サルコペニアの治療は、肝硬変患者の筋肉量と筋力を改善します - 小児C

世界的に、肝硬変患者の感染後の死亡率は非常に高いです。 感染した患者の累積死亡率は 43.5% (患者 11,987 人) で、感染していない患者の死亡率は 13.6% (患者 2317 人) でした。 何年にもわたって、肝硬変で死亡を引き起こす静脈瘤出血は大幅に減少しましたが、数十年にわたって死亡を引き起こす感染症の改善はありませんでした. 生存、生活の質、その他の合併症の発症などの臨床転帰に悪影響を及ぼします。

現在、肝硬変におけるサルコペニアの診断には、放射線画像解析が使用されています。 高齢者のサルコペニアに関する欧州作業部会とウィルソン D らは、サルコペニアの診断に低筋肉量と低筋肉機能 (筋力またはパフォーマンス) の両方の存在を使用することを推奨しています。

肝硬変は同化抵抗の状態であると考えられており、栄養素の標準的な補充は一般的に効果がありません.

肝硬変の患者は、しばしばタンパク質とエネルギーの欠乏を示します。 タンパク質欠乏症は低アルブミン血症を引き起こし、腹水と浮腫を誘発しますが、エネルギー欠乏症は脂肪と筋肉量を減少させ、筋力低下を引き起こし、肝硬変患者の生活の質を低下させます. また、慢性肝疾患が進行した患者では、分岐鎖アミノ酸濃度が低く、フェニルアラニンやチロシンなどの芳香族アミノ酸濃度が高く、肝性脳症や患者の予後と密接に関連している可能性があります。 サルコペニア肝硬変患者の生存率は、非サルコペニア肝硬変患者の生存率よりも有意に低いことがわかっています。 長期分岐鎖アミノ酸補給は、サルコペニア肝硬変の生存率を有意に上昇させるが、非サルコペニア肝硬変の生存率を上昇させない サルコペニアは、生体肝移植を受けた患者の死亡率と関連し、周術期栄養療法は患者の全生存率を有意に改善したサルコペニアで。

肝移植の待機リストの期間が長くなるほど、末期肝疾患のモデルスコアが同じままであっても、患者のサルコペニアが増加することが報告されています. サルコペニアが進行した患者は、感染に対する脆弱性に直面し、最終的には差し迫った死に直面します。 サルコペニアの患者は、術後合併症、特に感染性合併症を有する傾向がありました。 サルコペニアが移植後の死亡率に及ぼす影響については、研究によって異なります。 Montano-Loza らは、「極度の」サルコペニア患者の予後が著しく悪いことを報告しました。 それにもかかわらず、重度のサルコペニアの患者は、感染性の問題に脆弱であるため、予後が悪いに違いありません。

肝移植レシピエントに使用される主な免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤です。 肝臓移植を受けた人は通常、移植後に体重が増加しますが、その増加は主に脂肪の蓄積によって引き起こされ、骨格筋量はむしろ減少します. サルコペニアの状態は、肝移植後にむしろ悪化します。 サルコペニアは、移植後の初期の期間をなんとか生き延びた患者でさえ、死亡の危険因子であり続けたと報告しました。 肝移植後もサルコペニアが持続するか、一部のレシピエントでは悪化するため、免疫抑制剤に関連する問題に加えて、サルコペニアによって引き起こされる感染症、一般的にフレイル症候群に対する脆弱性に真剣に注意する必要があります。

サルコペニアの栄養介入に関しては、分岐鎖アミノ酸は骨格筋のタンパク質合成とエネルギー生成に必須のアミノ酸基質であるため、分岐鎖アミノ酸の補給は不可欠です。 分岐鎖アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシンを含む 3 つの必須アミノ酸のグループです。これらは、骨格筋タンパク質の必須アミノ酸の 35% を占めています。 肝硬変の患者では、分岐鎖アミノ酸はタンパク質合成とアンモニア解毒の基質であるだけでなく、骨格筋のエネルギー源でもあります.

したがって、骨格筋による分岐鎖アミノ酸の消費は肝硬変で加速され、筋肉タンパク質の分解につながり、サルコペニアをもたらします.分岐鎖アミノ酸がサルコペニアに及ぼす影響の可能性は、ロイシンが主に哺乳類の筋肉タンパク質合成に関与するラパマイシンシグナル伝達経路の標的を活性化し、さらに膵臓β細胞を刺激してインスリンを放出させることです。 、骨格筋のアナボリック効果があります。

本研究は、分枝鎖アミノ酸の補給がサルコペニア肝硬変の予後を有意に改善することを実証したが、サルコペニア自体に対する直接的な影響は不明のままである.

いくつかの臨床試験は、分岐鎖アミノ酸の補給が肝硬変患者の予後を改善することを示唆しています. たとえば、イタリアの多施設無作為化試験では、進行性肝硬変患者に分岐鎖アミノ酸を経口補給すると、進行性肝不全が予防され、代理マーカーが改善され、健康状態が改善されることが示されました。

肝硬変患者の栄養に関する標準的なケアは次のとおりです。栄養に関する推奨事項は、エネルギー、タンパク質、炭水化物、脂質、ビタミン、ミネラルに関連する要件に関連する適切な基質の最適な供給を対象としています。

これらの基本的な観察に基づいて、進行した慢性肝疾患の患者は、分岐鎖アミノ酸が豊富な医薬品で臨床的に治療されており、肯定的な効果があります.

分枝鎖アミノ酸は、肝硬変における筋肉の損失を逆転させるために、夜遅くの軽食で頻繁に摂食することを補完します. 抵抗運動と組み合わせた食事は、骨格筋量を増加させます。

臨床および検査評価 肝硬変、その病因、合併症および合併症に関する完全な医療記録が記録される。 肝機能検査、腎機能検査、プロトロンビン時間/国際正規化比が記録されます。 肝硬変の重症度は、Child-Pughスコアおよび末期肝疾患モデルスコアを使用して評価されます。

テスト - サルコペニアの評価

患者は、サルコペニアを測定するために次の4つの手順に参加します。

1. L3 骨格筋指数 シングル スライス CT から得られる骨格筋面積は、より再現しやすくなり、必要な放射線被ばく量がわずか 2.6 ミリシーベルトに減少します。 3 番目 (L3) または 4 番目 (L4) 腰椎のいずれかのレベルで断面積の筋肉面積を測定すると、全身の筋肉量 (r = 0.71) とよく相関することが示されています。 身長を考慮して患者の身長を調整すると、骨格筋指数と呼ばれます。 骨格筋指数は、Ｓｌｉｃｅ−Ｏ−ｍａｔｉｃソフトウェア、バージョン５（Ｔｏｍｏｖｉｓｉｏｎ）、モントリオール、ＱＣ、カナダ）から計算される。 骨格筋指数は、肝硬変におけるサルコペニアの診断において、人体測定法または二重エネルギー X 線吸収法 (DEXA) スキャンよりも精度が高いことが示されており、現在、肝硬変におけるサルコペニアを調査する研究で最も一般的に使用されている方法です。 診断基準は、西部肝硬変集団から外挿されています。 この定義を採用した肝硬変の複数の研究は、臨床的に意味のある結果を生み出しており、断面画像を使用する場合、サルコペニアの最も適切な定義としてますます受け入れられています。

2. 筋力：握力で評価し、ジャマーダイナモメーターで測定。 対策の概要は以下のとおりです。

   姿勢 被験者は座っている 腕の位置 肩は内転して中立に回転、肘は 90° に曲げ、前腕は中立 手首の位置 手首の背屈は 0 ～ 30°

3. 参加者は、1 回のテストトライアルを実行できます。 この後、3 回の試行が続き、最高のスコアが分析に使用されました。 握力はキログラム（Kg）で表されます。 各手で 3 回の試行が行われ、サルコペニアを診断するための最高値が示されます。

3. 筋肉のパフォーマンス [歩行速度テスト (4 メートル)]:

テストは、以下の手順を使用して、4 メートル歩くことができるすべての患者で実行できます。

1. 患者に通常のペースで歩くように指示します。 必要に応じて、患者は補助器具を使用することができます。
2. 患者に、加速のための 1 メートルのゾーン、中央の 4 メートルの「テスト」ゾーン、および減速のための 1 メートルのゾーンを通って廊下を歩くように指示します (患者は 4 メートルのマークより前に速度を落とし始めてはなりません)。 ）。
3. テスト ゾーンの 0 メートル ラインの後の最初の足跡でタイマーを開始します。
4. テスト ゾーンの 4 メートル ラインの後の最初の足跡でタイマーを停止します。

採点: 4 メートル歩くのに 5 秒以上の歩行速度 (

4. 筋肉性能 - 椅子スタンド テストは、下肢機能を評価するために使用される身体能力テストです。 5回の繰り返しテストは強度の尺度です。 10回の繰り返しテストは、強度と持久力の尺度です. 機器/セットアップ 被験者の身長に関係なく、すべての評価でアーム付きで座面の高さが約 17 インチの標準的な椅子を使用します。 椅子の背もたれを壁につけて、テスト中の動きを防ぎます。 手順 被験者に検査を依頼する前に、次のプロトコルを指示し、実演してください。

• 椅子の座席にできるだけ後ろに座ります。 足は腰幅程度に床にしっかりとつけ、下肢の後ろは椅子から離します。 腕を胸の上で交差させ、膝を 90 度の角度に曲げたままにします。 (平均的な身長またはそれ以上の身長の人は、背中の上部を椅子の背もたれに合わせて座ることができます。 平均身長よりも低い個人は、適切な姿勢を維持しながら椅子の背もたれに触れることができず、テスト中に椅子の背もたれに触れる必要はありません)。
• 一度立ち上がって座って、正しい開始位置に完全に戻ります。
• 椅子が不適切な技術で立てられていることを示します。 完全に立っていない、完全に後ろに座っていない、床から足を離すなどはカウントされません。
• 参加者が 1 つの椅子スタンドを試す機会を与えて、立ったときに脚の後ろが椅子に触れていないことを確認します。
• 被験者に、「Ready, Set, Go」というコマンドで時限評価が開始され、立ち上がりと座り込みをできるだけ迅速かつ安全に 5 回繰り返すように指示します。 コマンド「Ready, Set, Go」で、テスターはストップウォッチを開始して計時を開始します。
• 対象者が立っているとき、それぞれの椅子が大声で目立つように数えます。 テスト中は継続的に口頭で励ましてください。
• 10回目の繰り返しで、参加者が立っている間にストップウォッチをオフにします。
• 3 分間隔で 2 つの試行を行います。 被験者が補助なしで 1 回も立ち上がれない場合は、上記の他のすべての手順に従いながら、手を使って立ち上がり、座位に戻るのを助けることができます。 評価データを記録する際に手を使用したことに注意してください。

サルコペニア指数の基準値、および小児C型肝硬変患者におけるサルコペニア指数と死亡率の関連性も計算されます。

フォローアップ 無作為化の 3 か月後、上記で概説したように、サルコペニアの 4 つの客観的指標に関するデータが収集されます。脳症、敗血症性合併症 - 肺炎、尿路感染症、自然細菌性腹膜炎、皮膚感染症、敗血症性ショック) および生活の質 (SF 36 アンケートを使用して評価) も記録されます。

有害事象のモニタリング:

分岐鎖アミノ酸は深刻な有害事象のリスクを増加させませんでしたが、吐き気と下痢に関連していました. 有害事象は、発症時間、期間、重症度、および試験薬との関係を特定して記録されます。

サンプルサイズ: 主な目的は、サルコペニア肝硬変患者 (子供 C) の 3 か月の治療後に、分岐鎖アミノ酸 (実験群) とプラセボの両方の筋肉量と筋力 (主要評価項目) の両方を改善することの優位性を示すことです。標準的な栄養と運動で治療されます。 主要エンドポイントは、CT 骨格筋指数と握力の 3 か月間の変化 (ベースラインと 3 か月の値の差) です。 研究の成功は、両側有意水準 0.05 で両方の主要評価項目が実験群を支持して統計的に有意である場合にのみ宣言されます。 サンプルサイズは、処理を示す 0.80 の検出力を保証するために、各エンドポイントについて個別に計算されたサンプルサイズの最大値として決定され、比較ごとに 90% の検出力 (保守的なアプローチとして 2 つの主要な結果間の独立性を考慮) が適用されます。両方の主要な結果に対する有効性。 一次分析はベースライン値で調整されるため、3 か月での変化または値の分析は同等であるため、治験責任医師は、当センターで実施された研究で得られた各主要エンドポイントの 3 か月の値を使用してサンプル サイズを決定しました。 対照群では、治験責任医師は、3ヶ月で45.4±5.9の平均CT骨格筋指数と33.7+9の平均ハンドグリップ強度を期待しています。 プラセボと比較して、分枝鎖アミノ酸は CT 骨格筋指数の平均値の 10% の増加 (すなわち、4.5 の絶対平均差) およびハンドグリップ強度の平均値の 20% の増加に関連すると予想されます。 (つまり、6.7 の絶対平均差)。 両側検定 (アルファ = 5%、検出力 = 90%) では、CT 骨格筋指数 (標準偏差を 5.9 と仮定) に対する効果の大きさを検出するには腕あたり 38 人の患者が必要であり、握力に対する影響の大きさ (標準偏差を 9.6 と仮定)。 したがって、合計 90 人の患者が必要になります。 予想される20％の減少率を説明するために、合計114人の患者が含まれ、無作為化されます。

統計分析計画 統計分析は、アラン・デュアメル教授の責任の下、リール大学の生物統計学科によって独自に実施されます。 SASソフトウェア（SAS Institute Inc、Cary、NC、USA）を使用してデータを分析し、すべての統計テストを0.05の両側アルファリスクで実行します。 詳細な統計分析計画が作成され、データベースがロックされる前に最終決定されます。

すべての分析は、治療意図の原則に従って、実際に受けた治療、研究の適格性、または無作為化後のコンプライアンスに関係なく、無作為化の元のグループに基づいて無作為化されたすべての患者に対して実行されます。 Nis の計画されたベースライン特性は、各アームについて説明されます。 量的変数は、平均 (標準偏差)、中央値 (四分位範囲)、および範囲として表されます。 質的変数は、度数とパーセンテージで表されます。 分布の正規性は、グラフィカルに評価され、Shapiro-Wilk 検定を使用します。

主要な結果 ベースラインから 3 か月までの CT 骨格筋指数とハンドグリップ強度の変化を推定し、Liang と Zeger によって提案された制約付き縦方向データ分析モデルを使用して 2 つのアーム間で比較します。 制約付き縦断データ分析モデルは、従来の縦断共分散分析 (ANCOVA) モデルと比較して潜在的な利点があるため使用されます。 制約付き縦断データ分析では、ベースライン値とベースライン後の値の両方が、線形混合モデル (構造化されていない共分散パターン モデル) を使用して従属変数としてモデル化され、真のベースライン平均が 2 つの治療アームで同じになるように制約されます。 したがって、制約付き縦断データ分析は、利用可能なすべてのベースラインおよびベースライン後の値を使用して、治療効果を推定する際に観察されたベースラインの違いを調整します。 CT 骨格筋指数およびハンドグリップ強度 (BCAA 対 プラセボ) の 3 か月間の変化におけるグループ間の平均差 (95% 信頼区間 (CI)) は、時間ごとの効果サイズとして推定されます。 -グループの相互作用。 モデル残差の正規性が満たされない場合は、ノンパラメトリック分析が使用されます。ベースラインと 3 か月の訪問の間の絶対変化が計算され、ベースライン値に対して調整された共分散のノンパラメトリック分析を使用して 2 つのアーム間で比較されます。 分枝鎖アミノ酸の有効性は、両方の一次結果の比較が p で有意である場合にのみ宣言されます。

CT Skeletal Muscle Index および Hand Grip Strength 測定値の欠損値は、多重代入手順で処理されます。 欠損データは、回帰スイッチング アプローチ (m=20 代入の連鎖方程式) を使用して、連続変数の予測平均マッチング法とロジスティック回帰モデル (カテゴリ変数のバイナリ、順序または多項式)。 代入手順は、メインのベースライン特性と割り当てられたアームを使用して実行されます。 複数の帰属データセットから得られた治療効果の推定値は、ルービンのルールを使用して結合されます。 感度分析は、観察されたデータ（ケース完全分析）およびプロトコルごとの集団で実施されます。 プロトコルごとの母集団には、研究に適格であり、割り当てられた治療に 80% 準拠している無作為化されたすべての患者が含まれます。 試験または治療から撤退する患者、または割り当てられた治療を受けない患者は、プロトコルごとの集団から除外されます。

副次的アウトカム 共同主要アウトカムを分析するために採用した同じ戦略を使用して、筋肉パフォーマンスの 3 か月間の変化 (椅子のスタンドと歩行速度の変化によって測定) と SF 36 の 3 か月間の変化を比較します - 患者報告結果。

肝硬変の死亡または合併症を組み合わせたイベントとして扱うカプラン・マイヤー法を使用して、3か月のイベントフリー生存率を推定します。 治療効果は、センターをランダム効果として含む Cox 比例ハザード回帰モデル (虚弱モデル) を使用して、ハザード比 (HR) とその 95% CI を計算することによって推定されます。 比例ハザード仮定は、生存時間のランクに対して治療効果のスケーリングされたシェーンフェルド残差をプロットすることによって評価されます。

有害事象は、記述的分析を使用して分析されます。