Studie chemoradioterapie Anlotinib plus u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC

Rakovina plic je nejčastější rakovinou, která představuje 20 % úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě. V roce 2015 zemřelo na rakovinu plic odhadem 610 200 pacientů (22 procent úmrtí souvisejících s rakovinou). Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) tvoří 80 % až 85 % rakoviny plic. Většina pacientů je v době diagnózy lokálně pokročilá nebo metastatická onemocnění. Některé nádory IIIA jsou považovány za resekovatelné, ale mnoho nádorů IIIA (s větším N2) a IIIB (T4, jakýkoli NM0, jakýkoli TN3M0) není považováno za vhodné pro operaci.

Od 90. let se simultánní radioterapie a chemoterapie (CHRT) stala základním kamenem (NSCLC) u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). V současnosti neexistují žádné klinické důkazy o přínosech synchronní radioterapie plus terapie cílené na TKI u neoperabilního nemalobuněčného karcinomu plic ve stadiu ⅢA a ve stadiu ⅢB. Byla však provedena studie HELPER STUDY s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost kontinuální intravenózní infuze kombinované s EP režimem a souběžnou radioterapií při léčbě neresekovatelného stadia Ⅲ NSCLC. Střední doba přežití byla 34,7 měsíce a míra přežití 3 roky byla 47,7 %. tobolka anlotinibu je multi-cílový inhibitor tyrosinkinázy s malou molekulou. Ve srovnání s bevacizumabem má jeho protinádorová léčba tři jedinečné výhody: 1. Inhibice více cílů, jako je VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit atd., zlepšuje účinnost proti různým maligním nádorům, zejména v následujících tři aspekty: za prvé je zaměřen na několik fatálních cest samotných nádorových buněk, konkrétně na hnací genové dráhy. Utěsněte je všechny jeden po druhém; Za druhé, blokování vaskulárního cílení: inhibice vaskulárních endoteliálních buněčných receptorů, jako je VEGFR, PDGFR, FGFR a tak dále. Tyto tři tyrosinkinázové receptory a jejich odpovídající ligandy hrají důležitou roli v angiogenezi: VEGF může proliferovat buňky, FGF a PDGF způsobují, že vaskulární endoteliální buňky jsou chemotaktické v blízkosti nádoru za vzniku neovaskularizace. Nechte zakrýt pericyty krevních cév, aby se vytvořila úplná struktura krevních cév; Konečně může inhibovat jak nádorové buňky, tak nádorovou angiogenezi: protože pouze potlačením růstu nádoru vylučují nádorové buňky některé faktory, aby se zachránily, což vede k husté kompenzaci vaskulární sítě, takže nádor je zásobován krví. Znovu se šíleně rozmnoží a vytvoří nádory odolné vůči lékům. dva.. Perorální lék, vhodný a účinný: farmakokinetické studie metabolismu anlotinibu in vivo zjistily, že maximální doba podávání léku v krvi je 4 až 11 hodin po podání a poločas je přibližně 90 hodin. Zastavení na jeden týden na dva týdny může udržet koncentraci léčiva v krvi v léčebném okně stabilně, což je bezpečné a účinné, tolerantnější, pohodlnější k použití a může zlepšit kvalitu života pacientů. 3. Ve srovnání s makromolekulární monoklonální protilátkou reprezentovanou bevacizumabem je poločas léčiva kratší, dlouhodobé užívání TKI je menší, odpovídající nežádoucí účinky jsou menší a výskyt nežádoucích účinků je nižší než bevacizumabu. Ve studii II. fáze erlotinibu v kombinaci s bevazumabem byla incidence hypertenze s JO25567,3 stupněm nebo vyšším až 60 % a tolerance pacientů byla relativně nízká. V testu ALTER 0303 byly běžné nežádoucí reakce ve skupině s anlotinibem únava, hypertenze, kožní toxicita atd., ale výskyt AE,SAE stupně 1-2 byl nižší (15,3 %). A většině z nich lze ulevit symptomatickou léčbou nebo redukcí a bezpečnost léku je dobrá. Tato studie byla klinickou studií léčby lokálně pokročilého neresekabilního NSCLC pomocí anlotinib-hydrochloridu v kombinaci se současnou radioterapií obsahující platinu. Pozorovat a hodnotit bezpečnost a toleranci anlotinib hydrochloridu v kombinaci s cisplatinou plus etoposidem nebo pemetrexedem při léčbě lokálně pokročilého NSCLC pacientů. Stanovit maximální tolerovatelnou dávku (MTD) a/nebo klinické doporučené dávky stadia II (RP2D) a vyhodnotit její předběžnou účinnost. V první fázi této studie bylo 12 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC rozděleno do 3 experimentálních skupin. Po podání tří různých dávek anlotinibu v kombinaci s platinovou simultánní radioterapií byla pozorována dávkově omezená toxicita a ve druhé fázi byla stanovena maximální tolerovatelná dávka. Podle RP2D bylo zařazeno 78 pacientů a byly hodnoceny indexy jako ORR. Zhodnotit bezpečnost a účinnost anlotinibu v kombinaci se současnou radioterapií obsahující platinu v léčbě lokálně pokročilého NSCLC.

1. Režim podávání: anlotinib (21 dní jako cyklus, 2 týdny, 1 týden). Skupina 1: 8 mg po qd, Skupina 2: 10 mg po qd, Skupina 3: 12 mg po qd;

   Kombinovaná chemoterapie:

   Cisplatina 50 mg 2, ivgt, Dl, 8, 29, 36, etoposid 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Nebo PC: karboplatina AUC2, paklitaxel 45-50 mg 2 týdně; Cisplatina 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, dl, d22; (neskvamocelulární karcinom).

   Simultánní radioterapie: 3D-CRT nebo IMRT zevní radioterapie (60-66 Gy, 2,0 Gy / den).

   Kurativní efekt byl hodnocen po 6 týdnech současné radioterapie a chemoterapie kombinované s alotinibem a poté byla účinnost alotinibu nebo chemoterapie zachována až do PD.

2. Pozorovací index.

   Hlavní výsledná opatření:

   Hlavní výsledná opatření fáze I: maximální tolerovaná dávka (MTD), toxická dávka s omezenou dávkou (DLT).

   Hlavní ukazatele II: míra objektivní remise (ORR). Sekundární ukazatele: míra kontroly onemocnění (DCR), přežití bez progrese (PFS).

3. Cyklus podávání: pacienti s kompletní remisí (CR), částečnou remisí (PR) a stabilní (SD) pokračovali v podávání léků až do progrese onemocnění (PD), netolerovatelné toxicity nebo pacienti požádali o vysazení nebo progresi (PD).
4. Hodnocení a analýza účinnosti: hodnocení účinnosti se provádí každé dva cykly (doba je založena na počtu kalendářních dnů a není ovlivněna vysazením léku) a doba hodnocení je do 7 dnů od konce cyklu (kromě svátků). ). Při hodnocení by mělo být provedeno CT (vyhodnocení CT se doporučuje každé dva cykly a hodnocení PET-CT jednou ročně). Zobrazovací techniky používané při hodnocení stejného pacienta by měly být stejné a všechna zobrazovací data by měla být zachována.5. Léčba možných toxických a vedlejších účinků anlotinib-hydrochloridu.

Výsledky tolerančního testu monoterapie anlotinibem fáze I ukázaly, že hlavní nežádoucí účinky spojené s alrotinib-hydrochloridem byly syndrom ruky a nohy, hypertenze, albuminurie, průjem, gastrointestinální krvácení, trombocytopenie a albuminurie, hyperlipidemie. Hyperglykémie a tak dále.

5.1 syndrom ruky a nohy (syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie)). Syndrom ruky a nohy je pocit dlaně-noha tupý nebo končetiny zčervenají, zjevné nepohodlí, otoky, brnění, tlak nebo výkon v oblasti stresu je zjevnější. Pacienti s nádorem se mohou objevit během chemoterapie nebo molekulárně cílené terapie. Stupeň 1 vykazoval bezbolestné mírné kožní změny nebo dermatitidu (jako je erytém, edém, hyperkeratóza), stupeň 2 vykazoval bolestivé kožní změny (jako je exfoliace, puchýře, krvácení, otoky, nadměrná keratóza). Ovlivnit každodenní činnosti nástroje; Stupeň 3 vykazoval závažné kožní změny (exfoliace, puchýře, krvácení, edém, hyperkeratóza) s bolestí a ovlivněním osobních aktivit každodenního života.

U pacientů s toxicitou 1. stupně často není potřeba podpůrná léčba, toxickí pacienti 2. nebo vyššího stupně zvažují následující symptomatickou podpůrnou léčbu: včetně: posílení péče o pokožku, udržování pokožky čisté, vyhýbání se sekundární infekci, vyhýbání se tlaku nebo tření; Používejte hydratační krémy nebo lubrikanty, topické vody nebo lubrikanty obsahující močovinu a kortikosteroidy a v případě potřeby lokální antimykotické nebo antibiotické léčby.

5.2 Hypertenze. Krevní tlak by měl být sledován denně po dobu prvních 6 týdnů této studie. Pokud dojde ke zvýšení krevního tlaku, je nutné aktivně komunikovat s lékařem. Když krevní tlak stoupne, konvenční antihypertenzní léčba může být kontrolována. Při nekontrolovatelném zvýšení krevního tlaku je lze zmírnit i snížením množství cílených léků nebo jejich vysazením.

Návrhy na staging a rutinní léčbu hypertenze.

Hypertenzí se rozumí patologické zvýšení krevního tlaku, které je opakovaně měřeno nad 140/90 mmHg. Hodnocení závažnosti:

Stupeň 1: prehypertenze (systolický tlak 120-139, diastolický tlak 80-89 mmHg) není indikována antihypertenziva, pouze se sleduje krevní tlak. Stupeň 2: první stupeň hypertenze (systolický krevní tlak 140159 mmHg, diastolický krevní tlak 90-99 mmHg), potřeba lékařského zásahu, opakovaný nebo trvající (větší než nebo rovný 24 hodinám), symptomatický systolický krevní tlak zvýšený o více než 20 mmHg nebo předchozí normální rozsah se zvýšil o více než 140 mmHg; Krevní tlak je třeba monitorovat při léčbě jedním lékem a většina z nich používá thiazidová diuretika, ale také zvážit inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátor receptoru angiotenzinu Ⅱ (ARB), blokátor β receptorů a blokátor kalciových kanálů. Stádium 3: hypertenze stadia II (systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 160 mm Hg a diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 100 mm Hg); vyžaduje lékařskou intervenci; vyžaduje různé léky, obvykle thiazidová diuretika a ACEI nebo beta blokátory nebo blokátory kalciových kanálů. Úroveň 4: život ohrožující (např. maligní hypertenze, přechodné nebo přetrvávající poškození nervů, hypertenzní krize); vyžaduje nouzové ošetření. V současné době neexistuje jednotné třídění doma a v zahraničí. V poslední době se z pohledu klinické léčby dělí na dva typy.

Hlavní výsledky jsou následující: (1) hypertenzní pohotovost (Hypertension emergencies), diastolický tlak > 120 mmHg, je spojena s akutním nebo progresivním poškozením cílových orgánů, jako je mozkový infarkt, intrakraniální nebo subarachnoidální krvácení, hypertenzní encefalopatie atd. Mezi nimi byla nejčastější progresivní nebo rychlá hypertenze na podkladě chronické esenciální hypertenze (asi 40 % až 50 %).

(2) (Urgentní hypertenze), diastolický krevní tlak > 120 mmHg u hypertenzní pohotovosti nebyl doprovázen nebo jen mírným orgánovým poškozením.

K rychlému snížení krevního tlaku byl použit nitroprusid sodný nebo nifedipin, k zastavení křečí diazepam a fenobarbital, dehydratace furosemidu a manitolu, snížení vylučování sodíku a intrakraniálního tlaku.

V případě hypertenzní krize by měl pacient přestat užívat lék a odstoupit z této klinické studie.

5.3 léčba průjmu. Pacientům s průjmem 1. nebo 2. stupně lze podat podpůrnou léčbu, jako je nejčasnější nástup Lopebutylaminu (jako je perorální podání 4 mg a poté perorální 2 mg každé 2 hodiny, dokud průjem neustoupí).

5.4 Léčba krvácení do trávicího traktu. Gastrointestinální krvácení, včetně okultní krve ve stolici (+ +), hematemézy nebo krvavé stolice, by mělo být léčeno aktivně. Pacienti s krvácením z horní části trávicího traktu by měli držet půst, zastavit kyselost, chránit žaludeční sliznici, zastavit krvácení (hemostatická cyklická kyselina, stálá hemostáza atd.), transfuzi a podpůrnou léčbu, v případě potřeby lze použít oktreotid. Pacientům s krvácením do dolní části gastrointestinálního traktu by měla být podána hemostáza, krevní transfuze a podpůrná léčba atd.; pokud je krvácení nekontrolovatelné, je třeba požádat o chirurgickou pomoc.

5.5 návrhy na léčbu albuminurie. Po celou dobu léčby byla proteinurie pečlivě sledována u všech pacientů a 24hodinové stanovení proteinu v moči by mělo být provedeno u pacientů s hypertenzí v anamnéze a dvěma po sobě jdoucími časy proteinu v moči ≥ + +.

Po výskytu albuminurie jsou zásady úpravy dávky následující: protein v moči + nebo < 3g/24h nadále podávat dle plánu a symptomatickou léčbu; Pokud albuminurie ≥ 3G po dobu 24 hodin, podávání bylo pozastaveno a léčeno symptomaticky, dokud protein v moči < 3g/24h nesnížil hladinu dávky a pokračovalo se v podávání. Pokud se dávka sníží, druhý výskyt bílkovin v moči ≥ 3 g za 24 hodin může být obnoven na < 3 g/24 h a poté snížen o jednu dávkovou úroveň léčby. Pokud však třetí výskyt bílkovin v moči ≥ 3 g za 24 hodin, bude test ukončen.

Pokud se objeví proteinurie 4 stupňů (nefrotický syndrom), lék bude trvale vysazen a stažen z této klinické studie.

5.6 Léčba hyperlipidémie a hyperglykémie. Je třeba vzít v úvahu stav před léčbou a stravovací návyky pacientů s hyperlipidémií. Kromě diety, hypercholesterolémie 2. nebo vyššího stupně (≥ 7,75 mmol/l) nebo hypertriglyceridémie 2. nebo vyššího stupně (≥ 2,5násobek normální horní hranice), inhibitory HMG-CoA reduktázy (atorvastatin atd.) nebo vhodné snížení lipidů měly by se užívat léky.

Úprava dávky anlotinib-hydrochloridu. V případě toxicity související s léčivem byla toxicita hodnocena podle NCI CTCAE (verze 4.0).