Az Anlotinib Plus kemoradioterápia vizsgálata lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél

A tüdőrák a leggyakoribb rák, amely a rákkal összefüggő halálozások 20%-át teszi ki világszerte. 2015-ben a becslések szerint 610 200 beteg (a rákkal összefüggő halálozások 22 százaléka) halt meg tüdőrákban. A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) a tüdőrák 80-85%-áért felelős. A legtöbb beteg lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség a diagnózis idején. Néhány IIIA tumor reszekálhatónak tekinthető, de sok IIIA (nagyobb N2-vel) és IIIB (T4, bármilyen NM0, bármely TN3M0) nem tekinthető műtétre alkalmasnak.

Az 1990-es évek óta a szimultán sugárterápia és kemoterápia (CHRT) a lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) (NSCLC) sarokkövévé vált. Jelenleg nincs klinikai bizonyíték a szinkron sugárterápia és a TKI célzott terápia túlélési előnyeire a nem reszekálható Ⅲ A és Ⅲ B stádiumú nem-kissejtes tüdőrák esetében. Mindazonáltal egy HELPER STUDY vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a folyamatos intravénás infúzió hatékonyságát és biztonságosságát EP-kezeléssel és egyidejű sugárkezeléssel kombinálva a nem reszekálható Ⅲ stádiumú NSCLC kezelésében. A medián túlélési idő 34,7 hónap, a 3 éves túlélési arány 47,7% volt. Az anlotinib kapszula egy kis molekulájú, többcélú tirozin-kináz inhibitor. A bevacizumabhoz képest a daganatellenes terápiája három egyedi előnnyel rendelkezik: 1. Több célpont gátlása, mint például a VEGFR, PDGFR, FGFR, c-Kit stb., javítja a különböző rosszindulatú daganatok elleni hatékonyságot, elsősorban az alábbiakban. három szempont: egyrészt maguknak a tumorsejteknek több végzetes útjára irányul, nevezetesen a génpályák mozgatórugóira. Egyenként zárja le őket; Másodszor, a vaszkuláris célzás blokkolása: a vaszkuláris endoteliális sejtreceptorok, például a VEGFR, PDGFR, FGFR és így tovább gátlása. Ez a három tirozin kináz receptor és a hozzájuk tartozó ligandumok fontos szerepet játszanak az angiogenezisben: a VEGF sejtszaporodást, az FGF és a PDGF a vaszkuláris endothel sejteket kemotaktikussá teszi a daganat környezetével szemben, és neovaszkularizációt alakít ki. Hagyja, hogy az erek pericitáit lefedje, hogy az erek teljes szerkezetét képezzék; Végül gátolni tudja mind a tumorsejteket, mind a tumor angiogenezist: mivel csak a daganat növekedését gátolja, a daganatsejtek bizonyos faktorokat választanak ki, hogy megmentsék magukat, ami sűrű kompenzációt eredményez az érhálózatban, így a daganat vérrel van ellátva. Újra őrülten szaporodik, gyógyszerrezisztens daganatokat képezve. kettő.. Orális gyógyszer, kényelmes és hatékony: az anlotinib in vivo metabolizmusára vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatok azt találták, hogy a gyógyszer csúcsideje a vérben a beadás után 4-11 óra, a felezési idő pedig körülbelül 90 óra. Egy hétre, két hétre történő leállással stabilan tartható a vér gyógyszerkoncentrációja a kezelési ablakban, ami biztonságos és hatásos, toleránsabb, kényelmesebb a használat, és javíthatja a betegek életminőségét. 3. A bevacizumab által képviselt makromolekuláris monoklonális antitesthez képest a gyógyszer felezési ideje rövidebb, a TKI hosszú távú alkalmazása kisebb, a megfelelő mellékhatások kisebbek, a nemkívánatos események előfordulása ennél kisebb. bevacizumab. Az erlotinib bevazumabbal kombinált II. fázisú vizsgálatában a JO25567,3 vagy afölötti hypertonia előfordulási gyakorisága 60% volt, és a betegek toleranciája viszonylag rossz volt. Az ALTER 0303 tesztben az anlotinib csoportban a gyakori mellékhatások a fáradtság, magas vérnyomás, bőrtoxicitás és így tovább, de az 1-2. fokozatú AE,SAE előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt (15,3%). A legtöbb tüneti kezeléssel vagy csökkentésével pedig enyhíthető, és a gyógyszer biztonságossága jó. Ez a vizsgálat egy klinikai vizsgálat volt a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható NSCLC anlotinib-hidrokloriddal és platinatartalmú egyidejű sugárkezeléssel kombinált kezelésében. Az anlotinib-hidroklorid ciszplatinnal plusz etopoziddal vagy pemetrexeddel kombinált biztonságosságának és toleranciájának megfigyelése és értékelése lokálisan előrehaladott NSCLC-s betegek kezelésében. A maximális tolerálható dózis (MTD) és/vagy a II. stádiumú klinikai ajánlott dózis (RP2D) meghatározása és előzetes hatékonyságának értékelése. A vizsgálat első szakaszában 12, lokálisan előrehaladott NSCLC-s beteget 3 kísérleti csoportba osztottak. Az anlotinib három különböző dózisának platina sugárkezeléssel kombinált egyidejű bevétele után a dózis korlátozott toxicitása volt megfigyelhető, és a második szakaszban meghatározták a maximális tolerálható dózist. 78 beteget vontak be az RP2D szerint, és értékelték az olyan indexeket, mint az ORR. Az anlotinib platinatartalmú egyidejű sugárkezeléssel kombinált biztonságosságának és hatékonyságának értékelése lokálisan előrehaladott NSCLC kezelésében.

1. Beadási rend: anlotinib (21 nap ciklusban, 2 hét, 1 hét). 1. csoport: 8 mg po qd, 2. csoport: 10 mg po qd, 3. csoport: 12 mg po qd;

   Kombinált kemoterápia:

   ciszplatin 50 mg 2, ivgt, D1, 8, 29, 36, etopozid 50 mg 2, ivgt, D1-5, 29-33; Vagy PC: karboplatin AUC2, paklitaxel 45-50 mg 2 hetente; Ciszplatin 25 mg 2, ivgt, D1-3, 22-24, pemetrexed ivgtt, 500 mg/m2, ivgtt, d1, d22; (nem laphámsejtes karcinóma).

   Egyidejű sugárterápia: 3D-CRT vagy IMRT külső sugárterápia (60-66 Gy, 2,0 Gy / nap).

   A gyógyító hatást 6 hetes egyidejű sugárkezelés és alotinibbel kombinált kemoterápia után értékeltük, majd az alotinib vagy a kemoterápia hatékonyságát a PD-ig fenntartottuk.

2. Megfigyelési index.

   Főbb eredménymutatók:

   Az I. fázis fő kimeneti intézkedései: maximális tolerált dózis (MTD), korlátozott dózisú toxikus (DLT).

   A II fő mutatói: objektív remissziós ráta (ORR). Másodlagos indikátorok: betegségkontroll arány (DCR), progressziómentes túlélés (PFS).

3. Beadási ciklus: a teljes remisszióban (CR), részleges remisszióban (PR) és stabil (SD) szenvedő betegek a betegség progressziójáig (PD), elviselhetetlen toxicitásig vagy a (PD) visszavonását vagy progresszióját kérték.
4. Hatékonyság értékelése és elemzése: a hatékonyság értékelése két ciklusonként történik (az idő a naptári napok számától függ, és nem befolyásolja a gyógyszerelvonás), és az értékelési idő a ciklus végétől számított 7 napon belül van (kivéve a törvényes szabadságokat). ). A kiértékelésben CT-t kell végezni (a CT értékelés két ciklusonként, a PET-CT értékelés évente egyszer javasolt). Az ugyanazon páciens értékelésénél használt képalkotó technikáknak azonosaknak kell lenniük, és minden képalkotó adatot meg kell őrizni.5. Az anlotinib-hidroklorid lehetséges toxikus és mellékhatásainak kezelése.

Az I. fázisú anlotinib monoterápiás tolerancia teszt eredményei azt mutatták, hogy az alrotinib-hidrokloriddal kapcsolatos fő mellékhatások a kéz és láb szindróma, magas vérnyomás, albuminuria, hasmenés, gyomor-bélrendszeri vérzés, thrombocytopenia és albuminuria, hiperlipidémia voltak. Hiperglikémia és így tovább.

5.1 kéz és láb szindróma (Palmar-plantar erythrodysesthesia szindróma)). A kéz-láb szindróma a tenyér-láb érzés tompa vagy a végtag kipirosodik, nyilvánvaló kényelmetlenség, duzzanat, bizsergés, nyomás vagy stressz terület teljesítménye nyilvánvalóbb. Daganatos betegek kemoterápia vagy molekuláris célzott terápia során fordulhatnak elő. Az 1. fokozat fájdalommentes enyhe bőrelváltozásokat vagy dermatitist (például erythema, ödéma, hyperkeratosis), a 2. fokozat fájdalmas bőrelváltozásokat (például hámlás, hólyagok, vérzés, duzzanat, túlzott keratosis) mutatott. Befolyásolja az eszköz mindennapi tevékenységeit; A 3. fokozat súlyos bőrelváltozásokat (hámlás, hólyagosodás, vérzés, ödéma, hyperkeratosis) mutatott fájdalommal és a mindennapi életben érintett személyes tevékenységekkel.

Az 1-es fokozatú toxicitásban szenvedő betegeknél gyakran nincs szükség támogató kezelésre, a 2-es vagy magasabb fokozatú toxikus betegek a következő tüneti támogató kezelést fontolgatják: többek között: a bőrápolás erősítése, a bőr tisztán tartása, a másodlagos fertőzés elkerülése, a nyomás vagy a súrlódás elkerülése; Használjon hidratáló krémeket vagy síkosítókat, karbamidot és kortikoszteroidokat tartalmazó helyi lotionokat vagy síkosítókat, és szükség esetén helyi gombaellenes vagy antibiotikus kezelést.

5.2 Hipertónia. A vérnyomást naponta ellenőrizni kell a vizsgálat első 6 hetében. Ha a vérnyomás emelkedik, aktívan kommunikálni kell az orvossal. Ha a vérnyomás emelkedik, a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia szabályozható. A kontrollálhatatlan vérnyomás-emelkedés esetén a célzott gyógyszerek mennyiségének csökkentésével vagy abbahagyásával is enyhíthetők.

Javaslatok a magas vérnyomás stádiumba rendezésére és rutinkezelésére.

A hipertónia a vérnyomás kóros emelkedése, amelyet ismételten 140/90 Hgmm felett mérnek. Súlyossági besorolás:

1. fokozat: prehipertónia (szisztolés vérnyomás 120-139, diasztolés vérnyomás 80-89 Hgmm) nincs utalás vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre, csak a vérnyomást figyelik. 2. fokozat: a magas vérnyomás első stádiuma (szisztolés vérnyomás 140159 Hgmm, diasztolés vérnyomás 90-99 Hgmm), ismétlődő vagy tartós (24 óra vagy annál nagyobb) orvosi beavatkozás szükségessége, tüneti szisztolés vérnyomás több mint 20 Hgmm, ill. az előző normál tartomány több mint 140 Hgmm-rel nőtt; Egyszeri gyógyszeres kezeléssel kell ellenőrizni a vérnyomást, többségük tiazid diuretikumot is használ, de fontolóra veszik az angiotenzin konvertáló enzim gátlót (ACEI), az angiotenzin Ⅱ receptor blokkolót (ARB), a β receptor blokkolót és a kalciumcsatorna blokkolót is. 3. stádium: II. stádiumú magas vérnyomás (160 Hgmm-nél nagyobb vagy egyenlő szisztolés vérnyomás és 100 Hgmm-nél nagyobb vagy egyenlő diasztolés vérnyomás); orvosi beavatkozást igényel; sokféle gyógyszert igényel, általában tiazid diuretikumokat és ACEI-t vagy béta-blokkolókat vagy kalciumcsatorna-blokkolókat. 4. szint: életveszélyes (pl. rosszindulatú magas vérnyomás, átmeneti vagy tartós idegkárosodás, hipertóniás krízis); sürgősségi ellátást igényel. Jelenleg nincs egységes osztályozás itthon és külföldön. Az utóbbi időben a klinikai kezelés szempontjából két típusra osztják.

A főbb eredmények a következők: (1) hipertóniás vészhelyzet (Hypertonia vészhelyzetek), diasztolés nyomás > 120 Hgmm, összefüggésbe hozható akut vagy progresszív célszerv-károsodással, mint például agyi infarktus, intracranialis vagy subarachnoidális vérzés, hypertoniás encephalopathia stb. Közülük a krónikus esszenciális hipertónián alapuló progresszív vagy gyors hipertónia volt a leggyakoribb (kb. 40-50%).

(2) (Hypertonia sürgősségi esetek), a 120 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás hypertoniás vészhelyzetben nem vagy csak enyhe szervkárosodással járt.

Nátrium-nitroprusszidot vagy nifedipint alkalmaztak a vérnyomás gyors csökkentésére, diazepamot és fenobarbitált használtak a görcsök leállítására, a furoszemidet és a mannitot dehidratálták, csökkentették a nátrium-kiválasztást és az intrakraniális nyomást.

Hipertóniás krízis esetén a betegnek abba kell hagynia a gyógyszer szedését, és ki kell állnia ebből a klinikai vizsgálatból.

5.3 hasmenés kezelése. Az 1. vagy 2. fokozatú hasmenésben szenvedő betegek támogató kezelésben részesíthetők, például a Lopebutilamin legkorábbi megkezdésekor (például 4 mg-os orális adagolás, majd 2-2 óránként 2 mg-os orális adagolás, amíg a hasmenés meg nem szűnik).

5.4 Az emésztőrendszeri vérzés kezelése. A gyomor-bélrendszeri vérzést, beleértve a rejtett vért a székletben (++), a hematemesist vagy a véres székletet, aktívan kell kezelni. A felső emésztőrendszeri vérzésben szenvedő betegeknek koplalniuk kell, meg kell szüntetni a savasságot, védeni a gyomornyálkahártyát, meg kell állítani a vérzést (hemosztatikus ciklikus sav, álló vérzéscsillapítás stb.), transzfúziót és támogató kezelést, szükség esetén oktreotidot kell alkalmazni. Az alsó gasztrointesztinális vérzésben szenvedő betegeknek vérzéscsillapítást, vérátömlesztést és támogató kezelést kell adni stb.; ha a vérzés nem kontrollálható, sebészeti segítséget kell kérni.

5.5 javaslatok az albuminuria kezelésére. A kezelés teljes időtartama alatt minden betegnél szorosan ellenőrizték a proteinuriát, és 24 órás vizeletfehérje-meghatározást kell végezni azoknál, akiknek az anamnézisében magas vérnyomás szerepel, és két egymást követő alkalommal ≥ + + vizeletfehérje.

Az albuminuria fellépése után a dózismódosítás alapelvei a következők: vizeletfehérje + vagy < 3g/24h továbbra is a tervnek és a tüneti kezelésnek megfelelően történik; Ha az albuminuria 24 órán keresztül ≥ 3G volt, az adagolást felfüggesztették, és tüneti kezelésben részesültek mindaddig, amíg a vizeletfehérje < 3g/24h csökkentette a dózisszintet, és tovább folytatták az adagolást. Ha az adagot csökkentik, a vizelet fehérje ≥ 3 g 24 óra múlva történő második előfordulása visszaállítható < 3 g/24 óra értékre, majd egy adagnyi kezeléssel csökkenthető. Ha azonban a vizeletfehérje harmadik előfordulása ≥ 3g 24 óra, a tesztet leállítják.

Ha 4 fokos proteinuria (nefrotikus szindróma) lép fel, a gyógyszert véglegesen leállítják és kivonják ebből a klinikai vizsgálatból.

5.6 Hiperlipidémia és hiperglikémia kezelése. Figyelembe kell venni a hiperlipidémiában szenvedő betegek kezelés előtti állapotát és étkezési szokásait. Az étrenden kívül 2-es vagy magasabb fokozatú hiperkoleszterinémia (≥ 7,75 mmol/l), vagy 2-es vagy magasabb fokozatú hipertrigliceridémia (a normál felső határ ≥ 2,5-szerese), HMG-CoA reduktáz gátlók (atorvasztatin stb.) vagy megfelelő lipidcsökkentő gyógyszereket kell használni.

Az anlotinib-hidroklorid dózisának módosítása. Gyógyszerrel összefüggő toxicitás esetén a toxicitást az NCI CTCAE (4.0-s verzió) szerint osztályozták.