局所進行NSCLC患者におけるアンロチニブと化学放射線療法の研究

肺がんは最も一般的ながんであり、世界中のがん関連死の 20% を占めています。 2015 年には、推定 610,200 人の患者 (がん関連死の 22%) が肺がんで死亡しました。 非小細胞肺がん ((NSCLC)) は、肺がんの 80% から 85% を占めています。 ほとんどの患者は、診断時に局所進行性または転移性疾患です。 一部の IIIA 腫瘍は切除可能と見なされますが、多くの IIIA (より大きな N2 を伴う) および IIIB (T4、任意の NM0、任意の TN3M0) は手術に適していないと見なされます。

1990 年代以来、同時放射線療法と化学療法 ((CHRT)) は、局所進行非小細胞肺癌 (NSCLC) における (NSCLC) の基礎となっています。 現時点では、切除不能なステージ III A およびステージ III B の非小細胞肺癌に対する同時放射線療法と TKI 標的療法の生存利益に関する臨床的証拠はありません。 しかし、切除不能なIII期NSCLCの治療におけるEPレジメンと同時放射線療法を組み合わせた持続静脈内注入の有効性と安全性を評価するために、HELPER STUDY研究が実施されました。 生存期間の中央値は 34.7 か月で、3 年生存率は 47.7% でした。 アンロチニブ カプセルは、低分子マルチターゲット チロシンキナーゼ阻害剤です。 ベバシズマブと比較して、その抗腫瘍療法には 3 つの独自の利点があります。 3 つの側面: 1 つ目は、腫瘍細胞自体のいくつかの致命的な経路、つまり遺伝子経路を駆動することを目的としています。 それらをすべて1つずつ封印します。第二に、血管ターゲティングのブロック: VEGFR、PDGFR、FGFR などの血管内皮細胞受容体の阻害。 これらの 3 つのチロシンキナーゼ受容体とそれに対応するリガンドは、血管新生において重要な役割を果たします。VEGF は細胞を増殖させることができ、FGF と PDGF は血管内皮細胞を腫瘍の近くに走化させて血管新生を形成します。血管の周皮細胞を覆い、血管の完全な構造を形成します。最後に、それは腫瘍細胞と腫瘍血管新生の両方を阻害することができます: 腫瘍の増殖を抑制するだけなので、腫瘍細胞は自分自身を救うためにいくつかの因子を分泌し、その結果、血管網の密な補償が行われ、腫瘍に血液が供給されます. 再び狂ったように増殖し、薬剤耐性腫瘍を形成します。 二.. 経口薬、便利で効果的：生体内でのアンロチニブの代謝に関する薬物動態研究では、血中の薬物のピーク時間は投与後4〜11時間であり、半減期は約90時間であることがわかっています。 1週間から2週間の停止により、治療ウィンドウ内の血中薬物濃度を安定に保つことができ、安全で効果的で、より耐性があり、使いやすく、患者の生活の質を向上させることができます. 3.ベバシズマブに代表される高分子モノクローナル抗体と比較して、薬物の半減期が短く、TKIの長期使用が少なく、対応する副作用が少なく、有害事象の発生率が低いベバシズマブの。 エルロチニブとベバズマブを併用した第II相試験では、JO25567,3度以上の高血圧症の発生率が60%と高く、患者の耐容性は比較的悪かった。 ALTER 0303 テストでは、アンロチニブ群で一般的な副作用は疲労、高血圧、皮膚毒性などでしたが、グレード 1 ～ 2 の AE、SAE の発生率は低かった (15.3%)。 そして、それらのほとんどは対症療法または軽減によって軽減でき、薬の安全性は良好です. この研究は、塩酸アンロチニブとプラチナ含有同時放射線療法を組み合わせた局所進行切除不能NSCLCの治療に関する臨床研究でした。 局所進行NSCLC患者の治療において、シスプラチンとエトポシドまたはペメトレキセドを併用したアンロチニブ塩酸塩の安全性と耐性を観察および評価すること。 (MTD) および/またはステージ II 臨床推奨用量 (RP2D) の最大耐量を決定し、その予備的な有効性を評価します。 この研究の第 1 段階では、局所進行 NSCLC 患者 12 人が 3 つの実験グループに分けられました。 プラチナ同時放射線療法と組み合わせた3つの異なる用量のアンロチニブを服用した後、用量制限毒性が観察され、最大耐用量が第2段階で決定されました。 RP2Dに従って78人の患者が登録され、ORRなどの指標が評価されました。 局所進行NSCLCの治療におけるアンロチニブとプラチナ含有同時放射線療法の併用の安全性と有効性を評価すること。 検索戦略:

1. 投与方法：アンロチニブ（21日サイクル、2週間、1週間）。 グループ 1: 8mg po qd、グループ 2: 10mg po qd、グループ 3: 12mg po qd;

   併用化学療法：

   シスプラチン 50 mg 2、ivgt、D1、8、29、36、エトポシド 50 mg 2、ivgt、D1-5、29-33;または PC: カルボプラチン AUC2、パクリタキセル 45-50 mg 2/週。シスプラチン 25 mg 2、ivgt、D1-3、22-24、ペメトレキセド ivgtt、500 mg/m2、ivgtt、d1、d22; （非扁平上皮癌）。

   同時放射線療法: 3D-CRT または IMRT 外部放射線療法 (60-66 Gy、2.0 Gy/日)。

   治癒効果は、放射線療法とアロチニブを併用した化学療法を 6 週間同時に行った後に評価され、アロチニブまたは化学療法の有効性は PD まで維持されました。

2. 観測指数。

   主なアウトカム指標:

   フェーズ I の主な結果の測定: 最大耐用量 (MTD)、用量制限毒性 (DLT)。

   II の主な指標: 客観的寛解率 (ORR)。 二次指標: 疾患制御率 (DCR)、無増悪生存期間 (PFS)。

3. 投与サイクル: 完全寛解 (CR)、部分寛解 (PR)、および安定 (SD) の患者は、疾患の進行 (PD)、耐えられない毒性、または患者が (PD) の中止または進行を求めるまで、薬物を投与し続けました。
4. 有効性評価と分析：有効性評価は2サイクルごとに実施され（時間は暦日数に基づいており、薬物離脱の影響を受けません）、評価時間はサイクルの終了から7日以内です（法定休日を除く） ）。 評価では CT を実施する必要があります（CT 評価は 2 サイクルごと、PET-CT 評価は年 1 回実施することをお勧めします）。 同じ患者の評価に使用される画像技術は同じである必要があり、すべての画像データが保持されている必要があります。 アンロチニブ塩酸塩の可能性のある毒性および副作用の治療。

第I相アンロチニブ単剤耐性試験の結果、アルロチニブ塩酸塩に関連する主な副作用は、手足症候群、高血圧、アルブミン尿、下痢、消化管出血、血小板減少症およびアルブミン尿、高脂血症であることが示されました。 高血糖など。

5.1 手足症候群（手掌・足底発赤知覚不全症候群））。 手と足の症候群は、手のひらと足の感覚が鈍い、または手足が赤くなる、明らかな不快感、腫れ、うずき、圧力またはストレス領域のパフォーマンスがより明白です。 腫瘍患者は、化学療法または分子標的治療中に発生する可能性があります。 グレード 1 は痛みのない軽度の皮膚変化または皮膚炎 (紅斑、浮腫、過角化症など) を示し、グレード 2 は痛みを伴う皮膚変化 (剥離、水ぶくれ、出血、腫れ、過度の角化症など) を示しました。 ツールの日常生活に影響を与えます。グレード 3 は、痛みを伴う重度の皮膚の変化 (剥離、水ぶくれ、出血、浮腫、過角化症) を示し、日常生活の個人的な活動に影響を与えました。

グレード 1 の毒性を持つ患者の場合、多くの場合、サポート治療は必要ありません。グレード 2 以上の毒性のある患者は、次の対症療法を検討してください。保湿クリームまたは潤滑剤、尿素とコルチコステロイドを含む局所用ローションまたは潤滑剤を使用し、必要に応じて抗真菌薬または抗生物質による局所治療を行います。

5.2 高血圧。 この研究の最初の 6 週間は毎日血圧を監視する必要があります。 血圧が上昇した場合は、積極的に医師と連絡を取る必要があります。 血圧が上昇すると、従来の降圧療法でコントロールできます。 制御不能な血圧上昇については、標的薬の量を減らすか中止することで軽減することもできます。

高血圧の病期分類とルーチン治療に関する提案。

高血圧とは、140/90mmHg を超えて繰り返し測定される血圧の病的な上昇を指します。 深刻度:

グレード 1: 高血圧前症 (収縮期血圧 120 ～ 139、拡張期血圧 80 ～ 89 mmHg) 降圧薬の適応はなく、血圧のみが監視されます。 グレード 2: 高血圧の第 1 段階 (収縮期血圧 140159mmHg、拡張期血圧 90-99mmHg)、医学的介入の必要性、反復または持続 (24 時間以上)、症候性収縮期血圧が 20mmHg 以上上昇、または以前の正常範囲は 140mmHg 以上増加しました。血圧は単剤治療でモニタリングする必要があり、サイアザイド系利尿薬を使用するものがほとんどですが、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）、アンギオテンシンⅡ受容体遮断薬（ARB）、β受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬も考慮します。 ステージ 3: ステージ II 高血圧 (収縮期血圧が 160mmHg 以上、拡張期血圧が 100mmHg 以上);医療介入が必要です。通常、サイアザイド利尿薬とACEIまたはベータ遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬など、さまざまな薬が必要です。 レベル 4: 生命を脅かす (例: 悪性高血圧、一過性または持続性の神経損傷、高血圧クリーゼ);緊急治療が必要です。 現在、国内外で統一された分類はありません。 最近では、臨床の観点から2つのタイプに分けられています。

主な結果は次のとおりです。(1) 高血圧緊急事態 (Hypertension Emergency)、拡張期血圧 > 120 mmHg は、脳梗塞、頭蓋内出血またはくも膜下出血、高血圧性脳症などの急性または進行性の標的臓器損傷と関連しています。 その中で、慢性本態性高血圧に基づく進行性または急速な高血圧が最も一般的でした（約40％から50％）.

(2) (高血圧緊急事態)、高血圧緊急事態における拡張期血圧 > 120 mmHg は、臓器損傷を伴わないか、またはわずかな臓器損傷のみを伴う。

ニトロプルシドナトリウムまたはニフェジピンを使用して血圧を急速に下げ、ジアゼパムとフェノバルビタールを使用して痙攣を止め、フロセミドとマンニトールを脱水し、ナトリウム排泄と頭蓋内圧を低下させました。

高血圧の危機が発生した場合、患者は薬の服用を中止し、この臨床研究から撤退する必要があります.

5.3 下痢の治療。 グレード 1 または 2 の下痢の患者には、ロペブチルアミンの最も早い発症などの支持療法を行うことができます (4 mg を経口投与し、その後、下痢が軽減するまで 2 時間ごとに 2 mg を経口投与するなど)。

5.4 消化管出血の管理。 便潜血（+ +）、吐血または血便を含む消化管出血は、積極的に治療する必要があります。 上部消化管出血のある患者は、絶食、制酸、胃粘膜の保護、止血（循環酸止血、止血など）、輸血および補助療法を行い、必要に応じてオクトレオチドを使用することができます。 消化管出血が少ない患者には、止血、輸血、補助治療などを行う必要があります。出血が制御不能な場合は、外科的支援が必要です。

5.5 蛋白尿の治療に関する提案。 治療の全期間中、すべての患者でタンパク尿を綿密に監視し、高血圧の病歴があり、尿タンパク≧ + + が 2 回連続した患者では、24 時間の尿タンパク測定を実施する必要があります。

アルブミン尿の発生後、用量調整の原則は以下の通りです。蛋白尿が 24 時間以上 3G 以上の場合は、尿蛋白が 3g/24h 以下になるまで投与を中止し対症療法を行い、投与量を下げて投与を継続した。 用量を減らすと、24 時間で 3g 以上の尿タンパクが 2 回目に発生した場合は、24 時間あたり 3g 未満に戻すことができ、その後、1 用量の治療分だけ減らすことができます。 ただし、24 時間で 3 グラム以上の尿タンパクが 3 回発生した場合、テストは中止されます。

4 度のタンパク尿 (ネフローゼ症候群) が発生した場合、その薬は永久に中止され、この臨床試験から撤回されます。

5.6 高脂血症および高血糖の管理。 高脂血症患者の治療前の状態と食生活を考慮する必要があります。 食事に加えて、グレード2以上の高コレステロール血症（7.75mmol/L以上）、またはグレード2以上の高トリグリセリド血症（正常上限の2.5倍以上）、HMG-CoA還元酵素阻害薬（アトルバスタチンなど）または適切な脂質低下薬薬を使用する必要があります。

アンロチニブ塩酸塩の用量調整。 薬物関連の毒性の場合、毒性は NCI CTCAE (バージョン 4.0) に従って等級付けされました。