새로 진단된 급성 골수성 백혈병 또는 집중 화학요법에 적합한 FLT3 돌연변이가 있는 과도한 모세포-2가 있는 골수이형성 증후군으로 진단된 환자를 대상으로 유도 및 강화 요법과 1년 유지 요법을 병용한 길테리티닙 대 미도스타우린 비교 연구 (HOVON 156 AML)
2023년 6월 14일 업데이트: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
새로 진단된 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 과도한 모세포가 있는 골수이형성 증후군 환자를 대상으로 유도 및 강화 요법과 병행한 길테리티닙 대 미도스타우린의 3상, 다기관, 공개 라벨, 무작위 연구( MDS-EB2) 집중 화학 요법에 적합한 FLT3 돌연변이 포함(HOVON 156 AML / AMLSG 28-18)
새로 진단된 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 30%에서 티로신 키나아제 3(FLT3) 유전자와 같은 fms의 활성화 돌연변이가 관찰됩니다.
표준 화학요법에 다중 표적 키나제 억제제 미도스타우린을 추가하면 FLT3 돌연변이 환자의 무사고 생존(EFS)과 전체 생존(OS)이 연장됩니다.
길테리티닙은 미도스타우린과 비교하여 돌연변이 FLT3의 더 강력하고 더 특이적인 억제제이며 AML에서 유망한 임상 활성을 보여주었습니다.
연구 개요
상세 설명
AML 및 MDS-EB2는 골수의 악성 질환입니다. 이러한 질병에 대한 표준 치료법은 화학 요법입니다. 이러한 질병의 하위 그룹은 백혈병 세포 DNA의 특정 오류를 특징으로 합니다. 이것은 모세포에서 특정 단백질(FLT3)의 변화로 이어지는 FLT3 돌연변이입니다. 이 변경된 단백질은 백혈병 발병과 백혈병 세포의 생존에 중요한 역할을 합니다.
FLT3는 미도스타우린이라는 약물에 의해 억제될 수 있습니다. 화학 요법에 미도스타우린을 추가하면 AML 환자의 치료 결과가 더 좋아집니다. 따라서 AML 또는 FLT3 돌연변이가 있는 MDS-EB2(FLT3-AML)의 표준 치료법은 화학요법과 미도스타우린의 조합입니다.
길테리티닙은 FLT3를 억제하는 약물이기도 합니다. 실험실 연구에서 길테리티닙은 FLT3 억제에서 미도스타우린보다 훨씬 더 특이적이고 강력한 것으로 밝혀졌습니다.
이후 길테리티닙은 이전에 화학 요법으로 치료한 후 재발한 AML 환자를 대상으로 연구되었습니다. 그 결과 이전에 비슷한 환자들이 미도스타우린으로 치료받았을 때보다 훨씬 더 많은 수의 완전 관해가 나타났습니다.
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Sydney, 호주
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Sydney, 호주
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Sydney, 호주
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Waratah, 호주
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- 연령 ≥18세
- 중앙에서 문서화된 FLT3 유전자 돌연변이(TKD 또는 ITD 또는 둘 다)와 함께 WHO 기준(부록 A)에 따라 정의된 과량의 모세포-2(EB2)가 있는 새로 진단된 AML 또는 MDS. AML은 MDS 및/또는 치료와 관련된 이전의 혈액학적 장애에 이차적일 수 있습니다. 환자는 이전에 MDS의 선행 단계에 대해 적혈구 생성 자극제(ESA) 또는 저메틸화제(HMA)로 치료를 받았을 수 있습니다. ESA 및 HMA는 등록하기 최소 4주 전에 중지해야 합니다.
- FLT3-ITD 및 FLT3-TKD 돌연변이에 대한 DNA 단편 분석 PCR에 의해 평가된 FLT3 돌연변이. 양성은 ≥ 0.05(5%)의 FLT3-ITD 또는 FLT3-TKD/FLT3-WT 비율로 정의됩니다.
- 집중 화학 요법을 받을 자격이 있는 것으로 간주됨
- 환자는 연구 약물의 경구 투여에 적합합니다.
- WHO/ECOG 수행 상태 ≤ 2
다음에 의해 입증되는 적절한 간 기능
- (공동) 주임 연구원의 서면 승인 후 백혈병 관련으로 간주되지 않는 한 혈청 총 빌리루빈 ≤ 2.5 × 정상 상한(ULN)
- 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤ 3.0 × ULN, (공동) 주임 연구원의 서면 승인 후 백혈병 관련으로 인해 고려되지 않는 한
- Cockroft-Gault 사구체 여과율(GFR)을 기준으로 크레아티닌 청소율 > 40mL/분으로 정의되는 적절한 신장 기능
- 서면 동의서
- 환자는 정보에 입각한 동의를 할 수 있습니다.
여성 환자는 다음 중 하나를 수행해야 합니다.
가임 가능성:
- 스크리닝 전 폐경 후(월경 없이 최소 1년으로 정의됨), 또는
- 문서화된 외과적 불임 또는 자궁절제술 후 상태(스크리닝 최소 1개월 전)
또는 가임기의 경우,
- 연구 기간 동안 및 최종 연구 약물 투여 후 6개월 동안 임신을 시도하지 않는다는 데 동의합니다.
- 그리고 스크리닝 시 음성 소변 또는 혈청 임신 검사를 받음
- 그리고 이성애가 활성화된 경우, 스크리닝에서 시작하여 연구 기간 내내 그리고 최종 연구 약물 투여 후 6개월 동안 차단 방법 외에 현지에서 허용되는 표준에 따라 매우 효과적인* 피임법을 지속적으로 사용하는 데 동의합니다.
매우 효과적인 피임법은 다음과 같습니다.
- 배란을 억제하는 확립된 호르몬 피임약의 일관되고 올바른 사용,
- 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 확립,
- 양측 난관 폐색,
- 정관 절제술(정관 절제술은 정자가 없는 것이 확인된 경우 매우 효과적인 피임 방법입니다. 그렇지 않은 경우 매우 효과적인 추가 피임법을 사용해야 합니다.)
- 남성은 양측 고환 절제술로 인해 불임입니다.
- 성적 금욕은 연구 약물과 관련된 전체 위험 기간 동안 이성애 활동을 자제하는 것으로 정의되는 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 연구 기간 및 환자의 선호되고 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가될 필요가 있습니다.
- (*)목록이 모두 포함된 것은 아닙니다. 등록 전에 조사자는 CTFG 지침 문서 '임상 시험에서 피임 및 임신 테스트와 관련된 권장 사항', 2014년 9월(및 모든 업데이트)의 요구 사항에 따라 환자가 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용할 것인지 확인할 책임이 있습니다. 프로토콜 정의 기간.
- 여성 환자는 스크리닝 시부터 연구 기간 동안, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 2개월 및 1주 동안 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.
- 여성 환자는 스크리닝 시부터 연구 기간 전체, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 6개월 동안 난자를 기증해서는 안 됩니다.
- 가임기 남성 환자와 그 여성 파트너는 스크리닝에서 시작하여 연구 기간 내내 그리고 최종 연구 약물 투여 후 4개월 및 1주 동안 차단 방법 외에 현지에서 허용되는 표준에 따라 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
- 남성 환자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 전체 및 최종 연구 약물 투여 후 4개월 및 1주 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.
- 환자는 치료 중 다른 중재적 연구에 참여하지 않는 데 동의합니다.
제외 기준:
- AML 또는 MDS-EB2에 대한 사전 화학요법(저메틸화제를 이용한 사전 치료 포함). 수산화요소는 백혈구 증가증(예: 백혈구[WBC] 수 > 30 x 10^9/L) 환자의 말초 백혈병 모세포 조절을 위해 허용됩니다.
- PML-RARA 또는 다른 병리학적 변이체 융합 유전자/염색체 전좌 중 하나를 동반한 급성 전골수성 백혈병(APL)
- CML 이후 폭발적 위기
- 미도스타우린 또는 길테리티닙 및/또는 모든 부형제에 대해 알려진 또는 의심되는 과민증
- 환자는 시토크롬 P450(CYP) 3A의 강력한 유도제인 병용 약물 치료가 필요합니다.
- 연구 치료 시작 시 모유 수유
- B형 또는 C형 간염 또는 무작위로 통제되지 않는 HIV 감염을 포함한 활동성 감염. 승인되거나 면밀히 모니터링되는 항생제/항바이러스/항진균제 치료로 통제되는 감염은 허용됩니다.
현재 활동 중인 2차 악성 종양이 있는 환자. 환자가 치료를 완료하고 의사가 1년 이내에 재발 위험이 30% 미만이라고 판단하는 경우 환자는 현재 활동성 악성 종양이 있는 것으로 간주되지 않습니다. 그러나 다음과 같은 병력/동시 질환이 있는 환자는 허용됩니다.
- 피부의 기저 또는 편평 세포 암종;
- 자궁경부의 상피내 암종;
- 유방의 상피내 암종;
- 전립선암의 부수적인 조직학적 소견
연구 치료 시작 전 6개월 이내에 다음을 포함하는 중대한 활동성 심장 질환:
- 뉴욕심장협회(NYHA) Class III 또는 IV 울혈성 심부전;
- 심근 경색증;
- 불안정 협심증 및/또는 뇌졸중;
- 연구 치료 시작 전 28일 이내에 얻은 ECHO 또는 MUGA 스캔에서 좌심실 박출률(LVEF) < 40%
- 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용한 QTc 간격 ≥ 450msec(3회 측정의 평균) 또는 QT 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 기타 요인(예: 심부전, 긴 QT 간격 증후군의 가족력). 번들 브랜치 블록 또는 심박조율과 관련된 연장된 QTc 간격은 (공동) 주임 연구원의 서면 승인으로 허용됩니다.
- 등록 전 저칼륨혈증 및/또는 저마그네슘혈증이 있는 환자(LLN 미만 값으로 정의됨) 참고: 등록 전에 LLN 값을 수정하기 위해 전해질 보충이 허용됩니다.
- 삼킴곤란, 숏거트 증후군, 위마비 또는 경구 투여 약물의 섭취 또는 위장관 흡수를 제한하는 기타 상태
- 활동성 중추신경계(CNS) 백혈병 또는 알려진 CNS 백혈병을 암시하는 임상 증상. 선별 중 뇌척수액(CSF) 평가는 선별 중 백혈병에 의한 CNS 침범이 임상적으로 의심되는 경우에만 필요합니다.
- 제어되지 않는 출혈 및/또는 파종성 혈관내 응고와 같은 즉각적인 생명을 위협하는 심각한 백혈병 합병증
- 환자가 정보에 입각한 동의를 하거나 연구에 참여하는 능력을 방해할 가능성이 있다고 연구자가 판단하는 기타 모든 의학적 또는 심리적 상태
- 연구 프로토콜 및 후속 일정 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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활성 비교기: A군(미도스타우린)
미도스타우린(50mg BID PO) - 주기 1(8-21일), 주기 2(8-21일), 강화(화학 강화 요법 동안만(8-21일 - 최대 3주기), 유지 관리(1일 ~ 365)
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FLT3 돌연변이가 있는 환자는 표준 유도 및 강화 화학요법에 순차적으로 투여되는 조사 약물 길테리티닙 또는 미도스타우린을 받도록 무작위 배정됩니다.
유도 및 강화 치료 완료 후 CR/CRi/MLFS를 달성한 환자는 길테리티닙 또는 미도스타우린으로 유지 요법을 받게 됩니다.
다른 이름들:
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실험적: B군(길테리티닙)
길테리티닙(120mg QD PO) - 주기 1(8-21일), 주기 2(8-21일), 강화(화학 강화 요법 동안에만(8-21일 - 최대 3주기), 유지 관리(1일 ~ 365)
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FLT3 돌연변이가 있는 환자는 표준 유도 및 강화 화학요법에 순차적으로 투여되는 조사 약물 길테리티닙 또는 미도스타우린을 받도록 무작위 배정됩니다.
유도 및 강화 치료 완료 후 CR/CRi/MLFS를 달성한 환자는 길테리티닙 또는 미도스타우린으로 유지 요법을 받게 됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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사건 없는 생존(EFS)
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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EFS는 무작위 배정에서 관해 유도 후 CR 달성 실패, CR 달성 후 사망 또는 재발 중 먼저 발생하는 시간으로 정의됩니다.
유도 치료 중 또는 완료 시 환자의 최상의 반응이 CR 미만인 경우 환자는 유도 치료 후 CR 달성에 실패한 것으로 간주됩니다.
관해 유도 후 CR에 도달했고 재발 또는 사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 마지막 임상 평가 날짜에 중도절단됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 생존(OS)
기간: 최초 환자 등록 후 약 68개월
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OS는 무작위 배정 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
아직 살아 있거나 후속 조치를 취하지 못한 환자는 마지막으로 살아있는 것으로 알려졌을 때 검열됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 68개월
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관해 유도 후 CR 비율
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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관해 유도 후 CR 비율은 유도 요법 중 또는 완료 시 CR에 가장 잘 반응하는 환자의 백분율로 정의됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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유도 주기 1 후 및 유도 주기 2 후 CR 및 CRi 비율
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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CR 및 CRi는 European LeukemiaNet(ELN2017) 권장 반응 기준에 따라 조사자가 결정합니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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무재발 생존(RFS)
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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RFS는 CR을 달성한 날짜부터 어떤 원인으로 인한 재발 또는 사망 중 먼저 도래하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
아직 첫 번째 CR에 있고 후속 조치를 위해 생존하거나 상실한 환자는 마지막 임상 평가 날짜에 검열됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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CR 후 재발의 누적 발생률(CIR)
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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CIR은 CR 달성일부터 재발일까지 측정됩니다.
재발한 것으로 알려지지 않은 환자는 마지막 임상 평가 날짜에 검열됩니다.
재발 없이 사망한 환자는 경쟁 실패 원인으로 간주됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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CR 후 사망 누적 발생률(CID)
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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CID는 CR 달성일부터 모든 원인으로 인한 사망일까지 측정됩니다.
사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜에 검열됩니다.
CR에서 재발을 경험한 환자는 실패의 경쟁 원인으로 간주됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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유도 주기 2 후 최소 잔존 질환이 없는 CR(CRMRD-) 비율
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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CRMRD- 비율은 골수에서 MRD의 증거 없이 CR을 달성한 환자의 백분율로 정의됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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CTCAE v5.0에 따른 부작용의 빈도 및 심각도
기간: 정보에 입각한 동의로부터 시작하여 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 연구 기간 내내 지속적으로
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유해 사례는 National Cancer Institute의 AEs(CTCAE) 버전 5.0에 대한 공통 용어 기준을 사용하여 평가됩니다.
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정보에 입각한 동의로부터 시작하여 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 연구 기간 내내 지속적으로
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각 화학 요법 치료 주기 후 조혈 회복까지의 시간
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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조혈 회복 시간은 주기 시작부터 회복까지의 시간으로 정의됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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동종 줄기 세포 이식(allo-SCT) 비율
기간: 최초 환자 등록 후 약 45개월
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Allo-SCT 비율은 allo-SCT를 받은 환자의 비율로 정의됩니다.
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최초 환자 등록 후 약 45개월
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유럽 삶의 질 5차원(EQ-5D-5L) 설문지의 개별 영역 점수 및 시각적 아날로그 척도(VAS) 점수
기간: 등록 시, 유지 관리 첫 날 및 유지 기간 동안 재발 또는 치료 중단까지 3개월마다(첫 환자 등록 후 약 68개월까지)
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EQ-5D-5L은 이동성, 자가 관리, 일상 활동, 통증/불쾌감 및 불안/우울증을 포함한 5개 영역과 "오늘의 건강" 등급을 매기는 시각적 아날로그 척도를 평가하는 5개 항목 설문지입니다.
각 도메인에는 5개의 레벨이 있습니다.
각 레벨에는 해당 도메인에 대해 선택된 레벨을 나타내는 1자리 숫자가 있습니다.
이러한 수준이 합산되고 자체 평가 건강은 20cm 수직의 시각적 아날로그 척도에 기록되며 끝점에는 "상상할 수 있는 최고의 건강" 및 "상상할 수 있는 최악의 건강"이라는 레이블이 지정됩니다.
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등록 시, 유지 관리 첫 날 및 유지 기간 동안 재발 또는 치료 중단까지 3개월마다(첫 환자 등록 후 약 68개월까지)
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유럽 암 연구 및 치료 조직의 삶의 질 설문지-코어 30(EORTC QLQ-C30)의 개별 하위 도메인 점수 및 글로벌 건강 상태/QoL 척도
기간: 등록 시, 유지 관리 첫 날 및 유지 기간 동안 재발 또는 치료 중단까지 3개월마다(첫 환자 등록 후 약 68개월까지)
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EORTC QLQ-C30은 5개의 기능적 하위 영역(신체 기능, 역할 기능, 정서적 기능, 인지 기능 및 사회적 기능), 1개의 전반적인 건강 상태, 3개의 증상 하위 영역(피로, 메스꺼움 및 구토 및 통증)을 평가하는 30개 항목 설문지입니다. 및 6개의 단일 항목(호흡곤란, 불면증, 식욕 부진, 변비, 설사 및 경제적인 어려움).
30개의 항목 중 대부분은 4개의 응답 수준(1="전혀", 2="조금", 3="조금", 4="매우 많이")이 있으며, 2개의 질문은 7- 1="매우 나쁨"에서 7="우수"까지의 포인트 숫자 등급 척도.
원시 점수는 0~100 범위의 척도 점수로 변환되며 점수가 높을수록 더 나은 기능/QoL 또는 더 나쁜 증상 부담을 나타냅니다.
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등록 시, 유지 관리 첫 날 및 유지 기간 동안 재발 또는 치료 중단까지 3개월마다(첫 환자 등록 후 약 68개월까지)
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: M. Raaijmakers, Prof. Dr., Erasmus MC / HOVON
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
유용한 링크
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2019년 12월 20일
기본 완료 (추정된)
2024년 12월 1일
연구 완료 (추정된)
2033년 6월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2019년 7월 18일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2019년 7월 18일
처음 게시됨 (실제)
2019년 7월 19일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2023년 6월 15일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2023년 6월 14일
마지막으로 확인됨
2023년 6월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- HO156
- 2018-000624-33 (EudraCT 번호)
- AMLSG 28-18 (기타 식별자: AMLSG)
- Pasha (기타 식별자: Astellas)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
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