Il trattamento della sarcopenia migliora la massa muscolare e la forza muscolare dei pazienti con cirrosi epatica - Bambino C

A livello globale, la mortalità dopo qualsiasi infezione nei pazienti con cirrosi è molto alta. La mortalità cumulativa nei pazienti con infezioni è stata del 43,5% (11.987 pazienti) mentre il tasso di mortalità senza infezione era del 13,6% (2317 pazienti). Nel corso degli anni, l'emorragia da varici che causa la morte nella cirrosi è diminuita sostanzialmente, ma non vi è stato alcun miglioramento nell'infezione che causa la mortalità per diversi decenni. Influisce negativamente sugli esiti clinici tra cui la sopravvivenza, la qualità della vita, lo sviluppo di altre complicanze.

L'analisi radiologica dell'immagine è attualmente utilizzata per diagnosticare la sarcopenia nella cirrosi. L'European Working Group on Sarcopenia in Older People e Wilson D et al, raccomandano di utilizzare sia la presenza di bassa massa muscolare che di bassa funzione muscolare (forza o prestazioni) per la diagnosi di sarcopenia.

Si ritiene che la cirrosi sia uno stato di resistenza anabolica e la sostituzione standard dei nutrienti è generalmente inefficace.

I pazienti con cirrosi mostrano frequentemente carenze proteiche ed energetiche. La carenza di proteine ​​porta a ipoalbuminemia, inducendo ascite ed edema, mentre la carenza di energia riduce la massa grassa e muscolare e provoca debolezza muscolare, diminuendo la qualità della vita dei pazienti con cirrosi. Inoltre, nei pazienti con malattia epatica cronica avanzata, le concentrazioni di aminoacidi a catena ramificata sono basse, mentre sono elevate le concentrazioni di aminoacidi aromatici come fenilalanina e tirosina, condizioni che possono essere strettamente associate all'encefalopatia epatica e alla prognosi di questi pazienti. Il tasso di sopravvivenza dei pazienti con cirrosi epatica sarcopenica è risultato essere significativamente inferiore a quello dei pazienti cirrotici non sarcopenici. L'integrazione a lungo termine di aminoacidi a catena ramificata aumenta significativamente il tasso di sopravvivenza nella cirrosi epatica sarcopenica ma non nella cirrosi epatica non sarcopenica ha dimostrato che la sarcopenia era associata alla mortalità nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato da donatore vivo e la terapia nutrizionale perioperatoria ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale nei pazienti con sarcopenia.

È stato riportato che maggiore è la durata in lista d'attesa per il trapianto di fegato, maggiore è la sarcopenia del paziente, anche se i punteggi del modello per la malattia epatica allo stadio terminale rimangono gli stessi. I pazienti in uno stato avanzato di sarcopenia devono affrontare la loro vulnerabilità alle infezioni e, in ultima analisi, la loro morte imminente. I pazienti con sarcopenia tendevano ad avere complicanze postoperatorie, in particolare complicanze infettive. Gli studi differiscono sull'effetto della Sarcopenia sulla mortalità post-trapianto. Montano-Loza et al hanno riportato che i pazienti con sarcopenia "estrema" mostravano una prognosi significativamente peggiore. Tuttavia, i pazienti con sarcopenia grave devono avere prognosi peggiori a causa della vulnerabilità ai problemi infettivi.

I principali immunosoppressori utilizzati nei trapiantati di fegato sono gli inibitori della calcineurina. Sebbene i riceventi di trapianto di fegato di solito aumentino di peso dopo il trapianto, tale aumento è principalmente causato dall'accumulo di grasso, mentre la massa muscolare scheletrica diminuisce piuttosto. Lo stato di sarcopenia peggiora piuttosto dopo il trapianto di fegato. hanno riferito che la sarcopenia ha continuato a essere un fattore di rischio per la mortalità anche nei pazienti che sono riusciti a sopravvivere ai primi periodi post-trapianto. Poiché la sarcopenia continua, o meglio peggiora in alcuni riceventi, dopo il trapianto di fegato, la loro vulnerabilità alle infezioni, sindrome da fragilità in generale, causata dalla sarcopenia dovrebbe essere seriamente avvertita oltre ai problemi relativi agli immunosoppressori.

Per quanto riguarda l'intervento nutrizionale per la sarcopenia, l'integrazione di aminoacidi a catena ramificata è vitale perché gli aminoacidi a catena ramificata sono un substrato aminoacidico essenziale per la sintesi proteica e la generazione di energia nei muscoli scheletrici. Gli aminoacidi a catena ramificata sono un gruppo di tre aminoacidi essenziali comprendenti valina, leucina e isoleucina; questi rappresentano il 35% degli amminoacidi essenziali nelle proteine ​​del muscolo scheletrico. Nei pazienti con cirrosi epatica, gli aminoacidi a catena ramificata non sono solo un substrato della sintesi proteica e della disintossicazione dell'ammoniaca, ma sono anche una fonte di energia per i muscoli scheletrici.

Pertanto, il consumo di aminoacidi a catena ramificata da parte del muscolo scheletrico è accelerato nella cirrosi epatica, portando alla rottura delle proteine ​​muscolari e con conseguente sarcopenia Come effetto sui pazienti cirrotici, è stato dimostrato che l'integrazione di aminoacidi a catena ramificata migliora la malnutrizione energetica proteica, livelli sierici di albumina e, successivamente, migliorare la qualità della vita e la prognosi Il possibile effetto degli aminoacidi a catena ramificata sulla sarcopenia è che la leucina attiva principalmente il bersaglio nei mammiferi della via di segnalazione della rapamicina coinvolta nella sintesi proteica muscolare e inoltre stimola le cellule beta pancreatiche a rilasciare insulina , che ha un effetto anabolico nel muscolo scheletrico.

Il presente studio ha dimostrato che l'integrazione di aminoacidi a catena ramificata migliora significativamente la prognosi della cirrosi epatica da sarcopenia, ma il suo effetto diretto sulla stessa sarcopenia rimane sconosciuto.

Diversi studi clinici hanno suggerito che l'integrazione di aminoacidi a catena ramificata migliora la prognosi dei pazienti cirrotici. Ad esempio, uno studio multicentrico randomizzato dall'Italia ha dimostrato che l'integrazione orale di aminoacidi a catena ramificata in pazienti con cirrosi avanzata previene l'insufficienza epatica progressiva e migliora i marcatori surrogati e lo stato di salute percepito.

Gli standard di cura per la nutrizione nei pazienti con cirrosi epatica sono i seguenti: - Le raccomandazioni nutrizionali mirano all'approvvigionamento ottimale di substrati adeguati relativi ai fabbisogni legati a energia, proteine, carboidrati, lipidi, vitamine e minerali.

Sulla base di queste osservazioni di base, i pazienti con malattia epatica cronica avanzata sono stati trattati clinicamente con farmaci ricchi di aminoacidi a catena ramificata, con effetti positivi.

Gli aminoacidi a catena ramificata completeranno l'alimentazione frequente con spuntini a tarda sera per invertire la perdita muscolare nella cirrosi. La dieta combinata con esercizi di resistenza aumenterà la massa muscolare scheletrica.

Valutazione clinica e di laboratorio Verrà annotata la cartella clinica completa riguardante la cirrosi, la sua eziologia, complicanze e comorbilità. Verranno registrati test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale, tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato. La gravità della cirrosi sarà valutata utilizzando il punteggio Child-Pugh e il punteggio Model of End Stage Liver Disease.

Test- Valutazione della sarcopenia

I pazienti parteciperanno alle seguenti 4 procedure per misurare la sarcopenia:

1. Indice muscolo scheletrico L3 L'area del muscolo scheletrico derivata da una singola fetta CT è diventata più facilmente riproducibile e riduce l'esposizione alle radiazioni richiesta a soli 2,6 millisievert. È stato dimostrato che la misurazione dell'area muscolare della sezione trasversale a livello della terza (L3) o della quarta (L4) vertebra lombare si correla bene con la massa muscolare totale del corpo (r = 0,71). Quando viene regolato in base all'altezza del paziente per tenere conto della statura, viene indicato come indice del muscolo scheletrico. L'indice muscolare scheletrico sarà calcolato dal software Slice-O-matic, versione 5 (Tomovision), Montreal, QC, Canada). L'indice del muscolo scheletrico ha dimostrato di essere di maggiore accuratezza nella diagnosi di sarcopenia nella cirrosi rispetto all'antropometria o alla scansione DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry) ed è ora il metodo più comunemente impiegato negli studi che indagano la sarcopenia nella cirrosi. I criteri diagnostici sono stati estrapolati dalle popolazioni di cirrosi occidentali. Numerosi studi sulla cirrosi, che hanno utilizzato questa definizione, hanno prodotto risultati clinicamente significativi ed è sempre più accettata come la definizione più appropriata di sarcopenia quando si utilizza l'imaging trasversale.

2. Forza muscolare: viene valutata dalla forza di presa e misurata utilizzando un dinamometro Jamar. La sintesi delle misure è la seguente.

   Postura Soggetto seduto Posizione delle braccia Spalle addotte e ruotate in posizione neutra, gomito flesso a 90°, avambraccio in posizione neutra Posizione del polso Polso tra 0 e 30° di dorsiflessione

3. Il partecipante sarà autorizzato a eseguire una prova di prova. Successivamente, sono seguite tre prove e il punteggio migliore è stato utilizzato per l'analisi. La forza di presa sarà espressa in chilogrammi (Kg). Verranno effettuate tre prove per ogni mano e il valore più alto per la diagnosi di sarcopenia.

3. Prestazioni muscolari [test della velocità dell'andatura (4 metri)]:

Il test può essere eseguito con qualsiasi paziente in grado di camminare per 4 metri seguendo le seguenti istruzioni:

1. Istruire il paziente a camminare al suo ritmo normale. I pazienti possono utilizzare un dispositivo di assistenza, se necessario.
2. Chiedere al paziente di percorrere un corridoio attraverso una zona di 1 metro per l'accelerazione, una zona centrale di "test" di 4 metri e una zona di 1 metro per la decelerazione (il paziente non deve iniziare a rallentare prima del segno dei 4 metri ).
3. Avviare il timer con il primo passo dopo la linea di 0 metri della zona di test
4. Arrestare il timer con il primo passo dopo la linea dei 4 metri della zona di prova

PUNTEGGIO: velocità di andatura superiore a 5 secondi per percorrere 4 metri (

4. Prestazioni muscolari: il test in piedi sulla sedia è un test delle prestazioni fisiche utilizzato per valutare la funzione degli arti inferiori. Un test di 5 ripetizioni è una misura della forza; un test di 10 ripetizioni è una misura di forza e resistenza. Attrezzatura/Impostazione Utilizzare una sedia standard con braccioli e con un'altezza del sedile di circa 17 pollici per tutte le valutazioni, indipendentemente dall'altezza del soggetto. Posizionare lo schienale della sedia contro un muro per impedire il movimento durante il test. Procedura Istruire e dimostrare il seguente protocollo prima di chiedere al soggetto di eseguire il test:

• Siediti il ​​più indietro possibile sulla sedia. Tieni i piedi ben piantati sul pavimento a circa la larghezza dei fianchi e la parte posteriore delle gambe lontana dalla sedia. Tieni le ginocchia piegate a un angolo di 90 gradi con le braccia incrociate sul petto. (Un individuo di statura media o superiore sarà in grado di sedersi con la parte superiore della schiena contro lo schienale della sedia. Gli individui di altezza inferiore alla media non saranno in grado di toccare lo schienale della sedia mantenendo una posizione corretta e non sono tenuti a toccare lo schienale della sedia durante il test).
• Alzati una volta e siediti, tornando completamente alla posizione di partenza corretta.
• Indicare che qualsiasi sedia è stata realizzata con una tecnica impropria, ad es. non stare in piedi completamente, non sedersi completamente all'indietro, sollevare i piedi dal pavimento, ecc. non saranno conteggiati.
• Concedi al partecipante l'opportunità di provare un supporto per sedia per essere sicuro che quando si alzano la parte posteriore delle gambe non tocchi la sedia.
• Istruire il soggetto che la valutazione a tempo inizierà al comando "Pronti, partenza, via" e che devono alzarsi e sedersi 5 volte il più rapidamente e in sicurezza possibile. Al comando "Ready, Set, Go" il tester inizia a cronometrare avviando il cronometro.
• Conta ogni sedia che si distingue ad alta voce quando il soggetto è in posizione eretta. Fornire un continuo incoraggiamento verbale durante il test.
• Alla decima ripetizione, fai clic sul cronometro mentre il partecipante è in posizione eretta.
• Condurre due prove, separate da tre minuti. Se i soggetti non sono in grado di alzarsi una volta senza assistenza, possono usare le mani per aiutarli ad alzarsi e tornare alla posizione seduta mentre seguono tutte le altre procedure descritte sopra. Assicurati di notare che le mani sono state utilizzate durante la registrazione dei dati di valutazione.

Verranno inoltre calcolati il ​​valore normativo degli indici di Sarcopenia e l'associazione degli indici di Sarcopenia e la mortalità nei pazienti con cirrosi C infantile.

Follow-up Tre mesi dopo la randomizzazione, verranno raccolti i dati sui 4 indici oggettivi di sarcopenia, come descritto sopra. Inoltre, sopravvivenza libera da eventi, numero di ricoveri, eventi epatici combinati (sanguinamenti da varici, ascite, sindrome epato-renale, encefalopatia, Complicanze settiche - Polmoniti, Infezioni delle vie urinarie, peritonite batterica spontanea, infezioni cutanee e shock settico) e Qualità della vita (valutata mediante questionario SF 36).

Monitoraggio degli eventi avversi:

Gli aminoacidi a catena ramificata non hanno aumentato il rischio di eventi avversi gravi, ma sono stati associati a nausea e diarrea. Qualsiasi evento avverso verrà registrato specificando l'ora di insorgenza, la durata, la gravità e la relazione con il farmaco in esame.

Dimensione del campione: l'obiettivo primario è mostrare la superiorità degli aminoacidi a catena ramificata (braccio sperimentale) rispetto al placebo per migliorare sia la massa muscolare che la forza muscolare (endpoint co-primario) dopo 3 mesi di trattamento in pazienti con sarcopeniacirrosi (Child C) trattato con nutrizione ed esercizi standard. L'endpoint co-primario è la variazione a 3 mesi dell'indice del muscolo scheletrico CT e della forza della presa della mano (ovvero la differenza tra i valori basali e i valori a 3 mesi). Il successo dello studio sarà dichiarato solo se entrambi gli endpoint primari sono statisticamente significativi a favore del braccio sperimentale a un livello significativo a due code di 0,05. La dimensione del campione sarà determinata come il valore massimo delle dimensioni del campione calcolate separatamente per ciascun endpoint con una potenza del 90% per ciascun confronto (considerando l'indipendenza tra i due risultati primari come approccio conservativo) al fine di garantire una potenza di 0,80 per mostrare il trattamento efficacia su entrambi gli esiti primari. Poiché l'analisi dei cambiamenti o dei valori a 3 mesi è equivalente poiché l'analisi primaria sarà aggiustata per i valori di base, lo sperimentatore ha determinato la dimensione del campione utilizzando i valori a 3 mesi per ciascun endpoint primario ottenuto in uno studio condotto nel nostro centro. Nel braccio di controllo, lo sperimentatore si aspetta un indice medio del muscolo scheletrico CT di 45,4 ± 5,9 a 3 mesi e una forza media della presa della mano di 33,7 + 9. Rispetto al placebo, lo sperimentatore prevede che gli aminoacidi a catena ramificata saranno associati a un aumento del 10% del valore medio dell'indice del muscolo scheletrico CT (ovvero una differenza media assoluta di 4,5) e a un aumento del 20% del valore medio della forza di presa della mano (ovvero una differenza media assoluta di 6,7). Con un test a due code (alfa=5%, potenza=90%), 38 pazienti per braccio saranno necessari per rilevare la dimensione dell'effetto sull'indice del muscolo scheletrico CT (assumendo una deviazione standard di 5,9) e 45 per braccio per rilevare il dimensione dell'effetto sulla forza della presa della mano (assumendo una deviazione standard di 9,6). Pertanto, saranno necessari un totale di 90 pazienti. Per tenere conto di un tasso di abbandono previsto del 20%, sarà incluso e randomizzato un totale di 114 pazienti.

Piano di analisi statistica Le analisi statistiche saranno eseguite in modo indipendente dal Dipartimento di Biostatistica dell'Università di Lille sotto la responsabilità del Professor Alain Duhamel. I dati saranno analizzati utilizzando il software SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) e tutti i test statistici saranno eseguiti con un rischio alfa a 2 code di 0,05. Un piano dettagliato di analisi statistica verrà scritto e finalizzato prima del blocco del database.

Tutte le analisi verranno eseguite per tutti i pazienti randomizzati in base al loro gruppo originale di randomizzazione, indipendentemente dal trattamento che hanno effettivamente ricevuto, dall'ammissibilità allo studio o dalla compliance post randomizzazione, secondo il principio dell'intenzione al trattamento. Le caratteristiche di base pianificate di Nis saranno descritte per ciascun braccio. Le variabili quantitative saranno espresse come media (deviazione standard), mediana (range interquartile) e range. Le variabili qualitative saranno espresse come frequenze e percentuali. La normalità della distribuzione sarà valutata graficamente e utilizzando il test di Shapiro-Wilk.

Esito co-primario La variazione dell'indice del muscolo scheletrico CT e della forza della presa della mano dal basale a 3 mesi sarà stimata e confrontata tra i 2 bracci utilizzando il modello di analisi dei dati longitudinali vincolati proposto da Liang e Zeger. Il modello di analisi longitudinale vincolata dei dati sarà utilizzato per i suoi potenziali vantaggi rispetto a un modello convenzionale di analisi longitudinale della covarianza (ANCOVA). Nell'analisi dei dati longitudinali vincolati, sia i valori basali che successivi al basale sono modellati come variabili dipendenti utilizzando un modello misto lineare (un modello di pattern di covarianza non strutturato) e le vere medie basali sono vincolate a essere le stesse per i 2 bracci di trattamento. Pertanto, l'analisi longitudinale vincolata dei dati fornisce un aggiustamento per le differenze osservate al basale nella stima degli effetti del trattamento, utilizzando tutti i valori disponibili al basale e post-basale. La differenza media tra i gruppi (con un intervallo di confidenza del 95% (IC)) nella variazione a 3 mesi dell'indice del muscolo scheletrico CT e della forza della presa della mano (BCAA vs. placebo) sarà stimata come dimensione dell'effetto con il tempo -interazione di gruppo. Se la normalità dei residui del modello non è soddisfatta, verrà utilizzata l'analisi non parametrica; le variazioni assolute tra il basale e le visite trimestrali saranno calcolate e confrontate tra i 2 bracci utilizzando un'analisi non parametrica della covarianza aggiustata per i valori basali. L'efficacia degli aminoacidi a catena ramificata sarà dichiarata solo se il confronto in entrambi gli outcome primari è significativo a p

I valori mancanti nelle misurazioni dell'indice del muscolo scheletrico CT e della forza della presa della mano saranno gestiti con una procedura di imputazione multipla. I dati mancanti saranno imputati in base all'ipotesi mancante a caso (qualunque sia la ragione dei dati mancanti) utilizzando l'approccio di commutazione della regressione (un'equazione concatenata con imputazioni m=20), con il metodo di corrispondenza della media predittiva per variabili continue e modelli di regressione logistica ( binario, ordinale o polinomiale) per le variabili categoriali. La procedura di imputazione verrà eseguita utilizzando le principali caratteristiche di base e il braccio assegnato. Le stime degli effetti del trattamento ottenute da più insiemi di dati imputati verranno combinate utilizzando le regole di Rubin. Le analisi di sensibilità saranno condotte sui dati osservati (analisi case-complete) e nella popolazione per protocollo. La popolazione per protocollo includerà tutti i pazienti randomizzati che rimangono eleggibili per lo studio e saranno conformi all'80% al trattamento assegnato. Tutti i pazienti che si ritireranno dalla sperimentazione o dal trattamento o che non riceveranno il trattamento assegnato saranno esclusi dalla popolazione per protocollo.

Esiti secondari La stessa strategia impiegata per analizzare l'esito co-primario verrà utilizzata per confrontare la variazione di 3 mesi nella prestazione muscolare (misurata dal cambiamento in Chair Stand e Gait Velocity) e la variazione di 3 mesi in SF 36 - riferita dal paziente risultato.

La sopravvivenza libera da eventi a 3 mesi sarà stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier trattando la morte o le complicanze della cirrosi come eventi combinati. L'effetto del trattamento sarà stimato calcolando l'Hazard ratio (HR) e il suo 95% CI utilizzando un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox che include i centri come effetto casuale (modello di fragilità). L'ipotesi dei rischi proporzionali sarà valutata tracciando i residui scalati di Schoenfeld dell'effetto del trattamento rispetto al rango del tempo di sopravvivenza.

Gli eventi avversi saranno analizzati utilizzando l'analisi descrittiva.