Sarkopenian hoito parantaa maksakirroosipotilaiden lihasmassaa ja lihasvoimaa - Lapsi C

Maailmanlaajuisesti kirroosipotilaiden kuolleisuus infektioiden jälkeen on erittäin korkea. Infektiopotilaiden kumulatiivinen kuolleisuus oli 43,5 % (11 987 potilasta), kun taas kuolleisuus ilman infektiota oli 13,6 % (2 317 potilasta). Vuosien varrella kirroosiin kuolemaa aiheuttava suonitulehdusten verenvuoto on vähentynyt huomattavasti, mutta kuolleisuutta aiheuttavassa infektiossa ei ole parantunut useiden vuosikymmenten aikana. Se vaikuttaa haitallisesti kliinisiin tuloksiin, mukaan lukien eloonjäämiseen, elämänlaatuun ja muiden komplikaatioiden kehittymiseen.

Radiologista kuva-analyysiä käytetään nykyään sarkopenian diagnosoimiseen kirroosissa. Vanhusten sarkopeniaa käsittelevä eurooppalainen työryhmä ja Wilson D et al suosittelevat sekä alhaisen lihasmassan että heikon lihastoiminnan (voiman tai suorituskyvyn) käyttöä sarkopenian diagnosointiin.

Kirroosin uskotaan olevan anabolisen vastustuskyvyn tila, ja ravintoaineiden normaalikorvaus on yleensä tehotonta.

Kirroosipotilailla on usein proteiinin ja energian puutetta. Proteiinin puute johtaa hypoalbuminemiaan, joka aiheuttaa askitesta ja turvotusta, kun taas energian puute vähentää rasva- ja lihasmassaa ja aiheuttaa lihasheikkoutta, mikä heikentää kirroosipotilaiden elämänlaatua. Lisäksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen maksasairaus, haaraketjuisten aminohappojen pitoisuudet ovat alhaiset, kun taas aromaattisten aminohappojen, kuten fenyylialaniinin ja tyrosiinin, pitoisuudet ovat korkeat, tilat, jotka voivat liittyä läheisesti hepaattiseen enkefalopatiaan ja näiden potilaiden ennusteeseen. Sarkopeenia maksakirroosia sairastavien potilaiden eloonjäämisasteen on havaittu olevan merkittävästi alhaisempi kuin ei-sarkopeniakirroosipotilaiden. Pitkäaikainen haaraketjuinen aminohappolisäys lisää merkittävästi eloonjäämisastetta sarkopenia-maksakirroosissa, mutta ei ei-sarkopenia-maksakirroosissa, osoitti, että sarkopenia liittyi kuolleisuuteen potilailla, joille tehtiin elävän luovuttajan maksan siirto, ja perioperatiivinen ravitsemushoito paransi merkittävästi potilaiden kokonaiseloonjäämistä. sarkopenian kanssa.

On raportoitu, että mitä pidempään maksansiirron jonotuslistalla on, sitä enemmän sarkopeniaa potilaalla on tullut, vaikka hänen loppuvaiheen maksasairauden mallipisteet pysyvät samoina. Pitkälle edenneen sarkopenian tilassa olevat potilaat kohtaavat alttiutensa infektioille ja lopulta heidän välittömään kuolemaansa. Sarkopeniapotilailla oli yleensä postoperatiivisia komplikaatioita, erityisesti infektiokomplikaatioita. Tutkimukset eroavat sarkopenian vaikutuksesta elinsiirron jälkeiseen kuolleisuuteen. Montano-Loza ym. raportoivat, että potilailla, joilla oli "äärimmäinen" sarkopenia, ennuste oli huomattavasti huonompi. Siitä huolimatta potilailla, joilla on vaikea sarkopenia, on oltava huonompi ennuste, koska he ovat alttiita infektioongelmille.

Tärkeimmät maksansiirtopotilailla käytettävät immunosuppressantit ovat kalsineuriinin estäjät. Vaikka maksansiirron saajat yleensä lihoavat siirron jälkeen, tämä nousu johtuu pääasiassa rasvan kertymisestä, kun taas luustolihasmassa pikemminkin pienenee. Sarkopenian tila pahenee maksansiirron jälkeen. raportoivat, että sarkopenia oli edelleen kuolleisuuden riskitekijä jopa potilailla, jotka onnistuivat selviytymään varhaisista elinsiirron jälkeisistä ajanjaksoista. Koska sarkopenia jatkuu, tai pikemminkin pahenee joillakin vastaanottajilla, maksansiirron jälkeen, heidän herkkyytensä infektioille, sarkopenian aiheuttamaan heikkousoireyhtymään yleensä, tulee immunosuppressanteihin liittyvien ongelmien lisäksi vakavasti varoittaa.

Sarkopenian ravitsemustoimenpiteiden kannalta haaraketjuisten aminohappojen täydentäminen on elintärkeää, koska haaraketjuiset aminohapot ovat välttämättömiä aminohapposubstraattia proteiinisynteesille ja energiantuotannolle luurankolihaksissa. Haaraketjuiset aminohapot ovat kolmen välttämättömän aminohapon ryhmä, jotka käsittävät valiinin, leusiinin ja isoleusiinin; nämä muodostavat 35 % luurankolihasproteiinien välttämättömistä aminohapoista. Maksakirroosipotilailla Branched Chain Aminohapot eivät ole vain proteiinisynteesin ja ammoniakin myrkkyjen poiston substraatti, vaan ne ovat myös energianlähde luurankolihaksille.

Siksi luurankolihasten haarautuneiden aminohappojen kulutus kiihtyy maksakirroosissa, mikä johtaa lihasproteiinien hajoamiseen ja sarkopeniaan. Vaikutuksena kirroosipotilaisiin haaraketjuisten aminohappojen on osoitettu parantavan proteiinienergian aliravitsemus, nostaa seerumin albumiinitasoja ja parantaa sen jälkeen elämänlaatua ja ennustetta Haaraketjuisten aminohappojen mahdollinen vaikutus sarkopeniaan on se, että leusiini aktivoi ensisijaisesti rapamysiinin signaalireitin nisäkkään kohdetta, joka osallistuu lihasproteiinisynteesiin, ja lisäksi stimuloi haiman β-soluja vapauttamaan insuliinia. , jolla on anabolinen vaikutus luurankolihaksissa.

Tämä tutkimus osoitti, että haaraketjuisten aminohappojen lisäravinteet parantavat merkittävästi sarkopenia-maksakirroosin ennustetta, mutta sen suoraa vaikutusta itse sarkopeniaan ei tunneta.

Useat kliiniset tutkimukset ovat ehdottaneet, että haaraketjuisten aminohappojen lisäravinteet parantavat kirroosipotilaiden ennustetta. Esimerkiksi Italiassa suoritettu satunnaistettu monikeskustutkimus osoitti, että oraalinen haaraketjuisten aminohappojen lisäravinteet edenneen kirroosia sairastavilla potilailla estivät etenevää maksan vajaatoimintaa ja paransivat korvikemarkkereita ja koettua terveydentilaa.

Maksakirroosipotilaiden ravitsemushoidon standardit ovat seuraavat - Ravitsemussuositukset tähtäävät optimaaliseen riittävien substraattien saamiseen energian, proteiinin, hiilihydraattien, lipidien, vitamiinien ja kivennäisaineiden tarpeisiin liittyen.

Näiden perushavaintojen perusteella potilaita, joilla on pitkälle edennyt krooninen maksasairaus, on hoidettu kliinisesti Branched Chain Aminohappoja sisältävillä lääkkeillä, joilla on positiivisia vaikutuksia.

Haaraketjuiset aminohapot täydentävät säännöllistä ruokintaa myöhäisillan välipaloilla estämään lihasten menetystä kirroosissa. Ruokavalio yhdistettynä vastusharjoituksiin lisää luuston lihasmassaa.

Kliininen ja laboratorioarviointi Täydellinen sairauskertomus kirroosista, sen etiologiasta, komplikaatioista ja samanaikaisista sairauksista kirjataan. Maksan toimintatesti, munuaisten toimintatesti, protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde kirjataan. Kirroosin vakavuus arvioidaan käyttämällä Child-Pugh-pisteitä ja loppuvaiheen maksasairauden mallipisteitä.

Testaus - Sarkopenian arviointi

Potilaat osallistuvat seuraaviin neljään sarkopenian mittaustoimenpiteeseen:

1. L3 Luustolihasindeksi Yksittäisestä TT:stä saatu luustolihasalue on tullut helpommin toistettavaksi, ja se vähentää tarvittavan säteilyaltistuksen vain 2,6 millisievertiin. Lihasalan poikkileikkauksen mittaamisen joko kolmannen (L3) tai neljännen (L4) lannenikaman tasolla on osoitettu korreloivan hyvin kehon kokonaislihasmassan kanssa (r = 0,71). Kun potilaan pituutta säädetään potilaan pituuden huomioon ottamiseksi, sitä kutsutaan luustolihasindeksiksi. Luustolihasindeksi lasketaan Slice-O-matic-ohjelmistosta, versio 5 (Tomovision), Montreal, QC, Kanada). Luustolihasindeksin on osoitettu olevan tarkempi kirroosin sarkopenian diagnosoinnissa kuin antropometrinen tai kaksoisenergiaröntgenabsorptiometria (DEXA), ja se on nykyään yleisimmin käytetty menetelmä kirroosin sarkopeniaa tutkivissa tutkimuksissa. Diagnostiset kriteerit on ekstrapoloitu länsimaisista kirroosipopulaatioista. Useat kirroositutkimukset, joissa on käytetty tätä määritelmää, ovat tuottaneet kliinisesti merkityksellisiä tuloksia, ja se hyväksytään yhä useammin sopivimmaksi sarkopenian määritelmäksi poikkileikkauskuvausta käytettäessä.

2. Lihasvoima: Se arvioidaan pitovoimalla ja mitataan Jamar-dynamometrillä. Yhteenveto toimenpiteistä on seuraava.

   Asento Kohde istuva Käsivarsien asento Olkapäät vedettyinä ja neutraalisti käännettyinä, kyynärpää taivutettu 90°, kyynärvarsi neutraalissa Ranne-asennossa Ranne 0-30° dorsifleksiossa

3. Osallistuja saa suorittaa yhden testikokeen. Tämän jälkeen seurasi kolme koetta ja paras tulos käytettiin analyysiin. Kädensijan vahvuus ilmaistaan ​​kilogrammoina (kg). Jokaiselle kädelle suoritetaan kolme koetta ja suurin arvo sarkopenian diagnosoimiseksi.

3. Lihasten suorituskyky [käyntinopeustesti (4 metriä)]:

Testi voidaan tehdä kenelle tahansa potilaalle, joka pystyy kävelemään 4 metriä seuraavien ohjeiden mukaisesti:

1. Neuvo potilasta kävelemään normaaliin tahtiin. Potilaat voivat tarvittaessa käyttää apuvälinettä.
2. Pyydä potilasta kävelemään käytävää pitkin 1 metrin kiihdytysalueen, keskeisen 4 metrin "testausvyöhykkeen" ja 1 metrin hidastusvyöhykkeen läpi (potilas ei saa alkaa hidastaa ennen 4 metrin merkkiä ).
3. Käynnistä ajastin ensimmäisellä askeleella testialueen 0 metrin linjan jälkeen
4. Pysäytä ajastin ensimmäisellä askeleella testialueen 4 metrin linjan jälkeen

PISTEET: Kävelynopeus yli 5 sekuntia kävellä 4 metriä (

4. Lihasten suorituskyky – Tuolin seisontatesti on fyysisen suorituskyvyn testi, jota käytetään alaraajojen toiminnan arvioimiseen. 5 toiston testi on voiman mitta; 10 toiston testi on voiman ja kestävyyden mitta. Varusteet/asennus Käytä vakiotuolia käsivarsilla ja istuinkorkeudella noin 17 tuumaa kaikissa arvioinneissa kohteen pituudesta riippumatta. Aseta tuolin selkänoja seinää vasten estääksesi liikkumisen testin aikana. Toimenpide Opeta ja esittele seuraava protokolla ennen kuin pyydät tutkittavaa suorittamaan testin:

• Istu mahdollisimman taakse tuolin istuimelle. Pidä jalat tukevasti lattialla noin lantion leveydellä toisistaan ​​ja sääreiden selkänojat kaukana tuolista. Pidä polvet koukussa 90 asteen kulmassa kädet ristissä rinnan päällä. (Keskikokoinen tai pitempi henkilö voi istua yläselkä tuolin selkänojaa vasten. Keskimääräistä lyhyemmät henkilöt eivät voi koskettaa tuolin selkänojaan säilyttäen samalla oikean asennon, eivätkä heidän tarvitse koskea tuolin selkänojaan testin aikana).
• Nouse ylös kerran ja istu alas ja palaa kokonaan oikeaan aloitusasentoon.
• Ilmoita, että kaikki tuolit seisovat väärällä tekniikalla, esim. ei lasketa ylös, ei istu koko matkan taakse, jalkojen nostaminen lattiasta jne. ei lasketa.
• Anna osallistujalle mahdollisuus kokeilla yhtä tuolitelinettä varmistaaksesi, että kun hän seisoo, jalkojen selkänoja ei kosketa tuolia.
• Opeta koehenkilöä, että ajoitettu arviointi alkaa komennolla "Valmis, asetettu, mene" ja että hänen tulee nousta ylös ja istua takaisin 5 kertaa mahdollisimman nopeasti ja turvallisesti. Komennolla "Valmis, asetettu, mene" testaaja aloittaa ajanoton käynnistämällä sekuntikellon.
• Laske jokainen tuoli, joka erottuu äänekkäästi, kun kohde on seisoma-asennossa. Anna jatkuvaa suullista rohkaisua testin aikana.
• Kymmenennnessä toistossa napsauta sekuntikello pois päältä osallistujan ollessa seisoma-asennossa.
• Suorita kaksi koetta kolmen minuutin välein. Jos tutkittavat eivät pysty nousemaan seisomaan kerran ilman apua, he voivat käyttää käsiään auttamaan heitä nousemaan ja palaamaan istuma-asentoon noudattaen kaikkia muita yllä kuvattuja toimenpiteitä. Muista huomioida, että arviointitietoja tallennettaessa käytettiin käsiä.

Lasketaan myös Sarkopenia-indeksien normiarvo sekä Sarkopenia-indeksien ja kuolleisuuden yhteys lapsikirroosipotilailla C.

Seuranta Kolme kuukautta satunnaistamisen jälkeen kerätään tiedot sarkopenian neljästä objektiivisesta indeksistä, kuten edellä on kuvattu. Lisäksi selviää tapahtumattomasta eloonjäämisestä, sairaalahoitojen määrästä, yhdistetyistä maksatapahtumista (suonihuokoverenvuodot, askites, hepato-munuaisoireyhtymä, selvä maksatulehdus). enkefalopatia, septiset komplikaatiot - keuhkokuumeet, virtsatieinfektiot, spontaani bakteeriperäinen peritoniitti, ihotulehdukset ja septinen sokki) ja elämänlaatu (arvioitu SF 36 -kyselylomakkeella) kirjataan myös.

Haittatapahtumien seuranta:

Haaraketjuiset aminohapot eivät lisänneet vakavien haittatapahtumien riskiä, ​​mutta niihin liittyi pahoinvointia ja ripulia. Kaikki haittatapahtumat kirjataan ja määritellään alkamisaika, kesto, vakavuus ja suhde testilääkkeeseen.

Otoskoko: Ensisijaisena tavoitteena on osoittaa haaraketjuisten aminohappojen (kokeellinen haara) paremmuus lumelääkkeeseen verrattuna sekä lihasmassan että lihasvoiman parantamiseksi (ensisijainen päätetapahtuma) kolmen kuukauden hoidon jälkeen potilailla, joilla on sarkopeniakirroosi (lapsi C) hoidetaan normaalilla ravinnolla ja harjoituksilla. Toinen ensisijainen päätetapahtuma on kolmen kuukauden muutos TT:n luustolihasindeksissä ja käden otteen voimakkuudessa (eli lähtötason ja 3 kuukauden arvojen välinen ero). Tutkimuksen onnistuminen ilmoitetaan vain, jos molemmat ensisijaiset päätetapahtumat ovat tilastollisesti merkitseviä kokeellisen ryhmän hyväksi kaksipuolisesti merkitsevällä tasolla 0,05. Otoskoko määritetään otoskokojen enimmäisarvoksi, joka lasketaan erikseen kullekin päätepisteelle 90 %:n teholla jokaiselle vertailulle (kun otetaan huomioon kahden ensisijaisen tuloksen riippumattomuus konservatiivisena lähestymistavana), jotta taataan 0,80:n teho hoidon näyttämiseksi. tehoa molempiin ensisijaisiin tuloksiin. Koska muutosten tai arvojen analysointi kolmen kuukauden kohdalla on samanarvoista, koska ensisijainen analyysi mukautetaan perusarvoihin, tutkija määritti otoskoon käyttämällä 3 kuukauden arvoja kullekin ensisijaiselle päätepisteelle, joka saatiin keskuksessamme tehdyssä tutkimuksessa. Kontrollihaarassa tutkija odottaa keskimääräisen TT:n luustolihasindeksin olevan 45,4±5,9 3 kuukauden kohdalla ja keskimääräisen käden otteen voimakkuuden olevan 33,7+9. Verrattuna lumelääkkeeseen Tutkija odottaa, että haaraketjuiset aminohapot liittyvät 10 %:n nousuun TT:n luuston lihasindeksin keskiarvossa (eli absoluuttinen keskimääräinen ero 4,5) ja 20 %:n nousuun käden otteen voimakkuuden keskiarvossa. (eli absoluuttinen keskimääräinen ero 6,7). Kaksipuolisessa testissä (alfa = 5 %, teho = 90 %), 38 potilasta käsiä kohti tarvitaan havaitsemaan vaikutuksen koko TT:ssä Luustolihasindeksiin (olettaen, että standardipoikkeama on 5,9) ja 45 potilasta käsiä kohti havaitsemaan vaikutuksen koko Hand Grip Strengthiin (olettaen keskihajonnan olevan 9,6). Näin ollen tarvitaan yhteensä 90 potilasta. Odotettu 20 %:n poistumisaste otetaan huomioon yhteensä 114 potilasta, jotka satunnaistetaan.

Tilastollinen analyysisuunnitelma Tilastoanalyysit suorittaa itsenäisesti Lillen yliopiston biostatistiikkaosasto professori Alain Duhamelin vastuulla. Tiedot analysoidaan SAS-ohjelmistolla (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) ja kaikki tilastolliset testit suoritetaan kaksisuuntaisella alfariskillä 0,05. Yksityiskohtainen tilastollinen analyysisuunnitelma kirjoitetaan ja viimeistellään ennen tietokannan lukitsemista.

Kaikki analyysit suoritetaan kaikille satunnaistetuille potilaille heidän alkuperäisen satunnaistusryhmänsä perusteella riippumatta heidän tosiasiallisesti saamastaan ​​hoidosta, tutkimuskelpoisuudesta tai satunnaistuksen jälkeisestä hoitomyöntyvyydestä hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti. Nis suunnitellut perusominaisuudet kuvataan jokaiselle haaralle. Kvantitatiiviset muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvona (keskihajonta), mediaanina (kvartiiliväli) ja vaihteluvälinä. Laadulliset muuttujat ilmaistaan ​​taajuuksina ja prosentteina. Jakauman normaaleja arvioidaan graafisesti ja Shapiro-Wilk-testillä.

Yhteinen ensisijainen tulos TT:n luustolihasindeksin ja käden otteen voimakkuuden muutos lähtötasosta 3 kuukauteen arvioidaan ja verrataan kahden haaran välillä käyttämällä Liangin ja Zegerin ehdottamaa rajoitettua pitkittäistietoanalyysimallia. Rajoitetun pitkittäisdataanalyysin mallia käytetään sen mahdollisten etujen vuoksi verrattuna perinteiseen pitkittäissuuntaisen kovarianssianalyysin (ANCOVA) malliin. Rajoitetussa pitkittäisdata-analyysissä sekä perus- että lähtötason jälkeiset arvot mallinnetaan riippuviksi muuttujiksi käyttämällä lineaarista sekamallia (strukturoimaton kovarianssimalli), ja todelliset perusviivan keskiarvot pakotetaan olemaan samat kahdelle hoitohaaralle. Näin ollen rajoitettu pitkittäistietojen analyysi tarjoaa oikaisun havaittuihin lähtötilanteen eroihin hoitovaikutusten arvioinnissa käyttämällä kaikkia saatavilla olevia lähtötilanteen ja lähtötilanteen jälkeisiä arvoja. Keskimääräinen ryhmien välinen ero (95 %:n luottamusvälillä (CI)) 3 kuukauden muutoksessa TT:ssä Luustolihasindeksin ja käden otteen voimakkuuden (BCAA vs. lumelääke) muutoksessa arvioidaan vaikutuksen kokona ajan mukaan. - ryhmävuorovaikutusta. Jos mallin jäännösten normaalisuus ei täyty, käytetään ei-parametrista analyysiä; Absoluuttiset muutokset perustason ja 3 kuukauden käyntien välillä lasketaan ja niitä verrataan kahden haaran välillä käyttäen ei-parametrista kovarianssianalyysiä, joka on mukautettu perusarvoihin. Haaraketjuisten aminohappojen tehokkuus ilmoitetaan vain, jos vertailu molemmissa primäärituloksissa on merkitsevä p.

Puuttuvat arvot TT:ssä Luustolihasindeksin ja Käden otteen voimakkuusmittaukset käsitellään moninkertaisella imputointimenettelyllä. Puuttuvat tiedot imputoidaan puuttuvan satunnaisen oletuksen perusteella (riippumatta puuttuvien tietojen syystä) käyttämällä regressiokytkentämenetelmää (ketjutettu yhtälö m=20 imputaatiolla), jatkuvien muuttujien ennustuskeskiarvosovitusmenetelmää ja logistisia regressiomalleja ( binääri, järjestysluku tai polynomi) kategorisille muuttujille. Imputointimenettely suoritetaan käyttämällä tärkeimpiä lähtötilanteen ominaisuuksia ja osoitettua haaraa. Useista imputoiduista tietojoukoista saadut hoitovaikutusarviot yhdistetään Rubinin sääntöjen avulla. Herkkyysanalyysit suoritetaan havaituille tiedoille (tapauksen täydellinen analyysi) ja protokollakohtaisessa populaatiossa. Protokollakohtaiseen populaatioon kuuluvat kaikki satunnaistetut potilaat, jotka ovat edelleen kelvollisia tutkimukseen ja jotka ovat 80-prosenttisesti määrätyn hoidon mukaisia. Kaikki potilaat, jotka vetäytyvät tutkimuksesta tai hoidosta tai jotka eivät saa määrättyä hoitoa, suljetaan pois protokollakohtaisesta populaatiosta.

Toissijaiset tulokset Samaa strategiaa, jota käytettiin toisen ensisijaisen tuloksen analysointiin, käytetään vertaamaan 3 kuukauden muutosta lihasten suorituskyvyssä (mitattu tuolin asennon ja kävelynopeuden muutoksella) ja kolmen kuukauden muutosta SF 36:ssa - potilas raportoi. tulokset.

Kolmen kuukauden tapahtumaton eloonjääminen arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä, jossa kuolemaa tai kirroosin komplikaatioita käsitellään yhdistettyinä tapahtumina. Hoidon vaikutus arvioidaan laskemalla riskisuhde (HR) ja sen 95 % CI käyttämällä Coxin suhteellista vaarojen regressiomallia, joka sisältää keskukset satunnaisvaikutuksena (haurausmalli). Suhteellinen vaaraoletus arvioidaan piirtämällä skaalatut hoidon vaikutuksen Schoenfeldin jäännösarvot eloonjäämisajan arvon funktiona.

Haittatapahtumat analysoidaan kuvailevalla analyysillä.