Leczenie sarkopenii poprawia masę i siłę mięśni u pacjentów z marskością wątroby — dziecko C

W skali globalnej śmiertelność po jakimkolwiek zakażeniu u pacjentów z marskością wątroby jest bardzo wysoka. Skumulowana śmiertelność wśród pacjentów z infekcjami wyniosła 43,5% (11 987 pacjentów), podczas gdy śmiertelność bez infekcji wynosiła 13,6% (2317 pacjentów). Na przestrzeni lat częstość występowania krwawień z żylaków powodujących zgony z powodu marskości wątroby znacznie się zmniejszyła, ale w ciągu kilku dziesięcioleci nie nastąpiła poprawa w zakresie zakażeń powodujących śmiertelność. Niekorzystnie wpływa na wyniki kliniczne, w tym przeżycie, jakość życia, rozwój innych powikłań.

Analiza obrazu radiologicznego jest obecnie wykorzystywana do diagnozowania sarkopenii w marskości wątroby. Europejska Grupa Robocza ds. Sarkopenii u Osób Starszych oraz Wilson D i wsp. zalecają, aby diagnozować sarkopenię na podstawie obecności zarówno małej masy mięśniowej, jak i niskiej funkcji mięśni (siła lub wydajność).

Uważa się, że marskość wątroby jest stanem oporności anabolicznej i standardowe uzupełnianie składników odżywczych jest na ogół nieskuteczne.

Pacjenci z marskością wątroby często wykazują niedobór białka i energii. Niedobór białka prowadzi do hipoalbuminemii, wywołując wodobrzusze i obrzęki, natomiast niedobór energii powoduje spadek tkanki tłuszczowej i masy mięśniowej oraz osłabienie mięśni, obniżając jakość życia pacjentów z marskością wątroby. Ponadto u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby stężenia aminokwasów rozgałęzionych są niskie, podczas gdy stężenia aminokwasów aromatycznych, takich jak fenyloalanina i tyrozyna, są wysokie, co może być ściśle związane z encefalopatią wątrobową i rokowaniem u tych pacjentów. Stwierdzono, że wskaźnik przeżycia pacjentów z marskością wątroby z sarkopenią jest znacznie niższy niż u pacjentów z marskością wątroby bez sarkopenii. Długoterminowa suplementacja aminokwasów rozgałęzionych znacznie zwiększa przeżywalność w marskości wątroby sarkopenii, ale nie w marskości wątroby innej niż sarkopenia. z sarkopenią.

Donoszono, że im dłuższy czas na liście oczekujących na przeszczep wątroby, tym większa sarkopenia u pacjenta, mimo że ich wyniki w Modelu schyłkowej choroby wątroby pozostają takie same. Pacjenci w zaawansowanym stanie sarkopenii stają w obliczu podatności na infekcję i ostatecznie nieuchronnej śmierci. Pacjenci z sarkopenią mieli zwykle powikłania pooperacyjne, zwłaszcza powikłania infekcyjne. Badania różnią się co do wpływu sarkopenii na śmiertelność po przeszczepie. Montano-Loza i wsp. donieśli, że pacjenci ze „skrajną” sarkopenią wykazywali znacznie gorsze rokowanie. Niemniej jednak pacjenci z ciężką sarkopenią muszą mieć gorsze rokowania ze względu na podatność na problemy infekcyjne.

Głównymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi u biorców przeszczepu wątroby są inhibitory kalcyneuryny. Chociaż biorcy przeszczepu wątroby zwykle przybierają na wadze po przeszczepie, przyrost ten jest spowodowany głównie nagromadzeniem tłuszczu, podczas gdy masa mięśni szkieletowych raczej spada. Stan sarkopenii raczej pogarsza się po przeszczepieniu wątroby. poinformowali, że sarkopenia nadal jest czynnikiem ryzyka śmiertelności nawet u pacjentów, którym udało się przeżyć wczesne okresy po przeszczepie. Ponieważ sarkopenia utrzymuje się, a raczej nasila się u niektórych biorców po przeszczepieniu wątroby, należy poważnie ostrzec ich podatność na infekcje, ogólnie zespół słabości, spowodowany przez sarkopenię, oprócz problemów związanych z lekami immunosupresyjnymi.

Jeśli chodzi o interwencję żywieniową w przypadku sarkopenii, suplementacja aminokwasami rozgałęzionymi jest niezbędna, ponieważ aminokwasy rozgałęzione są niezbędnym substratem aminokwasowym do syntezy białek i wytwarzania energii w mięśniach szkieletowych. Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach to grupa trzech niezbędnych aminokwasów obejmująca walinę, leucynę i izoleucynę; stanowią one 35% niezbędnych aminokwasów w białkach mięśni szkieletowych. U pacjentów z marskością wątroby aminokwasy rozgałęzione są nie tylko substratem syntezy białek i detoksykacji amoniaku, ale także źródłem energii dla mięśni szkieletowych.

Dlatego zużycie aminokwasów rozgałęzionych przez mięśnie szkieletowe jest przyspieszone w marskości wątroby, co prowadzi do rozpadu białek mięśniowych i skutkuje sarkopenią. Jako wpływ na pacjentów z marskością wątroby, wykazano, że suplementacja aminokwasów rozgałęzionych poprawia niedożywienie białkowo-energetyczne, zwiększa poziom albumin w surowicy, a następnie poprawia jakość życia i rokowanie Możliwy wpływ aminokwasów rozgałęzionych na sarkopenię polega na tym, że leucyna przede wszystkim aktywuje ssaczy cel szlaku sygnałowego rapamycyny zaangażowanego w syntezę białek mięśniowych, a dodatkowo stymuluje komórki β trzustki do uwalniania insuliny , który ma działanie anaboliczne w mięśniach szkieletowych.

Niniejsze badanie wykazało, że suplementacja aminokwasów rozgałęzionych znacznie poprawia rokowanie w przypadku sarkopenii, marskości wątroby, ale jej bezpośredni wpływ na samą sarkopenię pozostaje nieznany.

Kilka badań klinicznych sugerowało, że suplementacja aminokwasami o rozgałęzionych łańcuchach poprawia rokowanie u pacjentów z marskością wątroby. Na przykład wieloośrodkowe randomizowane badanie przeprowadzone we Włoszech wykazało, że doustna suplementacja aminokwasów rozgałęzionych u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby zapobiega postępującej niewydolności wątroby i poprawia markery zastępcze oraz postrzegany stan zdrowia.

Standardy postępowania żywieniowego u chorych z marskością wątroby są następujące: - Zalecenia żywieniowe ukierunkowane są na optymalne zaopatrzenie w odpowiednie substraty w stosunku do zapotrzebowania energetycznego, białkowego, węglowodanowego, lipidowego, witaminowego i mineralnego.

Na podstawie tych podstawowych obserwacji pacjenci z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby byli leczeni klinicznie lekami bogatymi w aminokwasy rozgałęzione, z pozytywnym skutkiem.

Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach uzupełnią częste karmienie późnymi wieczornymi przekąskami w odwracaniu utraty mięśni w marskości wątroby. Dieta połączona z ćwiczeniami oporowymi zwiększy masę mięśni szkieletowych.

Ocena kliniczna i laboratoryjna Odnotowana zostanie pełna dokumentacja medyczna dotycząca marskości wątroby, jej etiologii, powikłań i chorób współistniejących. Zostanie zarejestrowany test czynności wątroby, test czynności nerek, czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany. Ciężkość marskości będzie oceniana przy użyciu skali Childa-Pugha i skali Model of End Stage Liver Disease.

Testowanie- ocena sarkopenii

Pacjenci będą uczestniczyć w następujących 4 procedurach pomiaru sarkopenii:

1. Wskaźnik mięśni szkieletowych L3 Obszar mięśni szkieletowych uzyskany z pojedynczego przekrojowego tomografii komputerowej stał się łatwiejszy do odtworzenia i zmniejsza wymaganą ekspozycję na promieniowanie do zaledwie 2,6 milisiwertów. Wykazano, że pomiar przekroju mięśni na poziomie trzeciego (L3) lub czwartego (L4) kręgu lędźwiowego dobrze koreluje z całkowitą masą mięśniową ciała (r = 0,71). Po dostosowaniu do wzrostu pacjenta w celu uwzględnienia wzrostu, określa się go jako wskaźnik mięśni szkieletowych. Wskaźnik mięśni szkieletowych zostanie obliczony za pomocą oprogramowania Slice-O-matic, wersja 5 (Tomovision), Montreal, QC, Kanada). Wykazano, że wskaźnik mięśni szkieletowych ma większą dokładność w diagnostyce sarkopenii w marskości wątroby niż skanowanie antropometryczne lub absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) i jest obecnie najczęściej stosowaną metodą w badaniach dotyczących sarkopenii w marskości wątroby. Kryteria diagnostyczne zostały ekstrapolowane z populacji zachodniej marskości wątroby. Liczne badania dotyczące marskości wątroby, w których stosowano tę definicję, przyniosły klinicznie znaczące wyniki i jest ona coraz częściej akceptowana jako najwłaściwsza definicja sarkopenii przy użyciu obrazowania przekrojowego.

2. Siła mięśni: oceniana jest na podstawie siły chwytu i mierzona za pomocą dynamometru Jamar. Podsumowanie środków jest następujące.

   Postawa Badany siedzi Pozycja ramion Ramiona przywiedzione i zwrócone w kierunku neutralnym, łokieć zgięty pod kątem 90°, przedramię w pozycji neutralnej Ułożenie nadgarstka Nadgarstek między 0 a 30° zgięcia grzbietowego

3. Uczestnik będzie mógł wykonać jedną próbę próbną. Następnie przeprowadzono trzy próby i do analizy wykorzystano najlepszy wynik. Siła uchwytu zostanie wyrażona w kilogramach (Kg). Przeprowadzone zostaną trzy próby dla każdej ręki i najwyższa wartość dla rozpoznania sarkopenii.

3. Wydajność mięśni [Test szybkości chodu (4 metry)]:

Test można wykonać u każdego pacjenta, który jest w stanie przejść 4 metry, postępując zgodnie z poniższymi instrukcjami:

1. Poinstruuj pacjenta, aby szedł w normalnym tempie. W razie potrzeby pacjenci mogą korzystać z urządzenia wspomagającego.
2. Poproś pacjenta, aby przeszedł korytarzem przez 1-metrową strefę przyspieszania, centralną 4-metrową strefę „testową” i 1-metrową strefę zwalniania (pacjent nie powinien zaczynać zwalniać przed osiągnięciem 4-metrowego znaku). ).
3. Uruchom stoper pierwszym krokiem za linią 0 metrów strefy testowej
4. Zatrzymaj stoper pierwszym krokiem po 4-metrowej linii strefy testowej

PUNKTACJA: Prędkość chodu większa niż 5 sekund, aby przejść 4 metry (

4. Wydolność mięśni — test stania na krześle jest testem wydolności fizycznej używanym do oceny funkcji kończyn dolnych. Test 5 powtórzeń jest miarą siły; test z 10 powtórzeniami jest miarą siły i wytrzymałości. Sprzęt/ustawienie Do wszystkich ocen należy używać standardowego krzesła z podłokietnikami i siedziskiem o wysokości około 17 cali, niezależnie od wzrostu badanego. Umieść oparcie krzesła przy ścianie, aby uniemożliwić poruszanie się podczas testu. Procedura Przed poproszeniem pacjenta o wykonanie testu poinstruuj go i zademonstruj następujący protokół:

• Usiądź jak najdalej do tyłu w siedzisku krzesła. Trzymaj stopy mocno osadzone na podłodze mniej więcej na szerokość bioder i tył dolnych nóg z dala od krzesła. Trzymaj kolana zgięte pod kątem 90 stopni z rękami skrzyżowanymi na klatce piersiowej. (Osoby o średnim lub wyższym wzroście będą mogły siedzieć z górną częścią pleców opartą o oparcie krzesła. Osoby o wzroście niższym niż przeciętny nie będą w stanie dotykać oparcia krzesła przy zachowaniu prawidłowej pozycji i nie są zobowiązane do dotykania oparcia krzesła podczas badania).
• Wstań raz i usiądź, wracając całkowicie do prawidłowej pozycji wyjściowej.
• Wskaż, że każde krzesło stoi wykonane niewłaściwą techniką, np. nie stojąc do końca, nie siadając do końca, nie podnosząc stóp z podłogi itp. nie będą liczone.
• Daj uczestnikowi możliwość wypróbowania jednego stojaka na krzesło, aby mieć pewność, że kiedy wstanie, tylnymi nogami nie dotykają krzesła.
• Poinstruuj osobę badaną, że ocena czasu rozpocznie się na komendę „Gotowy, do kompletu, start” oraz że ma wstać i usiąść z powrotem 5 razy tak szybko i bezpiecznie, jak to możliwe. Na komendę „Ready, Set, Go” tester rozpoczyna odmierzanie czasu uruchamiając stoper.
• Policz każde krzesło stojące, gdy badany jest w pozycji stojącej. Zapewnij ciągłą zachętę słowną podczas testu.
• Przy dziesiątym powtórzeniu wyłącz stoper, gdy uczestnik jest w pozycji stojącej.
• Przeprowadź dwie próby w odstępie trzech minut. Jeśli badani nie są w stanie wstać jeden raz bez pomocy, mogą użyć swoich rąk, aby pomóc im wstać i powrócić do pozycji siedzącej, przestrzegając wszystkich innych procedur opisanych powyżej. Pamiętaj, aby pamiętać, że podczas rejestrowania danych oceny używano rąk.

Obliczona zostanie również wartość normatywna wskaźników sarkopenii oraz związek między wskaźnikami sarkopenii a śmiertelnością u dzieci z marskością wątroby typu C.

Obserwacja Trzy miesiące po randomizacji zostaną zebrane dane dotyczące 4 obiektywnych wskaźników sarkopenii, jak opisano powyżej. Ponadto przeżycie wolne od zdarzeń, liczba hospitalizacji, połączone zdarzenia dotyczące wątroby (krwawienia z żylaków, wodobrzusze, zespół wątrobowo-nerkowy, jawne zapalenie wątroby rejestrowana będzie również encefalopatia, powikłania septyczne – zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, zakażenia skóry i wstrząs septyczny) oraz jakość życia (oceniana za pomocą kwestionariusza SF 36).

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych:

Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach nie zwiększały ryzyka poważnych działań niepożądanych, ale wiązały się z nudnościami i biegunką. Każde zdarzenie niepożądane zostanie zarejestrowane z określeniem czasu wystąpienia, czasu trwania, ciężkości i związku z badanym lekiem.

Wielkość próby: Głównym celem jest wykazanie wyższości aminokwasów rozgałęzionych (ramię eksperymentalne) w porównaniu z placebo w poprawie zarówno masy mięśniowej, jak i siły mięśniowej (równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy) po 3 miesiącach leczenia pacjentów z marskością sarkopenii (dziecko C). leczone standardowym odżywianiem i ćwiczeniami. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym jest 3-miesięczna zmiana wskaźnika TK mięśni szkieletowych i siły uścisku dłoni (tj. różnica między wartościami wyjściowymi a wartościami z 3 miesięcy). Powodzenie badania zostanie zadeklarowane tylko wtedy, gdy oba pierwszorzędowe punkty końcowe będą statystycznie istotne na korzyść ramienia eksperymentalnego na dwustronnie istotnym poziomie 0,05. Wielkość próby zostanie określona jako maksymalna wartość wielkości próby obliczona oddzielnie dla każdego punktu końcowego z mocą 90% dla każdego porównania (biorąc pod uwagę niezależność między dwoma głównymi wynikami jako podejście konserwatywne), aby zagwarantować moc 0,80 do pokazania leczenia skuteczność w obu głównych punktach końcowych. Ponieważ analiza zmian lub wartości po 3 miesiącach jest równoważna, ponieważ pierwotna analiza zostanie dostosowana do wartości wyjściowych, Badacz określił wielkość próby na podstawie wartości 3-miesięcznych dla każdego pierwszorzędowego punktu końcowego uzyskanego w badaniu przeprowadzonym w naszym ośrodku. W ramieniu kontrolnym Badacz spodziewa się średniego wskaźnika mięśni szkieletowych CT na poziomie 45,4 ± 5,9 po 3 miesiącach i średniej siły uścisku dłoni na poziomie 33,7 + 9. W porównaniu z placebo Badacz spodziewa się, że aminokwasy rozgałęzione będą związane ze wzrostem o 10% średniej wartości wskaźnika mięśni szkieletowych CT (tj. bezwzględna średnia różnica 4,5) oraz ze wzrostem o 20% średniej wartości siły uścisku dłoni (tj. bezwzględna średnia różnica 6,7). W teście dwustronnym (alfa=5%, moc=90%), 38 pacjentów na ramię będzie potrzebnych do wykrycia wielkości efektu na wskaźnik mięśni szkieletowych CT (przy założeniu odchylenia standardowego 5,9) i 45 na ramię do wykrycia wielkość efektu na siłę chwytu dłoni (przy założeniu odchylenia standardowego 9,6). W sumie potrzebnych będzie 90 pacjentów. Aby uwzględnić przewidywany wskaźnik wyniszczenia wynoszący 20%, łącznie 114 pacjentów zostanie włączonych i poddanych randomizacji.

Plan analiz statystycznych Analizy statystyczne będą niezależnie przeprowadzane przez Wydział Biostatystyki Uniwersytetu w Lille pod kierownictwem profesora Alaina Duhamela. Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu oprogramowania SAS (SAS Institute Inc, Cary, Karolina Północna, USA), a wszystkie testy statystyczne zostaną przeprowadzone przy dwustronnym ryzyku alfa równym 0,05. Szczegółowy plan analizy statystycznej zostanie napisany i sfinalizowany przed zablokowaniem bazy danych.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone dla wszystkich randomizowanych pacjentów w oparciu o ich pierwotną grupę randomizacyjną, niezależnie od faktycznie otrzymanego leczenia, kwalifikowalności do badania lub zgodności po randomizacji, zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Planowana charakterystyka wyjściowa zostanie opisana dla każdej grupy. Zmienne ilościowe zostaną wyrażone jako średnia (odchylenie standardowe), mediana (rozstęp międzykwartylowy) i rozstęp. Zmienne jakościowe zostaną wyrażone jako częstości i procenty. Normalność rozkładu zostanie oceniona graficznie oraz za pomocą testu Shapiro-Wilka.

Równorzędny wynik główny Zmiana wskaźnika mięśni szkieletowych CT i siły uścisku dłoni od wartości wyjściowej do 3 miesięcy zostanie oszacowana i porównana między dwoma ramionami przy użyciu modelu analizy danych podłużnych z ograniczeniami, który został zaproponowany przez Lianga i Zegera. Model analizy danych podłużnych z ograniczeniami zostanie wykorzystany ze względu na jego potencjalne zalety w porównaniu z konwencjonalnym modelem analizy podłużnej kowariancji (ANCOVA). W ograniczonej analizie danych podłużnych zarówno wartości wyjściowe, jak i wartości po linii bazowej są modelowane jako zmienne zależne przy użyciu liniowego modelu mieszanego (model wzorca kowariancji bez struktury), a rzeczywiste średnie wyjściowe są ograniczone, aby były takie same dla 2 ramion leczenia. W związku z tym ograniczona analiza danych podłużnych zapewnia korektę obserwowanych różnic w wartościach wyjściowych w szacowaniu efektów leczenia, przy użyciu wszystkich dostępnych wartości wyjściowych i po wartościach wyjściowych. Średnia różnica między grupami (z 95% przedziałem ufności (CI)) w 3-miesięcznej zmianie wskaźnika mięśni szkieletowych CT i siły uścisku dłoni (BCAA vs. placebo) w ciągu 3 miesięcy zostanie oszacowana jako wielkość efektu wraz z upływem czasu -interakcja grupowa. Jeżeli normalność reszt modelu nie jest spełniona, zastosowana zostanie analiza nieparametryczna; bezwzględne zmiany między wizytami wyjściowymi a wizytami 3-miesięcznymi zostaną obliczone i porównane między dwoma ramionami przy użyciu nieparametrycznej analizy kowariancji, która jest dostosowana do wartości wyjściowych. Skuteczność aminokwasów rozgałęzionych zostanie zadeklarowana tylko wtedy, gdy porównanie obu pierwszorzędowych wyników będzie istotne na poziomie p

Brakujące wartości w pomiarach wskaźnika mięśni szkieletowych CT i siły uścisku dłoni będą obsługiwane za pomocą procedury wielokrotnego imputacji. Brakujące dane zostaną przypisane przy losowym założeniu brakujących danych (bez względu na przyczynę brakujących danych) przy użyciu metody przełączania regresji (równanie łańcuchowe z m=20 imputacji), z metodą predykcyjnego dopasowywania średnich dla zmiennych ciągłych i modeli regresji logistycznej ( binarne, porządkowe lub wielomianowe) dla zmiennych kategorialnych. Procedura imputacji zostanie przeprowadzona przy użyciu głównych charakterystyk wyjściowych i przydzielonego ramienia. Szacunki efektu leczenia uzyskane z wielu imputowanych zestawów danych zostaną połączone przy użyciu reguł Rubina. Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone na zaobserwowanych danych (analiza kompletna przypadków) oraz w populacji zgodnej z protokołem. Populacja zgodna z protokołem będzie obejmować wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy nadal kwalifikują się do badania i będą w 80% przestrzegać przydzielonego leczenia. Wszyscy pacjenci, którzy wycofają się z badania lub leczenia lub którzy nie otrzymają przydzielonego leczenia, zostaną wykluczeni z populacji zgodnej z protokołem.

Wyniki drugorzędowe Ta sama strategia zastosowana do analizy równorzędnego wyniku głównego zostanie zastosowana do porównania 3-miesięcznej zmiany wydajności mięśni (mierzonej na podstawie zmiany w pozycji stojącej na krześle i prędkości chodu) oraz 3-miesięcznej zmiany SF 36 — zgłaszane przez pacjentów wynik.

3-miesięczne przeżycie wolne od zdarzeń zostanie oszacowane metodą Kaplana-Meiera, traktując zgon lub powikłania marskości wątroby jako zdarzenia łączone. Efekt leczenia zostanie oszacowany przez obliczenie współczynnika ryzyka (HR) i jego 95% przedziału ufności przy użyciu modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, w tym centrów jako efektu losowego (model słabości). Założenie proporcjonalnego hazardu zostanie ocenione przez wykreślenie wyskalowanych reszt Schoenfelda efektu leczenia w stosunku do rangi czasu przeżycia.

Zdarzenia niepożądane zostaną przeanalizowane przy użyciu analizy opisowej.