Behandling av sarkopeni förbättrar muskelmassan och muskelstyrkan hos patienter med levercirrhos-Child C

Globalt sett är dödligheten efter eventuell infektion hos cirrospatienter mycket hög. Den kumulativa dödligheten hos patienter med infektioner var 43,5% (11 987 patienter) medan dödligheten utan infektion var 13,6% (2317 patienter). Under årens lopp har variceal blödning som orsakar död i cirros minskat avsevärt men det har inte skett någon förbättring av infektion som orsakar dödlighet under flera decennier. Det påverkar negativt kliniska resultat inklusive överlevnad, livskvalitet, utveckling av andra komplikationer.

Radiologisk bildanalys används för närvarande för att diagnostisera sarkopeni vid cirros. European Working Group on Sarcopenia in Older People och Wilson D et al, rekommenderar att man använder närvaron av både låg muskelmassa och låg muskelfunktion (styrka eller prestation) för diagnos av sarkopeni.

Cirros tros vara ett tillstånd av anabol resistens och standardersättning av näringsämnen är i allmänhet ineffektiva.

Patienter med cirros visar ofta protein- och energibrist. Proteinbrist leder till hypoalbuminemi, vilket inducerar ascites och ödem, medan energibrist minskar fett och muskelmassa och orsakar muskelsvaghet, vilket minskar livskvaliteten för patienter med cirros. Hos patienter med avancerad kronisk leversjukdom är dessutom koncentrationerna av grenade aminosyror låga, medan koncentrationerna av aromatiska aminosyror som fenylalanin och tyrosin är höga, tillstånd som kan vara nära förknippade med leverencefalopati och prognosen för dessa patienter. Överlevnadsfrekvensen för patienter med sarkopeni levercirros har visat sig vara betydligt lägre än för icke-sarkopeni cirrospatienter. Långtidstillskott av grenade aminosyror höjer signifikant överlevnadsgraden vid sarkopeni levercirros men inte vid icke-sarkopeni levercirros visade att sarkopeni var associerad med dödlighet hos patienter som genomgick levertransplantation av levande donatorer, och perioperativ näringsöverlevnad signifikant förbättrad överlevnad för patienter. med sarkopeni.

Det har rapporterats att ju längre varaktigheten på en väntelista för levertransplantation, desto mer sarkopeni har patienten blivit, även om deras modell för leversjukdom i slutstadiet förblir oförändrad. Patienter i ett framskridet tillstånd av sarkopeni konfronteras med sin sårbarhet för infektion, och i slutändan sin förestående död. Patienter med sarkopeni tenderade att ha postoperativa komplikationer, särskilt infektiösa komplikationer. Studier skiljer sig åt om effekten av sarkopeni på dödlighet efter transplantation. Montano-Loza et al rapporterade att patienter med "extrem" sarkopeni uppvisade betydligt sämre prognos. Ändå måste patienter med svår sarkopeni ha sämre prognoser på grund av sårbarheten för infektionsproblem.

De huvudsakliga immunsuppressiva medlen som används hos levertransplanterade är kalcineurinhämmare. Även om levertransplanterade brukar gå upp i vikt efter transplantation, orsakas den ökningen främst av ansamling av fett, medan skelettmuskelmassan snarare minskar. Tillståndet av sarkopeni förvärras snarare efter levertransplantation. rapporterade att sarkopeni fortsatte att vara en riskfaktor för dödlighet även hos patienter som lyckades överleva sina tidiga perioder efter transplantation. Eftersom sarkopeni fortsätter, eller snarare förvärras hos vissa mottagare, efter levertransplantation, bör deras sårbarhet för infektioner, skörhetssyndrom i allmänhet, orsakat av sarkopeni allvarligt varnas utöver problemen med immunsuppressiva medel.

När det gäller näringsintervention för sarkopeni är tillskott av grenade aminosyror avgörande eftersom grenade aminosyror är ett väsentligt aminosyrasubstrat för proteinsyntes och energigenerering i skelettmuskler. Aminosyror med grenad kedja är en grupp av tre essentiella aminosyror som omfattar valin, leucin och isoleucin; dessa står för 35 % av de essentiella aminosyrorna i skelettmuskelproteiner. Hos patienter med levercirros är grenade aminosyror inte bara ett substrat för proteinsyntes och ammoniakavgiftning, utan är också en energikälla för skelettmusklerna.

Därför accelereras skelettmuskulaturens konsumtion av grenade aminosyror i levercirros, vilket leder till muskelproteinnedbrytning och resulterar i sarkopeni. Som en effekt på cirrospatienter har tillskott av grenade aminosyror visat sig förbättra proteinenergiundernäring, öka serumalbuminnivåer, och därefter förbättra livskvalitet och prognos. Den möjliga effekten av förgrenade aminosyror på sarkopeni är att leucin primärt aktiverar däggdjursmålet för rapamycins signalväg involverad i muskelproteinsyntesen, och dessutom stimulerar bukspottkörtelns β-celler att frigöra insulin. , som har en anabol effekt i skelettmuskulaturen.

Den aktuella studien visade att tillskott av grenade aminosyror avsevärt förbättrar prognosen för sarkopeni levercirros, men dess direkta effekt på sarkopenin i sig är fortfarande okänd.

Flera kliniska prövningar har föreslagit att tillskott av grenade aminosyror förbättrar prognosen för cirrospatienter. Till exempel visade en randomiserad multicenterstudie från Italien att oralt tillskott av grenade aminosyror hos patienter med avancerad cirros förhindrade progressiv leversvikt och förbättrade surrogatmarkörer och upplevt hälsotillstånd.

Vårdstandarden för nutrition hos patienter med levercirros är följande - Näringsrekommendationer är inriktade på optimal tillgång på adekvata substrat relaterade till krav kopplade till energi, protein, kolhydrater, lipider, vitaminer och mineraler.

Baserat på dessa grundläggande observationer har patienter med avancerad kronisk leversjukdom behandlats kliniskt med Branched Chain Aminosyror-rika läkemedel, med positiva effekter.

Aminosyror med grenad kedja kommer att komplettera frekvent matning med sena kvällssnacks för att vända muskelförlust i cirros. Dieten i kombination med motståndsövningar ska öka skelettmuskelmassan.

Klinisk och laboratoriebedömning Fullständig journal om cirros, dess etiologi, komplikationer och samsjukligheter kommer att noteras. Leverfunktionstest, njurfunktionstest, protrombintid/internationellt normaliserat förhållande kommer att registreras. Svårighetsgraden av cirros kommer att bedömas med hjälp av Child-Pugh-poängen och modellen för slutstadiets leversjukdomspoäng.

Testning- Bedömning av sarkopeni

Patienterna kommer att delta i följande fyra procedurer för att mäta sarkopeni:

1. L3 Skelettmuskelindex Skelettmuskelarea härledd från en CT-skiva har blivit lättare reproducerbar och minskar den strålningsexponering som krävs till endast 2,6 millisievert. Att mäta tvärsnittsmuskelarean på antingen nivån för den tredje (L3) eller fjärde (L4) ländkotan har visat sig korrelera väl med total kroppsmuskelmassa (r = 0,71). När den justeras för patientens längd för att ta hänsyn till kroppsväxten kallas det skelettmuskelindex. Skelettmuskelindex kommer att beräknas från programvaran Slice-O-matic, version 5 (Tomovision), Montreal, QC, Kanada). Skelettmuskelindex har visat sig vara av högre noggrannhet vid diagnos av sarkopeni vid cirros än antropometri eller dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA) scanning och är nu den vanligaste metoden i studier som undersöker sarkopeni vid cirros. Diagnostiska kriterier har extrapolerats från västerländska cirrospopulationer. Flera studier av cirros, som har använt denna definition, har gett kliniskt meningsfulla resultat och det accepteras alltmer som den lämpligaste definitionen av sarkopeni vid användning av tvärsnittsavbildning.

2. Muskelstyrka: Den bedöms genom greppstyrka och mäts med en Jamar-dynamometer. Sammanfattningen av åtgärderna är följande.

   Hållning Subjekt sittande Armposition Axlar adducerade och neutralt roterade, armbåge böjd i 90°, underarm i neutral handledsposition Handled mellan 0 och 30° dorsalflexion

3. Deltagaren kommer att tillåtas att utföra ett testförsök. Efter detta följde tre försök och bästa poäng användes för analys. Handgreppsstyrkan kommer att uttryckas i kilogram (Kg). Tre försök för varje hand kommer att utföras och det högsta värdet för att diagnostisera sarkopeni.

3. Muskelprestanda [Gånghastighetstest (4 meter)]:

Testet kan utföras med vilken patient som helst som kan gå 4 meter enligt instruktionerna nedan:

1. Instruera patienten att gå i normal takt. Patienter kan använda ett hjälpmedel vid behov.
2. Be patienten gå nerför en korridor genom en 1-meterszon för acceleration, en central 4-meters "testzon" och en 1-meterszon för retardation (patienten ska inte börja sakta ner innan 4-metersmärket ).
3. Starta timern med det första fotfallet efter 0-meterslinjen i testzonen
4. Stoppa timern med det första fotfallet efter 4-meterslinjen i testzonen

POÄNG: Gånghastighet på längre än 5 sekunder för att gå 4 meter (

4. Muskelprestanda-Stolställningstestet är ett fysiskt prestationstest som används för att bedöma nedre extremitetsfunktion. Ett 5 repetitionstest är ett mått på styrka; ett 10 repetitionstest är ett mått på styrka och uthållighet. Utrustning/Inställning Använd en standardstol med armar och med en sitthöjd på cirka 17 tum för alla bedömningar, oavsett höjden på ämnet. Placera stolsryggen mot en vägg för att förhindra rörelse under testet. Procedur Instruera och demonstrera följande protokoll innan du ber försökspersonen att utföra testet:

• Sitt så långt bak som möjligt i stolsitsen. Håll fötterna stadigt planterade på golvet med ungefär höftbredd isär och baksidan av underbenen borta från stolen. Håll knäna böjda i en 90-graders vinkel med armarna korsade över bröstet. (En person med medel- eller högre längd kommer att kunna sitta med övre delen av ryggen mot stolsryggen. Individer med kortare längd än genomsnittet kommer inte att kunna röra stolsryggen medan de bibehåller korrekt position och behöver inte röra stolsryggen under testning).
• Stå upp en gång och sätt dig ner, återgå helt till rätt startposition.
• Ange att alla stolsställningar är gjorda med felaktig teknik, t.ex. inte stå hela vägen upp, inte sitta hela vägen bak, lyfta fötter från golvet etc. räknas inte.
• Ge deltagaren möjlighet att prova ett stolsställ för att vara säker på att när de reser sig upp på baksidan av benen inte rör stolen.
• Instruera försökspersonen att den tidsinställda bedömningen börjar på kommandot "Ready, Set, Go" och att de ska stå upp och sitta tillbaka 5 gånger så snabbt och säkert som möjligt. Vid kommandot "Ready, Set, Go" börjar testaren tajming genom att starta stoppuret.
• Räkna varje stol som står högt när motivet är i stående position. Ge kontinuerlig muntlig uppmuntran under testet.
• Vid den tionde repetitionen klickar du av stoppuret medan deltagaren är i stående position.
• Genomför två försök, åtskilda av tre minuter. Om försökspersonerna inte kan resa sig en gång utan hjälp kan de använda sina händer för att hjälpa dem att resa sig och återgå till sittande ställning samtidigt som de följer alla andra procedurer som beskrivs ovan. Se till att notera att händer användes när bedömningsdata registrerades.

Normativt värde för sarkopeniindex och samband mellan sarkopeniindex och dödlighet hos barn med cirrospatienter kommer också att beräknas.

Uppföljning Tre månader efter randomiseringen kommer data att samlas in om de fyra objektiva indexen för sarkopeni, som beskrivs ovan. Dessutom händelsefri överlevnad, antal sjukhusinläggningar, kombinerade leverhändelser (blödningar i variceal, ascites, hepato-renalt syndrom, öppen lever). encefalopati, septiska komplikationer - lunginflammationer, urinvägsinfektion, spontan bakteriell peritonit, hudinfektioner och septisk chock) och livskvalitet (bedömd med SF 36-enkät) kommer också att registreras.

Övervakning av negativa händelser:

Aminosyror med grenad kedja ökade inte risken för allvarliga biverkningar, men var förknippad med illamående och diarré. Alla biverkningar kommer att registreras med angivande av tidpunkten för debut, varaktighet, svårighetsgrad och förhållandet till testmedicinen.

Provstorlek: Det primära målet är att visa överlägsenheten hos grenade aminosyror (experimentell arm) jämfört med placebo för att förbättra både muskelmassa och muskelstyrka (co-primary endpoint) efter 3 månaders behandling hos patienter med sarkopenicirrhos (barn C) behandlas med standardnäring och övningar. Det co-primära effektmåttet är 3-månadersförändringen i CT-skelettmuskelindex och handgreppsstyrka (dvs skillnaden mellan baslinje- och 3-månadersvärdena). Studiens framgång kommer endast att förklaras om båda primära effektmåtten är statistiskt signifikanta till förmån för den experimentella armen på en dubbelsidig signifikant nivå på 0,05. Urvalsstorleken kommer att bestämmas som det maximala värdet av urvalsstorlekarna som beräknas separat för varje effektmått med en 90 % effekt för varje jämförelse (med tanke på oberoendet mellan de två primära resultaten som konservativ metod) för att garantera en styrka på 0,80 för att visa behandlingen effekt på båda primära resultaten. Eftersom att analysera förändringarna eller värdena efter 3 månader är likvärdiga eftersom den primära analysen kommer att justeras för baslinjevärden, bestämde utredaren provstorleken med hjälp av 3-månadersvärdena för varje primära effektmått som erhölls i en studie utförd i vårt centrum. I kontrollarmen förväntar sig utredaren ett genomsnittligt CT-skelettmuskelindex på 45,4±5,9 efter 3 månader och en genomsnittlig handgreppsstyrka på 33,7+9. Jämfört med placebo förväntar sig utredaren att aminosyror med grenkedjor kommer att vara associerade med en ökning på 10 % av medelvärdet av CT skelettmuskelindex (dvs. en absolut medelskillnad på 4,5) och med en ökning på 20 % av medelvärdet för handgreppsstyrka (dvs en absolut medelskillnad på 6,7). Med ett dubbelsidigt test (alfa=5%, effekt=90%) kommer 38 patienter per arm att krävas för att detektera effektstorleken på CT skelettmuskelindex (förutsatt en standardavvikelse på 5,9) och 45 per arm för att detektera effektstorlek på handgreppsstyrkan (förutsatt en standardavvikelse på 9,6). Det kommer alltså att krävas totalt 90 patienter. För att svara för en förväntad utslitningsgrad på 20 % kommer totalt 114 patienter att inkluderas och randomiseras.

Statistisk analysplan Statistiska analyser kommer att utföras oberoende av biostatistikavdelningen vid universitetet i Lille under ansvar av professor Alain Duhamel. Data kommer att analyseras med hjälp av SAS-mjukvaran (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) och alla statistiska tester kommer att utföras med en 2-tailed alfa risk på 0,05. En detaljerad statistisk analysplan kommer att skrivas och slutföras innan databaslåset.

Alla analyser kommer att utföras för alla randomiserade patienter baserat på deras ursprungliga randomiseringsgrupp, oavsett vilken behandling de faktiskt fick, studieberättigande eller följsamhet efter randomisering, enligt intention-to-treat-principen. Nis planerade baslinjeegenskaper kommer att beskrivas för varje arm. Kvantitativa variabler kommer att uttryckas som medelvärde (standardavvikelse), median (interkvartilintervall) och intervall. Kvalitativa variabler kommer att uttryckas som frekvenser och procentsatser. Normaliteten i distributionen kommer att bedömas grafiskt och med Shapiro-Wilk-testet.

Co-primärt resultat Förändringen i CT skelettmuskelindex och handgreppsstyrka från baslinjen till 3 månader kommer att uppskattas och jämföras mellan de två armarna med hjälp av den begränsade longitudinella dataanalysmodellen som föreslogs av Liang och Zeger. Den begränsade longitudinella dataanalysmodellen kommer att användas för dess potentiella fördelar jämfört med en konventionell longitudinell analys av kovariansmodell (ANCOVA). I den begränsade longitudinella dataanalysen modelleras både baslinje- och postbaslinjevärdena som beroende variabler med hjälp av en linjär blandad modell (en ostrukturerad kovariansmönstermodell), och de sanna baslinjemedlen är begränsade till att vara desamma för de två behandlingsarmarna. Därför ger den begränsade longitudinella dataanalysen en justering för observerade baslinjeskillnader vid uppskattning av behandlingseffekter, med användning av alla tillgängliga baslinje- och post-baseline-värden. Den genomsnittliga skillnaden mellan grupper (med ett 95 % konfidensintervall (CI)) i 3-månadersförändringen i CT skelettmuskelindex och handgreppsstyrka (BCAA vs. placebo) kommer att uppskattas som en effektstorlek med tiden per -gruppinteraktion. Om normaliteten hos modellresterna inte är uppfylld, kommer icke-parametrisk analys att användas; absoluta förändringar mellan baslinje- och 3-månadersbesök kommer att beräknas och jämföras mellan de två armarna med hjälp av en icke-parametrisk analys av kovarians som justeras för baslinjevärden. Effekten av förgrenade aminosyror kommer endast att deklareras om jämförelsen i båda primära resultaten är signifikant vid p

Saknade värden i CT skelettmuskelindex och handgreppsstyrka kommer att hanteras med en multipel imputationsprocedur. Saknade data kommer att tillräknas under det slumpmässiga antagandet som saknas (oavsett orsaken till att data saknas) genom att använda regressionsväxlingsmetod (en kedjad ekvation med m=20 imputationer), med den prediktiva medelvärdesmatchningsmetoden för kontinuerliga variabler och logistiska regressionsmodeller ( binär, ordinal eller polynom) för kategoriska variabler. Imputeringsproceduren kommer att utföras med hjälp av baslinjekarakteristika och allokerad arm. Behandlingseffektuppskattningar som erhålls från flera imputerade datamängder kommer att kombineras med hjälp av Rubins regler. Känslighetsanalyser kommer att utföras på observerade data (fall-komplett analys) och i populationen per protokoll. Populationen per protokoll kommer att inkludera alla randomiserade patienter som förblir kvalificerade för studien och kommer till 80 % att överensstämma med den tilldelade behandlingen. Alla patienter som kommer att dra sig ur prövningen eller behandlingen eller som inte kommer att få den tilldelade behandlingen kommer att exkluderas för populationen per protokoll.

Sekundära resultat Samma strategi som används för att analysera det co-primära resultatet kommer att användas för att jämföra 3-månadersförändringen i muskelprestanda (mätt genom förändring i stolställning och gånghastighet) och 3-månadersförändringen i SF 36 - patientrapporterad resultat.

3 månaders händelsefri överlevnad kommer att uppskattas med hjälp av Kaplan-Meier-metoden som behandlar dödsfall eller komplikationer av cirros som en kombinerad händelse. Behandlingseffekten kommer att uppskattas genom att beräkna Hazard ratio (HR) och dess 95% CI genom att använda en Cox proportional hazards regressionsmodell inklusive centra som slumpmässig effekt (bräcklighetsmodell). Antagandet om proportionella faror kommer att bedömas genom att de skalade Schoenfeld-rester av behandlingseffekt plottas mot graden av överlevnadstid.

Biverkningar kommer att analyseras med hjälp av beskrivande analys.