국소 진행성 NSCLC 환자의 안로티닙 병용 화학방사선 요법 연구

폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 20%를 차지하는 가장 흔한 암입니다. 2015년 약 610,200명의 환자(암 관련 사망의 22%)가 폐암으로 사망했습니다. 비소세포 폐암((NSCLC))은 폐암의 80~85%를 차지합니다. 대부분의 환자는 진단 당시 국소 진행성 또는 전이성 질환입니다. 일부 IIIA 종양은 절제 가능한 것으로 간주되지만 많은 IIIA(더 큰 N2 포함) 및 IIIB(T4, 모든 NM0, 모든 TN3M0)는 수술에 적합하지 않은 것으로 간주됩니다.

1990년대 이후 동시 방사선 요법 및 화학 요법((CHRT))은 국소 진행성 비소세포 폐암(NSCLC)에서 (NSCLC)의 초석이 되었습니다. 현재, 절제 불가능한 Ⅲ기 A 및 Ⅲ기 B 비소세포폐암에 대한 동시 방사선 요법과 TKI 표적 요법의 생존 이점에 대한 임상적 증거는 없습니다. 그러나 절제 불가능한 3기 NSCLC의 치료에서 EP 요법과 동시 방사선 요법을 병용한 지속 정맥 주입의 효능과 안전성을 평가하기 위한 HELPER STUDY 연구가 수행되었습니다. 중앙생존기간은 34.7개월이었고 3년 생존율은 47.7%였다. anlotinib 캡슐은 소분자 다중 표적 티로신 키나제 억제제입니다. 베바시주맙과 비교하여 항종양 요법은 세 가지 고유한 장점이 있습니다. 1. VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit 등과 같은 다중 표적의 억제는 주로 다음과 같은 다양한 악성 종양에 대한 효과를 향상시킵니다. 세 가지 측면: 첫째, 종양 세포 자체의 여러 치명적인 경로, 즉 구동 유전자 경로를 목표로 합니다. 하나씩 모두 봉인하십시오. 둘째, 혈관 표적 차단: VEGFR, PDGFR, FGFR 등과 같은 혈관 내피 세포 수용체의 억제. 이들 3개의 티로신 키나제 수용체 및 그에 상응하는 리간드는 혈관신생에서 중요한 역할을 한다: VEGF는 세포를 증식시킬 수 있고, FGF 및 PDGF는 혈관 내피 세포를 종양 부근에 주화성으로 만들어 신생혈관을 형성한다. 혈관의 혈관 주위 세포를 덮어 혈관의 완전한 구조를 형성하십시오. 마지막으로, 종양 세포와 종양 혈관 신생을 모두 억제할 수 있습니다. 종양 성장만 억제하기 때문에 종양 세포는 스스로를 구하기 위해 일부 인자를 분비하여 혈관 네트워크에 대한 조밀한 보상을 하여 종양에 혈액을 공급합니다. 다시 미친 듯이 증식하여 약물 내성 종양을 형성합니다. 둘.. 편리하고 효과적인 경구 약물: in vivo에서 anlotinib의 대사에 대한 약동학 연구에 따르면 혈액에서 약물의 피크 시간은 투여 후 4~11시간이며 반감기는 약 90시간입니다. 2주 동안 1주일 동안 중단하면 치료 창에서 혈중 약물 농도를 안정적으로 유지할 수 있어 안전하고 효과적이며 더 관대하고 사용하기 편리하며 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 3. 베바시주맙으로 대표되는 거대분자단클론항체와 비교하여 약물의 반감기가 짧고 TKI의 장기복용이 작으며 이에 상응하는 부작용이 적고 이상반응의 발생률이 낮음 베바시주맙. erlotinib과 bevazumab 병용의 II상 연구에서 JO25567,3 정도 이상의 고혈압 발생률은 60%로 높았고 환자의 내약성은 상대적으로 열악했습니다. ALTER 0303 시험에서 anlotinib군에서 공통적으로 나타난 이상반응은 피로, 고혈압, 피부독성 등이었으나 grade 1-2 AE,SAE의 발생률은 15.3%로 낮았다. 그리고 대부분은 대증적 치료나 감소로 완화될 수 있고, 약물의 안전성도 좋다. 이 연구는 백금 함유 동시 방사선 요법과 병용된 염산 안로티닙으로 국소 진행된 절제 불가능한 NSCLC의 치료에 대한 임상 연구였습니다. 국소 진행성 NSCLC 환자의 치료에서 시스플라틴과 에토포시드 또는 페메트렉시드를 병용한 안로티닙 염산염의 안전성과 내성을 관찰하고 평가합니다. 최대 허용 용량(MTD) 및/또는 II기 임상 권장 용량(RP2D)을 결정하고 예비 효능을 평가합니다. 본 연구의 1단계에서는 국소적으로 진행된 비소세포폐암 환자 12명을 3개의 실험군으로 나누었다. 백금동시방사선요법과 병용하여 3가지 용량의 안로티닙을 투여한 후 용량제한독성이 관찰되었고, 2단계에서 최대내약용량을 결정하였다. RP2D에 따라 78명의 환자가 등록되었고 ORR과 같은 지표가 평가되었습니다. 국소 진행성 NSCLC의 치료에서 백금 함유 동시 방사선 요법과 결합된 안로티닙의 안전성 및 효능을 평가합니다.

1. 투여 요법: anlotinib(주기로 21일, 2주, 1주). 그룹 1: 8mg po qd, 그룹 2: 10mg po qd, 그룹 3: 12mg po qd;

   병용 화학 요법:

   시스플라틴 50mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, 에토포사이드 50mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; 또는 PC: 카보플라틴 AUC2, 파클리탁셀 45-50 mg 2/주; 시스플라틴 25mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, 페메트렉세드 ivgtt,500mg/m2,ivgtt,d1, d22; (비편평 세포 암종).

   동시 방사선 요법: 3D-CRT 또는 IMRT 외부 방사선 요법(60-66 Gy, 2.0 Gy/일).

   치료 효과는 알로티닙과 함께 방사선 요법과 화학 요법을 병행한 6주 후에 평가되었으며, 그 후 알로티닙 또는 화학 요법의 효능은 파킨슨병이 될 때까지 유지되었습니다.

2. 관찰 지수.

   주요 결과 측정:

   1상 주요 결과 측정: 최대 내약 용량(MTD), 용량 제한 독성(DLT).

   II의 주요 지표: 객관적 관해율(ORR). 2차 지표: 질병 통제율(DCR), 무진행 생존(PFS).

3. 투여 주기: 완전관해(CR), 부분관해(PR) 및 안정(SD) 환자는 질병 진행(PD), 견딜 수 없는 독성 또는 중단 또는 진행(PD)이 요청될 때까지 약물을 계속 투여했습니다.
4. 유효성 평가 및 분석 : 유효성 평가는 2주기마다 실시하며(시간은 역일수 기준이며, 약물중단에 영향을 받지 않음), 평가시간은 주기종료 후 7일 이내(법정휴일 제외) ). CT는 평가에서 수행되어야 합니다(CT 평가는 2주기마다 권장되고 PET-CT 평가는 1년에 한 번 수행됨). 동일한 환자에 대한 평가에 사용된 영상기법은 동일해야 하며, 모든 영상자료는 보유하여야 한다.5. anlotinib hydrochloride의 가능한 독성 및 부작용의 치료.

1상 안로티닙 단독요법 내약성 시험 결과 알로티닙 염산염과 관련된 주요 이상반응은 수족 증후군, 고혈압, 알부민뇨, 설사, 위장관 출혈, 혈소판 감소증 및 알부민뇨, 고지혈증이었다. 고혈당증 등.

5.1 손발 증후군(손바닥-발바닥 홍반 감각 이상 증후군)). 손발 증후군은 손바닥 발 감각이 둔하거나 사지가 붉어지고 명백한 불편 함, 부기, 따끔 거림, 압력 또는 스트레스 영역 성능이 더 분명합니다. 종양 환자는 화학 요법 또는 분자 표적 치료 중에 발생할 수 있습니다. 1등급은 통증이 없는 가벼운 피부 변화 또는 피부염(예: 홍반, 부종, 과각화증)을 보였고, 2등급은 고통스러운 피부 변화(박리, 수포, 출혈, 부종, 과도한 각화증 등)를 보였습니다. 도구 일상 생활 활동에 영향을 미칩니다. 3등급은 심한 피부 변화(박리, 수포, 출혈, 부종, 과각화증)를 보였고 통증과 일상생활에 지장을 받았다.

1등급 독성 환자의 경우 종종 보조 치료가 필요하지 않으며, 2등급 이상의 독성 환자는 다음과 같은 증상 지원 치료를 고려합니다: 피부 관리 강화, 피부 청결 유지, 2차 감염 방지, 압력 또는 마찰 방지 보습 크림 또는 윤활제, 요소 및 코르티코스테로이드가 함유된 국소 로션 또는 윤활제를 사용하고 필요한 경우 국소 항진균제 또는 항생제 치료를 사용하십시오.

5.2 고혈압. 이 연구의 처음 6주 동안 매일 혈압을 모니터링해야 합니다. 혈압이 상승하면 의사와 적극적으로 의사 소통해야합니다. 혈압이 상승하면 기존의 항고혈압 요법으로 조절할 수 있습니다. 제어할 수 없는 혈압 상승의 경우 표적 약물의 양을 줄이거나 중단하여 완화할 수도 있습니다.

고혈압의 병기결정 및 일상적 치료에 대한 제안.

고혈압은 혈압이 병적으로 증가한 상태를 말하며 반복적으로 140/90mmHg 이상 측정됩니다. 심각도 등급:

1등급: 고혈압 전단계(수축기 혈압 120-139, 이완기 혈압 80-89mmHg) 항고혈압제의 적응증이 없으며 혈압만 모니터링합니다. 2등급: 고혈압의 첫 단계(수축기 혈압 140159mmHg, 이완기 혈압 90-99mmHg), 의료 개입이 필요함, 반복적이거나 지속적인(24시간 이상), 증상이 있는 수축기 혈압이 20mmHg 이상 증가하거나 이전 정상 범위는 140mmHg 이상 증가했습니다. 단일 약물 치료로 혈압을 모니터링해야 하며, 대부분 티아지드계 이뇨제를 사용하지만 안지오텐신전환효소억제제(ACEI), 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARB), β수용체차단제, 칼슘채널차단제 등도 고려한다. 3기: II기 고혈압(수축기 혈압 160mmHg 이상 및 확장기 혈압 100mmHg 이상); 의료 개입이 필요합니다. 다양한 약물, 일반적으로 티아지드 이뇨제 및 ACEI 또는 베타 차단제 또는 칼슘 채널 차단제가 필요합니다. 수준 4: 생명을 위협하는(예: 악성 고혈압, 일시적 또는 지속적인 신경 손상, 고혈압 위기); 응급 치료가 필요합니다. 현재 국내외 통일된 분류는 없다. 최근에는 임상적 치료의 관점에서 두 가지로 나누어진다.

주요 결과는 다음과 같습니다: (1) 고혈압 응급 상황(고혈압 응급 상황), 확장기 혈압 > 120 mmHg, 뇌경색, 두개내 또는 지주막하 출혈, 고혈압성 뇌병증 등과 같은 급성 또는 진행성 표적 기관 손상과 관련이 있습니다. 그 중 만성 본태성 고혈압에 근거한 진행성 또는 급속성 고혈압이 가장 흔했다(약 40~50%).

(2) (긴급 고혈압), 고혈압 응급 상황에서 이완기 혈압 > 120 mmHg는 경미한 장기 손상을 동반하거나 동반하지 않았습니다.

나트륨 nitroprusside 또는 nifedipine은 혈압을 빠르게 낮추기 위해 사용되었고 diazepam과 phenobarbital은 경련을 멈추기 위해 사용되었으며 furosemide와 mannitol은 탈수되었으며 나트륨 배설과 두개 내압이 감소되었습니다.

고혈압 위기의 경우 환자는 약물 복용을 중단하고 이 임상 연구를 중단해야 합니다.

5.3 설사 치료. 1등급 또는 2등급 설사 환자는 Lopebutylamine의 초기 발병과 같은 보조 치료를 받을 수 있습니다(예: 4mg 경구 투여 후 설사가 완화될 때까지 2시간마다 2mg 경구 투여).

5.4 소화관 출혈의 관리. 대변 ​​잠혈(+ +), 토혈 또는 혈변을 포함한 위장관 출혈은 적극적으로 치료해야 합니다. 상부위장관출혈 환자는 금식, 위산정지, 위점막 보호, 지혈(환산지혈, 기립지혈 등), 수혈 및 보조치료를 해야 하며 필요시 옥트레오타이드를 사용할 수 있다. 하부 위장관 출혈이 있는 환자는 지혈, 수혈 및 보조 치료 등을 실시해야 합니다. 출혈이 조절되지 않는 경우 외과적 도움을 요청해야 합니다.

5.5 알부민뇨 치료를 위한 제안. 치료 전 기간 동안 모든 환자에서 단백뇨를 면밀히 모니터링하였고, 고혈압 병력이 있고 2회 연속 요단백 ≥ + +인 경우 24시간 요단백 측정을 시행해야 한다.

알부민뇨 발생 후, 용량 조절 원칙은 다음과 같습니다: 요단백 + 또는 < 3g/24h 계획 및 대증 치료에 따라 계속 투여; 24시간 동안 알부민뇨 ≥ 3G인 경우 투여를 중단하고 요단백 < 3g/24h가 될 때까지 증상에 따라 투여량을 낮추고 투여를 계속하였다. 용량을 줄이면 24시간에 3g 이상의 요단백이 두 번째 발생하면 < 3g/24h로 회복한 다음 한 용량 수준의 치료로 줄일 수 있습니다. 그러나 24시간 동안 세 번째 요단백 ≥ 3g이면 검사가 종료됩니다.

4도 단백뇨(신증후군)가 발생하면 약물이 영구적으로 중단되고 이 임상 연구에서 제외됩니다.

5.6 고지혈증 및 고혈당증의 관리. 고지혈증 환자의 치료 전 상태와 식습관을 고려해야 한다. 식이요법 이외에 2등급 이상의 고콜레스테롤혈증(≥ 7.75mmol/L) 또는 2등급 이상의 고중성지방혈증(정상 상한치의 ≥ 2.5배), HMG-CoA 환원효소 억제제(아토르바스타틴 등) 또는 적절한 지질강하제 약물을 사용해야 합니다.

안로티닙 염산염의 용량 조절. 약물 관련 독성의 경우 NCI CTCAE(버전 4.0)에 따라 독성 등급을 매겼습니다.