Undersøgelse af Anlotinib Plus Kemoradioterapi hos patienter med lokalt avanceret NSCLC

Lungekræft er den mest almindelige kræftsygdom og tegner sig for 20 % af kræftrelaterede dødsfald på verdensplan. I 2015 døde anslået 610.200 patienter (22 procent af kræftrelaterede dødsfald) af lungekræft. Ikke-småcellet lungekræft ((NSCLC)) tegner sig for 80% til 85% af lungekræft. De fleste patienter er lokalt fremskredne eller metastatiske sygdomme på diagnosetidspunktet. Nogle IIIA-tumorer betragtes som resektable, men mange IIIA (med større N2) og IIIB (T4, enhver NM0, enhver TN3M0) anses ikke for at være egnet til operation.

Siden 1990'erne er simultan strålebehandling og kemoterapi ((CHRT)) blevet hjørnestenen i (NSCLC) i lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). På nuværende tidspunkt er der ingen klinisk evidens for overlevelsesfordele ved synkron strålebehandling plus TKI-målrettet terapi for ikke-småcellet lungekræft i stadium Ⅲ A og stadium Ⅲ B. Et HELPER STUDY-studie blev imidlertid udført for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​kontinuerlig intravenøs infusion kombineret med EP-regimen plus samtidig strålebehandling i behandlingen af ​​ikke-operabelt stadium Ⅲ NSCLC. Den mediane overlevelsestid var 34,7 måneder, og 3-års overlevelsesraten var 47,7%. anlotinib kapsel er en lille molekyle multi-target tyrosinkinasehæmmer. Sammenlignet med bevacizumab har dets antitumorbehandling tre unikke fordele: 1. Hæmning af flere mål, såsom VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit osv., forbedrer effektiviteten mod en række maligne tumorer, hovedsageligt i følgende tre aspekter: For det første er det rettet mod adskillige dødelige veje af tumorceller selv, nemlig at drive genveje. Luk dem alle af én efter én; For det andet blokering af vaskulær målretning: hæmning af vaskulære endotelcellereceptorer såsom VEGFR, PDGFR, FGFR og så videre. Disse tre tyrosinkinase-receptorer og deres tilsvarende ligander spiller en vigtig rolle i angiogenese: VEGF kan proliferere celler, FGF og PDGF gør vaskulære endotelceller kemotaktiske i nærheden af ​​tumoren for at danne neovaskularisering. Lad blodkarrenes pericytter dækkes for at danne en fuldstændig struktur af blodkarrene; Endelig kan det hæmme både tumorceller og tumorangiogenese: fordi tumorceller kun undertrykker tumorvækst, udskiller nogle faktorer for at redde sig selv, hvilket resulterer i tæt kompensation for det vaskulære netværk, så tumoren forsynes med blod. Vil vanvittigt formere sig igen og danne lægemiddelresistente tumorer. to.. Oralt lægemiddel, praktisk og effektivt: Farmakokinetiske undersøgelser af metabolismen af ​​anlotinib in vivo har fundet, at spidsbelastningstiden for lægemidlet i blod er 4 til 11 timer efter administration, og halveringstiden er omkring 90 timer. Stop i en uge i to uger kan holde blodets lægemiddelkoncentration i behandlingsvinduet stabilt, hvilket er sikkert og effektivt, mere tolerant, bekvemt at bruge og kan forbedre patienternes livskvalitet. 3. Sammenlignet med det makromolekylære monoklonale antistof repræsenteret af bevacizumab er halveringstiden for lægemidlet kortere, langtidsbrugen af ​​TKI er mindre, de tilsvarende bivirkninger er mindre, og forekomsten af ​​uønskede hændelser er lavere end af bevacizumab. I fase II-studiet med erlotinib kombineret med bevazumab var forekomsten af ​​hypertension med JO25567,3 grader eller derover så høj som 60 %, og patienternes tolerance var relativt ringe. I ALTER 0303-testen var de almindelige bivirkninger i anlotinib-gruppen træthed, hypertension, hudtoksicitet og så videre, men forekomsten af ​​grad 1-2 AE,SAE var lavere (15,3%). Og de fleste af dem kan lindres ved symptomatisk behandling eller reduktion, og lægemidlets sikkerhed er god. Denne undersøgelse var en klinisk undersøgelse af behandling af lokalt fremskreden ikke-operabel NSCLC med anlotinibhydrochlorid kombineret med platinholdig samtidig strålebehandling. At observere og evaluere sikkerheden og tolerancen af ​​anlotinibhydrochlorid kombineret med cisplatin plus etoposid eller pemetrexed i behandlingen af ​​lokalt fremskreden NSCLC-patienter. For at bestemme den maksimalt tolerable dosis af (MTD) og/eller trin II klinisk anbefalet dosis (RP2D) og evaluere dens foreløbige effektivitet. I den første fase af denne undersøgelse blev 12 patienter med lokalt fremskreden NSCLC opdelt i 3 eksperimentelle grupper. Efter at have taget tre forskellige doser af anlotinib kombineret med platin samtidig strålebehandling, blev den dosisbegrænsede toksicitet observeret, og den maksimalt tolerable dosis blev bestemt i anden fase. 78 patienter blev indskrevet i henhold til RP2D, og ​​indekser såsom ORR blev evalueret. At evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​anlotinib kombineret med platinholdig samtidig strålebehandling til behandling af lokalt fremskreden NSCLC.

1. Administrationsregime: anlotinib (21 dage som en cyklus, 2 uger, 1 uge). Gruppe 1: 8mg po qd, Gruppe 2: 10mg po qd, Gruppe 3: 12mg po qd;

   Kombineret kemoterapi:

   Cisplatin 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etoposid 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Eller PC: carboplatin AUC2, paclitaxel 45-50 mg 2 om ugen; Cisplatin 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, d1, d22; (ikke-pladecellekarcinom).

   Samtidig strålebehandling: 3D-CRT eller IMRT ekstern strålebehandling (60-66 Gy, 2,0 Gy/dag).

   Den helbredende effekt blev evalueret efter 6 ugers samtidig strålebehandling og kemoterapi kombineret med alotinib, og derefter blev effekten af ​​alotinib eller kemoterapi opretholdt indtil PD.

2. Observationsindeks.

   Vigtigste resultatmål:

   Fase I hovedresultatmål: maksimal tolereret dosis (MTD), dosisbegrænset toksisk (DLT).

   Hovedindikatorer for II: objektiv remissionsrate (ORR). Sekundære indikatorer: sygdomskontrolrate (DCR), progressionsfri overlevelse (PFS).

3. Administrationscyklus: patienter med fuldstændig remission af (CR), delvis remission af (PR) og stabil (SD) fortsatte med at give lægemidler indtil sygdomsprogression (PD), utålelig toksicitet eller patienter bad om seponering eller progression af (PD).
4. Effektivitetsevaluering og analyse: Effektivitetsevaluering udføres hver anden cyklus (tiden er baseret på antallet af kalenderdage og påvirkes ikke af medicinabstinenser), og evalueringstiden er inden for 7 dage efter afslutningen af ​​cyklussen (undtagen lovpligtige helligdage ). CT bør udføres i evalueringen (CT-evaluering anbefales hver anden cyklus og PET-CT-evaluering udføres en gang om året). De billeddannelsesteknikker, der anvendes ved evalueringen af ​​den samme patient, bør være de samme, og alle billeddannelsesdata bør bevares.5. Behandling af mulige toksiske og bivirkninger af anlotinib hydrochlorid.

Resultaterne af fase I anlotinib monoterapi tolerancetest viste, at de vigtigste bivirkninger forbundet med alrotinib hydrochlorid var hånd- og fodsyndrom, hypertension, albuminuri, diarré, gastrointestinal blødning, trombocytopeni og albuminuri, hyperlipidæmi. Hyperglykæmi og så videre.

5.1 hånd- og fodsyndrom (Palmar-plantar erythrodysæstesisyndrom)). Hånd- og fodsyndrom er håndflade-fod-fornemmelse sløv eller lem bliver rød, tydeligt ubehag, hævelse, prikken, tryk eller stressområdets ydeevne er mere tydelig. Tumorpatienter kan forekomme under kemoterapi eller molekylær målrettet terapi. Grad 1 viste smertefri milde hudforandringer eller dermatitis (såsom erytem, ​​ødem, hyperkeratose), grad 2 viste smertefulde hudforandringer (såsom eksfoliering, blærer, blødning, hævelse, overdreven keratose). Påvirke værktøjs daglige liv aktiviteter; Grad 3 viste alvorlige hudforandringer (eksfoliering, blærer, blødninger, ødem, hyperkeratose) med smerter og påvirkede personlige aktiviteter i dagligdagen.

For patienter med grad 1 toksicitet er der ofte ikke behov for støttebehandling, toksiske patienter grad 2 eller derover overvejer følgende symptomatisk støttebehandling: herunder: styrke hudplejen, holde huden ren, undgå sekundær infektion, undgå tryk eller friktion; Brug fugtgivende cremer eller smøremidler, topiske lotioner eller smøremidler, der indeholder urinstof og kortikosteroider, og lokale antifungale eller antibiotikabehandlinger, hvis det er nødvendigt.

5.2 Hypertension. Blodtrykket bør overvåges dagligt i de første 6 uger af denne undersøgelse. Hvis der er en stigning i blodtrykket, er det nødvendigt at kommunikere aktivt med lægen. Når blodtrykket stiger, kan konventionel antihypertensiv behandling kontrolleres. For ukontrollerbare stigninger i blodtrykket kan de også lindres ved at reducere mængden af ​​målrettede lægemidler eller stoppe dem.

Forslag til iscenesættelse og rutinemæssig behandling af hypertension.

Hypertension refererer til en patologisk stigning i blodtrykket, som gentagne gange måles over og over 140/90 mmHg. Sværhedsgrad:

Grad 1: præhypertension (systolisk blodtryk 120-139, diastolisk blodtryk 80-89 mmHg) der er ingen indikation af antihypertensiva, kun blodtrykket overvåges. Grad 2: det første stadium af hypertension (systolisk blodtryk 140159 mmHg, diastolisk blodtryk 90-99 mmHg), behovet for medicinsk intervention, gentagen eller varig (større end eller lig med 24 timer), symptomatisk systolisk blodtryk steg mere end 20 mmHg eller det tidligere normalområde steg mere end 140 mmHg; Blodtrykket skal overvåges med enkelt lægemiddelbehandling, og de fleste af dem bruger thiaziddiuretika, men overvejer også angiotensinkonverterende enzymhæmmer (ACEI), angiotensin Ⅱ receptorblokker (ARB), β-receptorblokker og calciumkanalblokker. Trin 3: stadium II hypertension (systolisk blodtryk større end eller lig med 160 mm Hg og diastolisk blodtryk større end eller lig med 100 mmHg); kræver medicinsk intervention; kræver en række forskellige lægemidler, normalt thiaziddiuretika og ACEI eller betablokkere eller calciumkanalblokkere. Niveau 4: livstruende (f.eks. ondartet hypertension, forbigående eller vedvarende nerveskade, hypertensionskrise); kræver akut behandling. På nuværende tidspunkt er der ingen samlet klassifikation i ind- og udland. For nylig er det blevet opdelt i to typer ud fra et synspunkt om klinisk behandling.

Hovedresultaterne er som følger: (1) hypertensiv nødsituation (hypertensionsnødsituationer), diastolisk tryk > 120 mmHg, er forbundet med akut eller progressiv målorganskade, såsom hjerneinfarkt, intrakraniel eller subaraknoidal blødning, hypertensiv encefalopati osv. Blandt dem var progressiv eller hurtig hypertension baseret på kronisk essentiel hypertension den mest almindelige (ca. 40% til 50%).

(2) (Hypertension haster), diastolisk blodtryk > 120 mmHg i hypertensiv nødsituation var ikke ledsaget af eller kun en lille organskade.

Natriumnitroprussid eller nifedipin blev brugt til at reducere blodtrykket hurtigt, diazepam og phenobarbital blev brugt til at stoppe kramper, furosemid og mannitol blev dehydreret, natriumudskillelse og intrakranielt tryk blev reduceret.

I tilfælde af hypertensionskrise skal patienten stoppe med at tage lægemidlet og trække sig fra denne kliniske undersøgelse.

5.3 behandling af diarré. Patienter med grad 1 eller 2 diarré kan gives understøttende behandling, såsom den tidligste indtræden af ​​Lopebutylamin (såsom oral administration af 4 mg, og derefter oral administration hver 2. time, indtil diarréen er lindret).

5.4 Behandling af blødning i fordøjelseskanalen. Gastrointestinal blødning, herunder fækal okkult blod (++), hæmatemese eller blodig afføring, bør behandles aktivt. Patienter med øvre gastrointestinal blødning bør faste, stoppe syre, beskytte maveslimhinden, stoppe blødning (hæmostatisk cyklisk syre, stående hæmostase osv.), transfusion og understøttende behandling, og octreotid kan anvendes om nødvendigt. Patienter med lavere gastrointestinal blødning bør gives hæmostase, blodtransfusion og understøttende behandling osv.; hvis blødningen er ukontrollerbar, skal der anmodes om kirurgisk assistance.

5.5 forslag til behandling af albuminuri. Under hele behandlingsperioden blev proteinuri overvåget nøje hos alle patienter, og 24-timers urinproteinbestemmelse bør udføres hos dem med en anamnese med hypertension og to på hinanden følgende gange med urinprotein ≥++.

Efter forekomsten af ​​albuminuri er principperne for dosisjustering som følger: urinprotein + eller < 3g/24 timer gives fortsat i henhold til planen og symptomatisk behandling; Hvis albuminuri ≥ 3G i 24 timer, blev administrationen suspenderet og behandlet symptomatisk, indtil urinproteinet < 3g/24 timer sænkede et dosisniveau og fortsatte med at blive administreret. Hvis dosis reduceres, kan den anden forekomst af urinprotein ≥ 3g 24 timer genoprettes til < 3g/24 timer og derefter reduceres med ét dosisniveau af behandlingen. Men hvis den tredje forekomst af urinprotein ≥ 3g 24 timer, vil testen blive afsluttet.

Hvis der opstår 4 graders proteinuri (nefrotisk syndrom), vil lægemidlet blive seponeret permanent og trukket tilbage fra denne kliniske undersøgelse.

5.6 Håndtering af hyperlipidæmi og hyperglykæmi. Forbehandlingstilstanden og spisevanerne hos patienter med hyperlipidæmi bør tages i betragtning. Ud over diæt, grad 2 eller højere hyperkolesterolæmi (≥ 7,75 mmol/L), eller grad 2 eller højere hypertriglyceridæmi (≥ 2,5 gange den normale øvre grænse), HMG-CoA reduktasehæmmere (atorvastatin osv.) eller passende lipidsænkende lægemidler skal bruges.

Dosisjustering af anlotinib hydrochlorid. I tilfælde af lægemiddelrelateret toksicitet blev toksiciteten klassificeret i henhold til NCI CTCAE (version 4.0).