter 4-meterslinjen i testzonen

SCORING: Ganghastighed på længere end 5 sekunder for at gå 4 meter (

4. Muskelpræstation - Stolestandstesten er en fysisk præstationstest, der bruges til at vurdere den nederste ydeevne. En 5 gentagelsestest er et mål for styrke; en 10 gentagelsestest er et mål for styrke og udholdenhed. Udstyr/Opsætning Brug en standardstol med arme og med en sædehøjde på cirka 17 tommer til alle vurderinger, uanset højden af ​​emnet. Placer stoleryggen mod en væg for at forhindre bevægelse under testen. Fremgangsmåde Instruer og demonstrer følgende protokol, før du beder forsøgspersonen om at udføre testen:

• Sid så langt tilbage som muligt i stolesædet. Hold fødderne solidt plantet på gulvet med ca. hoftebreddes afstand og bagsiden af ​​underbenene væk fra stolen. Hold knæene bøjet i en 90-graders vinkel med armene krydset over brystet. (En person med gennemsnitlig eller højere højde vil være i stand til at sidde med sin øvre ryg mod stoleryggen. Personer med lavere højde end gennemsnittet vil ikke være i stand til at røre ved stoleryggen, mens de bibeholder den korrekte position, og er ikke forpligtet til at røre ved stoleryggen under test).
• Stå op en gang og sæt dig ned, og vend helt tilbage til den korrekte startposition.
• Angiv, at enhver stol står udført med forkert teknik, f.eks. ikke at stå helt op, ikke sidde helt tilbage, løfte fødder fra gulvet osv. tælles ikke med.
• Giv deltageren mulighed for at prøve et stolestativ for at være sikker på, at når de rejser sig op på bagsiden af ​​deres ben, ikke rører stolen.
• Instruer forsøgspersonen, at den tidsindstillede vurdering vil begynde med kommandoen "Klar, indstillet, gå", og at de skal rejse sig og sidde tilbage 5 gange så hurtigt og sikkert som muligt. Ved kommandoen "Ready, Set, Go" begynder testeren timing ved at starte stopuret.
• Tæl hver stol står højt, når motivet er i stående stilling. Giv kontinuerlig verbal opmuntring under testen.
• Ved den tiende gentagelse skal du klikke på stopuret, mens deltageren er i stående position.
• Udfør to forsøg, adskilt af tre minutter. Hvis forsøgspersoner ikke er i stand til at rejse sig én gang uden hjælp, kan de bruge deres hænder til at hjælpe dem med at rejse sig og vende tilbage til den siddende stilling, mens de følger alle andre procedurer som beskrevet ovenfor. Sørg for at bemærke, at der blev brugt hænder ved registrering af vurderingsdata.

Normativ værdi af sarkopeni-indekser og sammenhæng mellem sarkopeni-indekser og dødelighed hos C-cirrhosepatienter vil også blive beregnet.

Opfølgning Tre måneder efter randomisering vil der blive indsamlet data om de 4 objektive indeks for sarkopeni, som skitseret ovenfor. Derudover hændelsesfri overlevelse, antal indlæggelser, kombinerede leverhændelser (variceal blødning, ascites, hepato-renal syndrom, åbenlys lever). encefalopati, septiske komplikationer - lungebetændelser, urinvejsinfektion, spontan bakteriel peritonitis, hudinfektioner og septisk shock) og livskvalitet (vurderet ved hjælp af SF 36 spørgeskema) vil også blive registreret.

Overvågning for uønskede hændelser:

Aminosyrer med forgrenet kæde øgede ikke risikoen for alvorlige bivirkninger, men var forbundet med kvalme og diarré. Enhver uønsket hændelse vil blive registreret med angivelse af tidspunktet for debut, varigheden, sværhedsgraden og forholdet til testmedicinen.

Prøvestørrelse: Det primære mål er at vise overlegenheden af ​​forgrenede aminosyrer (eksperimentel arm) i forhold til placebo for at forbedre både muskelmasse og muskelstyrke (co-primært endepunkt) efter 3 måneders behandling hos patienter med sarcopeniacirrhosis (barn C) behandlet med standard ernæring og øvelser. Det co-primære endepunkt er 3-måneders ændringen i CT skeletmuskelindeks og håndgrebsstyrke (dvs. forskellen mellem baseline og 3 måneders værdier). Studiesuccesen vil kun blive erklæret, hvis begge primære endepunkter er statistisk signifikante til fordel for den eksperimentelle arm på et tosidet signifikant niveau på 0,05. Prøvestørrelsen bestemmes som den maksimale værdi af stikprøvestørrelserne beregnet separat for hvert endepunkt med en 90 % effekt for hver sammenligning (i betragtning af uafhængighed mellem de to primære resultater som konservativ tilgang) for at garantere en styrke på 0,80 til at vise behandlingen effekt på begge primære resultater. Da analyse af ændringerne eller værdierne efter 3 måneder er ækvivalente, da den primære analyse vil blive justeret for basislinjeværdier, bestemte investigator stikprøvestørrelsen ved hjælp af 3-måneders værdierne for hvert primære endepunkt opnået i en undersøgelse udført i vores center. I kontrolarmen forventer investigator et gennemsnitligt CT-skeletmuskelindeks på 45,4±5,9 efter 3 måneder og en gennemsnitlig håndgrebsstyrke på 33,7+9. Sammenlignet med placebo forventer efterforsker, at forgrenede aminosyrer vil være forbundet med en stigning på 10 % i middelværdien af ​​CT skeletmuskelindeks (dvs. en absolut gennemsnitlig forskel på 4,5) og med en stigning på 20 % i middelværdien af ​​håndgrebsstyrke (dvs. en absolut gennemsnitlig forskel på 6,7). Med en tosidet test (alfa=5%, kraft=90%) vil 38 patienter pr. arm være nødvendige for at detektere effektstørrelsen på CT skeletmuskelindeks (antaget en standardafvigelse på 5,9) og 45 pr. arm for at detektere effektstørrelse på håndgrebsstyrke (forudsat en standardafvigelse på 9,6). Der vil således være behov for i alt 90 patienter. For at tage højde for en forventet nedslidning på 20 %, vil i alt 114 patienter blive inkluderet og randomiseret.

Statistisk analyseplan Statistiske analyser vil blive udført uafhængigt af Biostatistics Department ved University of Lille under ansvar af professor Alain Duhamel. Data vil blive analyseret ved hjælp af SAS-softwaren (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA), og alle statistiske tests vil blive udført med en 2-halet alfa-risiko på 0,05. En detaljeret statistisk analyseplan vil blive skrevet og færdiggjort inden databaselåsen.

Alle analyser vil blive udført for alle randomiserede patienter baseret på deres oprindelige gruppe af randomisering, uanset den behandling, de faktisk modtog, undersøgelsesberettigelse eller compliance efter randomisering, i henhold til intention-to-treat-princippet. Nis planlagte baseline-karakteristika vil blive beskrevet for hver arm. Kvantitative variable vil blive udtrykt som middelværdi (standardafvigelse), median (interkvartilområde) og interval. Kvalitative variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter. Normalitet af distribution vil blive vurderet grafisk og ved hjælp af Shapiro-Wilk testen.

Co-primært resultat Ændringen i CT skeletmuskelindeks og håndgrebsstyrke fra baseline til 3 måneder vil blive estimeret og sammenlignet mellem de 2 arme ved hjælp af den begrænsede longitudinelle dataanalysemodel, som blev foreslået af Liang og Zeger. Den begrænsede longitudinelle dataanalysemodel vil blive brugt for dens potentielle fordele sammenlignet med en konventionel longitudinel analyse af kovarians (ANCOVA) model. I den begrænsede longitudinelle dataanalyse er både baseline- og post-baseline-værdierne modelleret som afhængige variabler ved hjælp af en lineær blandet model (en ustruktureret kovariansmønstermodel), og de sande baseline-middelværdier er begrænset til at være de samme for de 2 behandlingsarme. Derfor giver den begrænsede longitudinelle dataanalyse en justering for observerede baseline-forskelle i estimering af behandlingseffekter ved at bruge alle tilgængelige baseline- og post-baseline-værdier. Den gennemsnitlige forskel mellem grupper (med et 95 % konfidensinterval(CI)) i 3-måneders ændringen i CT skeletmuskelindeks og håndgrebsstyrke (BCAA vs. placebo) vil blive estimeret som en effektstørrelse med tiden pr. -gruppeinteraktion. Hvis normaliteten af ​​modelresidualerne ikke er opfyldt, vil ikke-parametrisk analyse blive brugt; absolutte ændringer mellem baseline- og 3-måneders besøg vil blive beregnet og sammenlignet mellem de 2 arme ved hjælp af en ikke-parametrisk analyse af kovarians, der er justeret for baseline-værdier. Effekten af ​​forgrenede aminosyrer vil kun blive erklæret, hvis sammenligningen i begge primære resultater er signifikant ved p

Manglende værdier i CT-skeletmuskelindeks og mål for håndgrebsstyrke vil blive håndteret med en multipel imputationsprocedure. Manglende data vil blive imputeret under den manglende tilfældige antagelse (uanset årsagen til manglende data) ved at bruge regressionsskiftetilgang (en kædet ligning med m=20 imputationer), med den prædiktive middelværditilpasningsmetode for kontinuerte variable og logistiske regressionsmodeller ( binær, ordinal eller polynomium) for kategoriske variable. Imputationsproceduren vil blive udført ved hjælp af hovedbaseline-karakteristika og allokeret arm. Behandlingseffektestimater, der er opnået fra flere imputerede datasæt, vil blive kombineret ved hjælp af Rubins regler. Følsomhedsanalyser vil blive udført på de observerede data (case-komplet analyse) og i per-protokol population. Protokolpopulationen vil omfatte alle randomiserede patienter, der forbliver kvalificerede til undersøgelsen, og vil være 80 % i overensstemmelse med den tildelte behandling. Alle patienter, som vil trække sig fra forsøget eller behandlingen, eller som ikke vil modtage den tildelte behandling, vil blive udelukket fra populationen pr. protokol.

Sekundære resultater Den samme strategi, der anvendes til at analysere det co-primære resultat, vil blive brugt til at sammenligne 3-måneders ændring i muskelpræstation (målt ved ændring i stolestand og ganghastighed) og 3-måneders ændring i SF 36 - patientrapporteret resultat.

3-måneders hændelsesfri overlevelse vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, der behandler død eller komplikationer af cirrhose som en kombineret hændelse. Behandlingseffekten vil blive estimeret ved at beregne Hazard ratio (HR) og dens 95% CI ved at bruge en Cox proportional hazards regressionsmodel inklusive centre som tilfældig effekt (frailty model). Antagelsen om proportionale farer vil blive vurderet ved at plotte de skalerede Schoenfeld-rester af behandlingseffekt mod rangeringen af ​​overlevelsestid.

Bivirkninger vil blive analyseret ved hjælp af beskrivende analyse.