Behandeling van sarcopenie verbetert de spiermassa en spierkracht van patiënten met levercirrose-kind C

Wereldwijd is de mortaliteit na een infectie bij patiënten met cirrose erg hoog. De cumulatieve mortaliteit bij patiënten met infecties was 43,5% (11.987 patiënten), terwijl de mortaliteit zonder infectie 13,6% was (2317 patiënten). In de loop der jaren is het aantal varicesbloedingen dat de dood veroorzaakt bij cirrose aanzienlijk afgenomen, maar er is gedurende tientallen jaren geen verbetering opgetreden in het aantal sterfgevallen als gevolg van infectie. Het heeft een nadelige invloed op klinische resultaten, waaronder overleving, kwaliteit van leven, ontwikkeling van andere complicaties.

Radiologische beeldanalyse wordt momenteel gebruikt om sarcopenie bij cirrose te diagnosticeren. De European Working Group on Sarcopenia in Older People en Wilson D et al bevelen aan om de aanwezigheid van zowel een lage spiermassa als een lage spierfunctie (kracht of prestatie) te gebruiken voor de diagnose van sarcopenie.

Cirrose wordt beschouwd als een toestand van anabole resistentie en standaardvervanging van voedingsstoffen is over het algemeen niet effectief.

Patiënten met cirrose vertonen vaak een eiwit- en energietekort. Eiwittekort leidt tot hypoalbuminemie, wat ascites en oedeem veroorzaakt, terwijl energietekort de vet- en spiermassa vermindert en spierzwakte veroorzaakt, waardoor de kwaliteit van leven van patiënten met cirrose afneemt. Bovendien zijn bij patiënten met gevorderde chronische leverziekte de concentraties vertakte keten aminozuren laag, terwijl de concentraties van aromatische aminozuren zoals fenylalanine en tyrosine hoog zijn, aandoeningen die nauw verband kunnen houden met hepatische encefalopathie en de prognose van deze patiënten. Het overlevingspercentage van patiënten met sarcopenie levercirrose blijkt significant lager te zijn dan dat van niet-sarcopenie cirrotische patiënten. Langdurige suppletie met vertakte keten aminozuren verhoogt significant het overlevingspercentage bij sarcopenie levercirrose, maar niet bij niet-sarcopenie levercirrose toonde aan dat sarcopenie geassocieerd was met mortaliteit bij patiënten die een levertransplantatie met levende donoren ondergingen, en peri-operatieve voedingstherapie verbeterde de algehele overleving bij patiënten significant met sarcopenie.

Er is gemeld dat hoe langer de duur op een wachtlijst voor levertransplantatie, hoe meer sarcopenie de patiënt is geworden, ook al blijven hun scores voor het model voor leverziekte in het eindstadium hetzelfde. Patiënten in een vergevorderd stadium van sarcopenie worden geconfronteerd met hun kwetsbaarheid voor infectie en uiteindelijk hun naderende dood. Patiënten met sarcopenie hadden vaak postoperatieve complicaties, vooral infectieuze complicaties. Studies verschillen van mening over het effect van sarcopenie op de mortaliteit na transplantatie. Montano-Loza et al rapporteerden dat patiënten met "extreme" sarcopenie een significant slechtere prognose vertoonden. Desalniettemin moeten patiënten met ernstige sarcopenie slechtere prognoses hebben vanwege de kwetsbaarheid voor infectieuze problemen.

De belangrijkste immunosuppressiva die worden gebruikt bij ontvangers van een levertransplantatie zijn calcineurineremmers. Hoewel ontvangers van een levertransplantatie meestal aankomen na transplantatie, wordt die toename voornamelijk veroorzaakt door ophoping van vet, terwijl de skeletspiermassa eerder afneemt. De staat van sarcopenie verslechtert nogal na levertransplantatie. rapporteerden dat sarcopenie een risicofactor voor mortaliteit bleef, zelfs bij patiënten die erin slaagden hun vroege posttransplantatieperiodes te overleven. Omdat sarcopenie aanhoudt, of liever verergert bij sommige ontvangers, na levertransplantatie, moet hun kwetsbaarheid voor infecties, het kwetsbaarheidssyndroom in het algemeen, veroorzaakt door sarcopenie, serieus worden gewaarschuwd naast de problemen met betrekking tot immunosuppressiva.

Met betrekking tot voedingsinterventie voor sarcopenie is suppletie met vertakte keten aminozuren van vitaal belang omdat vertakte keten aminozuren een essentieel aminozuursubstraat zijn voor eiwitsynthese en energieopwekking in skeletspieren. Vertakte keten aminozuren zijn een groep van drie essentiële aminozuren die valine, leucine en isoleucine omvatten; deze zijn goed voor 35% van de essentiële aminozuren in skeletspiereiwitten. Bij patiënten met levercirrose zijn vertakte keten aminozuren niet alleen een substraat van eiwitsynthese en ammoniakontgifting, maar ook een energiebron voor de skeletspieren.

Daarom wordt de consumptie van aminozuren met vertakte keten door de skeletspieren versneld bij levercirrose, wat leidt tot afbraak van spiereiwitten en sarcopenie tot gevolg heeft. serumalbuminespiegels, en vervolgens de levenskwaliteit en prognose verbeteren. Het mogelijke effect van aminozuren met vertakte keten op sarcopenie is dat leucine voornamelijk het zoogdierdoelwit activeert van de rapamycine-signaalroute die betrokken is bij spiereiwitsynthese, en bovendien de β-cellen van de pancreas stimuleert om insuline af te geven. , wat een anabool effect heeft in de skeletspieren.

De huidige studie toonde aan dat suppletie met vertakte keten aminozuren de prognose van sarcopenie levercirrose aanzienlijk verbetert, maar het directe effect ervan op sarcopenie zelf blijft onbekend.

Verschillende klinische onderzoeken hebben gesuggereerd dat suppletie met vertakte keten aminozuren de prognose van patiënten met cirrose verbetert. Een gerandomiseerde multicenter-studie uit Italië toonde bijvoorbeeld aan dat suppletie met orale aminozuren met vertakte keten bij patiënten met vergevorderde cirrose progressief leverfalen voorkwam en verbeterde surrogaatmarkers en waargenomen gezondheidstoestand.

De standaardzorg voor voeding bij patiënten met levercirrose is als volgt: - Voedingsaanbevelingen zijn gericht op de optimale toevoer van adequate substraten in verband met de behoeften op het gebied van energie, eiwitten, koolhydraten, lipiden, vitamines en mineralen.

Op basis van deze basiswaarnemingen zijn patiënten met gevorderde chronische leverziekte klinisch behandeld met geneesmiddelen die rijk zijn aan vertakte ketenaminozuren, met positieve effecten.

Vertakte keten aminozuren vormen een aanvulling op frequente voeding met late avondsnacks om spierverlies bij cirrose om te keren. Het dieet in combinatie met weerstandsoefeningen zal de skeletspiermassa vergroten.

Klinische en laboratoriumbeoordeling Het volledige medische dossier met betrekking tot de cirrose, de etiologie, complicaties en comorbiditeiten zal worden genoteerd. Leverfunctietest, nierfunctietest, protrombinetijd/internationale genormaliseerde ratio worden geregistreerd. De ernst van cirrose wordt beoordeeld aan de hand van de Child-Pugh-score en de Model of End Stage Liver Disease-score.

Testen - Beoordeling van sarcopenie

Patiënten zullen deelnemen aan de volgende 4 procedures om sarcopenie te meten:

1. L3 Skeletspierindex Het skeletspiergebied afgeleid van een single slice CT is gemakkelijker reproduceerbaar geworden en vermindert de vereiste stralingsblootstelling tot slechts 2,6 millisievert. Het is aangetoond dat het meten van het spieroppervlak in dwarsdoorsnede ter hoogte van de derde (L3) of vierde (L4) lendenwervel goed correleert met de totale lichaamsspiermassa (r = 0,71). Indien aangepast aan de lengte van de patiënt om rekening te houden met de gestalte, wordt dit de skeletspierindex genoemd. De skeletspierindex wordt berekend op basis van Slice-O-matic-software, versie 5 (Tomovision), Montreal, QC, Canada). Het is aangetoond dat de skeletspierindex nauwkeuriger is bij de diagnose van sarcopenie bij cirrose dan antropometrie of dual-energy röntgenabsorptiometrie (DEXA) -scanning en is nu de meest gebruikte methode in onderzoeken naar sarcopenie bij cirrose. Diagnostische criteria zijn geëxtrapoleerd uit westerse cirrosepopulaties. Meerdere onderzoeken naar cirrose, die deze definitie hebben gebruikt, hebben klinisch betekenisvolle resultaten opgeleverd en het wordt steeds meer geaccepteerd als de meest geschikte definitie van sarcopenie bij gebruik van cross-sectionele beeldvorming.

2. Spierkracht: wordt beoordeeld aan de hand van de grijpkracht en gemeten met een Jamar-dynamometer. Het overzicht van de maatregelen is als volgt.

   Houding Onderwerp zit Armpositie Schouders in adductie en neutraal gedraaid, elleboog 90° gebogen, onderarm in neutraal Polspositie Pols tussen 0 en 30° dorsaalflexie

3. De deelnemer mag één proefpoging doen. Hierna volgden drie trials en werd de beste score gebruikt voor analyse. Handgreepkracht wordt uitgedrukt in kilogram (Kg). Er worden drie proeven voor elke hand uitgevoerd en de hoogste waarde voor het diagnosticeren van sarcopenie.

3. Spierprestaties [Loopsnelheidstest (4 meter)]:

De test kan worden uitgevoerd met elke patiënt die 4 meter kan lopen met behulp van de onderstaande instructies:

1. Instrueer de patiënt om in zijn normale tempo te lopen. Indien nodig kunnen patiënten een hulpmiddel gebruiken.
2. Vraag de patiënt om door een gang te lopen door een zone van 1 meter voor acceleratie, een centrale zone van 4 meter voor "testen" en een zone van 1 meter voor vertraging (de patiënt mag niet beginnen te vertragen vóór de markering van 4 meter). ).
3. Start de timer met de eerste voetstap na de 0-meterlijn van de testzone
4. Stop de timer bij de eerste voetstap na de 4-meterlijn van de testzone

SCOREN: Loopsnelheid van langer dan 5 seconden om 4 meter te lopen (

4. Spierprestaties - De stoelstandtest is een fysieke prestatietest die wordt gebruikt om de functie van de onderste ledematen te beoordelen. Een herhalingstest van 5 is een maat voor kracht; een 10-herhalingstest is een maat voor kracht en uithoudingsvermogen. Uitrusting/opstelling Gebruik voor alle beoordelingen een standaardstoel met armleuningen en een zithoogte van ongeveer 17 inch, ongeacht de lengte van de proefpersoon. Plaats de rugleuning van de stoel tegen een muur om beweging tijdens de test te voorkomen. Procedure Instrueer en demonstreer het volgende protocol voordat u de proefpersoon vraagt ​​de test uit te voeren:

• Ga zo ver mogelijk naar achteren zitten in de zitting van de stoel. Houd de voeten stevig op de grond geplant ongeveer op heupbreedte uit elkaar en de achterkant van de onderbenen weg van de stoel. Houd de knieën gebogen in een hoek van 90 graden met de armen over de borst gekruist. (Iemand van gemiddelde of langere lengte kan met de bovenrug tegen de rugleuning van de stoel zitten. Personen van kleiner dan gemiddelde lengte zullen de rugleuning van de stoel niet kunnen aanraken terwijl ze de juiste positie behouden en hoeven de rugleuning van de stoel niet aan te raken tijdens het testen).
• Sta één keer op en ga zitten, waarbij u volledig terugkeert naar de juiste startpositie.
• Geef aan dat een stoel staat met een onjuiste techniek, b.v. niet helemaal rechtop staan, niet helemaal naar achteren zitten, voeten van de vloer tillen, etc. worden niet meegeteld.
• Geef de deelnemer de kans om een ​​stoelstandaard uit te proberen om er zeker van te zijn dat wanneer ze opstaan, de achterkant van hun benen de stoel niet raken.
• Instrueer de proefpersoon dat de getimede beoordeling zal beginnen op het commando "Ready, Set, Go" en dat ze 5 keer zo snel en veilig mogelijk moeten opstaan ​​en weer gaan zitten. Bij het commando "Ready, Set, Go" begint de tester met timen door de stopwatch te starten.
• Tel elke stoel hardop wanneer het onderwerp in de staande positie staat. Zorg voor continue verbale aanmoediging tijdens de test.
• Bij de tiende herhaling klik je de stopwatch uit terwijl de deelnemer rechtop staat.
• Voer twee proeven uit, gescheiden door drie minuten. Als proefpersonen een keer niet zonder hulp kunnen opstaan, kunnen ze hun handen gebruiken om hen te helpen bij het opstaan ​​en terugkeren naar de zittende positie terwijl ze alle andere procedures volgen zoals hierboven beschreven. Houd er rekening mee dat er handen werden gebruikt bij het vastleggen van de beoordelingsgegevens.

Normatieve waarde van sarcopenie-indices en associatie van sarcopenie-indices en mortaliteit bij C-cirrosepatiënten bij kinderen zullen ook worden berekend.

Follow-up Drie maanden na randomisatie zullen gegevens worden verzameld over de 4 objectieve indices van sarcopenie, zoals hierboven beschreven. encefalopathie, septische complicaties - pneumonie, urineweginfectie, spontane bacteriële peritonitis, huidinfecties en septische shock) en kwaliteit van leven (beoordeeld met behulp van de SF 36-vragenlijst) zullen ook worden geregistreerd.

Monitoring voor bijwerkingen:

Vertakte keten aminozuren verhoogden het risico op ernstige bijwerkingen niet, maar gingen wel gepaard met misselijkheid en diarree. Elke bijwerking wordt geregistreerd met vermelding van het tijdstip van aanvang, de duur, de ernst en de relatie met de testmedicatie.

Steekproefomvang: Het primaire doel is om de superioriteit aan te tonen van aminozuren met vertakte keten (experimentele arm) versus placebo om zowel de spiermassa als de spierkracht te verbeteren (co-primair eindpunt) na 3 maanden behandeling bij patiënten met sarcopeniacirrose (kind C) behandeld met standaard voeding en oefeningen. Het co-primaire eindpunt is de verandering na 3 maanden in CT Skeletal Muscle Index en Hand Grip Strength (d.w.z. het verschil tussen de basislijn en de waarden na 3 maanden). Het studiesucces wordt alleen verklaard als beide primaire eindpunten statistisch significant zijn in het voordeel van de experimentele arm bij een tweezijdig significant niveau van 0,05. De steekproefomvang wordt bepaald als de maximale waarde van de steekproefomvang afzonderlijk berekend voor elk eindpunt met een vermogen van 90% voor elke vergelijking (rekening houdend met onafhankelijkheid tussen de twee primaire uitkomsten als conservatieve benadering) om een ​​vermogen van 0,80 te garanderen om de behandeling aan te tonen werkzaamheid op beide primaire uitkomsten. Aangezien het analyseren van de veranderingen of waarden na 3 maanden equivalent is, aangezien de primaire analyse zal worden aangepast voor basiswaarden, heeft de onderzoeker de steekproefomvang bepaald aan de hand van de waarden na 3 maanden voor elk primair eindpunt verkregen in een onderzoek dat in ons centrum is uitgevoerd. In de controle-arm verwacht de onderzoeker een gemiddelde CT-skeletspierindex van 45,4 ± 5,9 na 3 maanden en een gemiddelde handgreepkracht van 33,7 + 9. Vergeleken met placebo Verwacht de onderzoeker dat aminozuren met vertakte keten geassocieerd zullen zijn met een toename van 10% in de gemiddelde waarde van de CT Skeletal Muscle Index (d.w.z. een absoluut gemiddeld verschil van 4,5) en met een toename van 20% in de gemiddelde waarde van Hand Grip Strength (d.w.z. een absoluut gemiddeld verschil van 6,7). Bij een tweezijdige test (alfa=5%, power=90%) zijn 38 patiënten per arm nodig om de effectgrootte op de CT-skelettenindex te detecteren (uitgaande van een standaarddeviatie van 5,9) en 45 per arm om de effectgrootte op Handgreepkracht (uitgaande van een standaarddeviatie van 9,6). Er zijn dus in totaal 90 patiënten nodig. Om rekening te houden met een verwacht uitvalpercentage van 20%, zullen in totaal 114 patiënten worden geïncludeerd en gerandomiseerd.

Statistisch analyseplan Statistische analyses zullen onafhankelijk worden uitgevoerd door de afdeling Biostatistiek van de Universiteit van Lille onder de verantwoordelijkheid van professor Alain Duhamel. Gegevens worden geanalyseerd met behulp van de SAS-software (SAS Institute Inc, Cary, NC, VS) en alle statistische tests worden uitgevoerd met een tweezijdig alfarisico van 0,05. Een gedetailleerd plan voor statistische analyse zal worden geschreven en afgerond voordat de database wordt vergrendeld.

Alle analyses zullen worden uitgevoerd voor alle gerandomiseerde patiënten op basis van hun oorspronkelijke groep van randomisatie, ongeacht de behandeling die ze daadwerkelijk hebben gekregen, geschiktheid voor de studie of therapietrouw na randomisatie, volgens het intention-to-treat-principe. Nis geplande Baseline-kenmerken zullen voor elke arm worden beschreven. Kwantitatieve variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde (standaarddeviatie), mediaan (interkwartielbereik) en bereik. Kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt in frequenties en percentages. De normaliteit van de verdeling zal grafisch en met behulp van de Shapiro-Wilk-test worden beoordeeld.

Co-primaire uitkomst De verandering in CT-skeletspierindex en handgrijpkracht vanaf baseline tot 3 maanden wordt geschat en vergeleken tussen de 2 armen met behulp van het beperkte longitudinale data-analysemodel dat werd voorgesteld door Liang en Zeger. Het beperkte longitudinale data-analysemodel zal worden gebruikt vanwege de potentiële voordelen ervan in vergelijking met een conventioneel model voor longitudinale covariantieanalyse (ANCOVA). In de beperkte longitudinale gegevensanalyse worden zowel de basislijn- als de post-basislijnwaarden gemodelleerd als afhankelijke variabelen met behulp van een lineair gemengd model (een ongestructureerd covariantiepatroonmodel), en de werkelijke basislijngemiddelden zijn beperkt om hetzelfde te zijn voor de 2 behandelingsarmen. Daarom biedt de beperkte longitudinale gegevensanalyse een aanpassing voor waargenomen basislijnverschillen bij het schatten van behandelingseffecten, waarbij alle beschikbare basislijn- en post-basislijnwaarden worden gebruikt. Het gemiddelde verschil tussen de groepen (met een 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)) in de 3-maanden verandering in CT-skelettenindex en Handgreepkracht (BCAA vs. placebo) zal worden geschat als een effectgrootte met de time-by - groepsinteractie. Als niet aan de normaliteit van de modelresiduen wordt voldaan, wordt niet-parametrische analyse gebruikt; absolute veranderingen tussen basislijnbezoeken en bezoeken na 3 maanden worden berekend en vergeleken tussen de 2 armen met behulp van een niet-parametrische analyse van covariantie die is aangepast voor basislijnwaarden. De werkzaamheid van aminozuren met vertakte keten wordt alleen verklaard als de vergelijking in beide primaire uitkomsten significant is op p

Ontbrekende waarden in CT-metingen Skeletspierindex en Handgreepkracht worden behandeld met een meervoudige imputatieprocedure. Ontbrekende gegevens zullen worden geïmputeerd onder de ontbrekende willekeurige aanname (ongeacht de reden voor ontbrekende gegevens) door gebruik te maken van een regressie-schakelbenadering (een kettingvergelijking met m=20 imputaties), met de voorspellende gemiddelde vergelijkingsmethode voor continue variabelen en logistische regressiemodellen ( binair, ordinaal of polynoom) voor categorische variabelen. De imputatieprocedure zal worden uitgevoerd met behulp van de belangrijkste basiskenmerken en de toegewezen arm. Schattingen van behandeleffecten die zijn verkregen uit meerdere geïmputeerde datasets zullen worden gecombineerd met behulp van de regels van Rubin. Gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd op de waargenomen gegevens (case-complete analyse) en in per-protocol populatie. De per-protocolpopulatie zal alle gerandomiseerde patiënten omvatten die in aanmerking blijven komen voor de studie en voor 80% zullen voldoen aan de toegewezen behandeling. Alle patiënten die zich terugtrekken uit het onderzoek of de behandeling of die de toegewezen behandeling niet krijgen, worden uitgesloten voor de per-protocolpopulatie.

Secundaire uitkomsten Dezelfde strategie die wordt gebruikt om de co-primaire uitkomst te analyseren, zal worden gebruikt om de verandering na 3 maanden in spierprestaties (gemeten aan de hand van verandering in stoelstand en loopsnelheid) te vergelijken met de verandering na 3 maanden in SF 36 - door patiënt gerapporteerd resultaat.

De gebeurtenisvrije overleving van 3 maanden zal worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode waarbij overlijden of complicaties van cirrose als gecombineerde gebeurtenissen worden behandeld. Het behandelingseffect zal worden geschat door de Hazard ratio (HR) en het 95%-BI ervan te berekenen met behulp van een Cox-regressiemodel voor proportionele risico's, inclusief centra als willekeurig effect (frailty-model). De aanname van proportionele risico's zal worden beoordeeld door de geschaalde Schoenfeld-residuen van het behandelingseffect uit te zetten tegen de rang van overlevingstijd.

Bijwerkingen worden geanalyseerd met behulp van beschrijvende analyse.